水溶液法合成2,3,4-三羥基苯甲酸的響應(yīng)面優(yōu)化

姜 萍，胡?？?，杜青林

(1.南京林業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，江蘇 南京 210037； 2.舒城縣林業(yè)局，安徽 六安 231300)

焦性沒食子酸是一種重要的有機(jī)精細(xì)化工產(chǎn)品，廣泛應(yīng)用于化工 、有機(jī)合成、印染 、分析 、食品、醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域。主要用于氧吸收劑 、照相顯影劑和熱敏劑 、放射性元素捕集劑 、染料媒染劑 、金屬鹽還原劑 、中性電鍍 、氯丁橡膠硫化和 PVC聚合添加劑 ，食品包裝 、合成樹脂的抗氧劑[1]。例如，利用焦性沒食子酸建立了釩、維生素等含量的測(cè)定方法[2-3]；它可以合成重要的有機(jī)中間體多羥基二酮類化合物[4-7]和多羥基苯的衍生物[1]。2,3,4-三羥基苯甲酸可用于合成重要中間體2,3,4-三甲氧基苯甲酸, 2,3,4-三甲氧基苯甲酸是醫(yī)藥中間體,可用于制備2,3,4-三甲氧基苯甲酸-1-派嗪基乙酯(該乙酯具有鎮(zhèn)痛、舒張冠狀動(dòng)脈血管、抗驚厥、降血壓作用)[8],還可用于制備2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯,進(jìn)一步合成2-(4-C2-環(huán)庚稀咪唑基-1-哌嗪基)-5,6,7-三甲氧基- 4-氨基奎唑啉(可治療高血壓)[9]。本研究以焦性沒食子酸和碳酸氫鈉為原料，常壓水溶液法合成2,3,4-三羥基苯甲酸，并對(duì)其工藝條件進(jìn)行了探索和優(yōu)化，以其優(yōu)選一條較好的合成工藝路線，為焦性沒食子酸的開發(fā)利用提供一定的理論基礎(chǔ)，從而拓展焦性沒食子酸的應(yīng)用領(lǐng)域。

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 材料與儀器

焦性沒食子酸，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，分析純；二氧化碳，南京天澤氣體有限責(zé)任公司，純度99.9%；NaHCO3，濃鹽酸均為分析純。顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀，北京泰克儀器有限公司；NICOLET 380 FT-IR紅外光譜儀，德國(guó)Thermo Electron公司；德國(guó)Bruker-500型超導(dǎo)核磁共振儀。

1.2 合成路線

焦性沒食子酸先與鈉離子結(jié)合得到中間體多酚鈉鹽，然后再與CO2合成多酚酸鈉鹽，經(jīng)酸化，得2,3,4-三羥基苯甲酸，合成路線見圖1。

圖1 2,3,4-三羥基苯甲酸的合成示意圖

1.3 2,3,4-三羥基苯甲酸的合成

在配有磁力攪拌裝置、溫度計(jì)、回流冷凝裝置的250 mL的三口燒瓶中，先加入100 mL蒸餾水，再連續(xù)通入經(jīng)干燥器干燥過(guò)的CO2以排除反應(yīng)器中的空氣，然后迅速稱取18.0 g的NaHCO3，加入三口燒瓶，升溫，當(dāng)NaHCO3全部溶解后，再迅速稱取6.0 g的焦性沒食子酸，加入三口燒瓶，邊加邊攪拌。原料加入完畢后升溫至90 ℃反應(yīng)4 h。反應(yīng)完畢后，在通入CO2的條件下冷卻至室溫，將反應(yīng)液用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值≤1[10-11], 2,3,4-三羥基苯甲酸產(chǎn)品從反應(yīng)液中析出，冰水冷卻至0 ℃，抽濾，得粗產(chǎn)品，粗品用水多次重結(jié)晶，得淡黃色針狀晶體，在110 ℃左右下烘干，得到干燥目標(biāo)產(chǎn)物。

1.4 產(chǎn)品得率的計(jì)算方法

產(chǎn)品得率的計(jì)算公式：得率=轉(zhuǎn)化率×選擇性×100%

轉(zhuǎn)化率是反應(yīng)物已反應(yīng)的物質(zhì)的量與起始反應(yīng)的物質(zhì)的量之比；選擇性是反應(yīng)物生成目標(biāo)產(chǎn)物理論消耗的物質(zhì)的量與實(shí)際消耗的物質(zhì)的量之比。

1.5 2,3,4-三羥基苯甲酸的分析及表征

將干燥的結(jié)晶體用顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定熔點(diǎn)。采用KBr壓片法進(jìn)行 FT-IR分析。用DMSO溶解合成產(chǎn)品，在核磁共振儀測(cè)試樣品的1H NMR譜。

表1 單因素試驗(yàn)及其結(jié)果

2 結(jié)果與討論

2.1 單因素試驗(yàn)結(jié)果及其分析

2.1.1 反應(yīng)物料配比的影響 在以水為溶劑，室溫加料，90 ℃反應(yīng)4 h的實(shí)驗(yàn)條件下，改變焦性沒食子酸與NaHCO3的質(zhì)量比，考察了反應(yīng)原料質(zhì)量之比對(duì)產(chǎn)品得率的影響，結(jié)果見表1。由表1可知：當(dāng)反應(yīng)原料質(zhì)量之比為1 ∶3時(shí)反應(yīng)產(chǎn)物得率最高為35.0%，因此較佳的反應(yīng)原料質(zhì)量比為1 ∶3。原料質(zhì)量比大于1 ∶3時(shí)，產(chǎn)品得率下降，可能溶液堿性增強(qiáng)，焦性沒食子酸氧化加快；原料質(zhì)量比小于1 ∶3時(shí)，產(chǎn)品得率也較低，可能是原料無(wú)法全部參與反應(yīng)。

2.1.2 反應(yīng)溫度的影響 在焦性沒食子酸與NaHCO3的質(zhì)量比為1 ∶3,水作為溶劑，室溫加料，在不同溫度下反應(yīng)4 h的實(shí)驗(yàn)條件下，考察了反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)品得率的影響，結(jié)果見表1。由表1可知：當(dāng)反應(yīng)溫度為90 ℃時(shí)反應(yīng)產(chǎn)品得率最高，因此較佳的反應(yīng)溫度為90 ℃。溫度小于90 ℃時(shí)，反應(yīng)速度慢，得率低；溫度大于90 ℃時(shí)，加快了焦性沒食子酸的氧化，副反應(yīng)增加。

2.1.3 反應(yīng)時(shí)間的影響 在原料質(zhì)量配比為焦性沒食子酸與NaHCO3為1 ∶3，水作為溶劑，室溫加料，90 ℃反應(yīng)條件下，考察了反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)品得率的影響，結(jié)果見表1。由表1可知：隨反應(yīng)時(shí)間的增加產(chǎn)品得率也增加，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為4 h時(shí)產(chǎn)品得率最高，隨后產(chǎn)品得率呈下降趨勢(shì)，因此較佳的反應(yīng)時(shí)間為 4 h。反應(yīng)時(shí)間小于4 h，反應(yīng)時(shí)間太短，物料與CO2接觸反應(yīng)不完全，產(chǎn)品得率低；反應(yīng)時(shí)間大于4 h，副反應(yīng)增加、產(chǎn)品分解以及焦性沒食子酸氧化程度加劇而導(dǎo)致產(chǎn)品得率降低。

2.2 響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果分析

2.2.1 響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果分析 根據(jù)單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果，利用Design-Expert軟件，以焦性沒食子酸與NaHCO3的原料配比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間為自變量，產(chǎn)品得率為響應(yīng)值，有Box-Behnken中心組合進(jìn)行3因素3水平實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果分析見表2和表3。

表2 Box-Behnken中心組合實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表3 回歸模型的方差分析及顯著性檢驗(yàn)

表2設(shè)計(jì)了15個(gè)實(shí)驗(yàn)點(diǎn)，其中7、 8、 10號(hào)為零點(diǎn)實(shí)驗(yàn)，用來(lái)估算誤差，其余12個(gè)點(diǎn)為析因?qū)嶒?yàn)點(diǎn)。經(jīng)過(guò)回歸擬合，得到水溶液法合成2,3,4-三羥基苯甲酸的產(chǎn)品得率與各因素變量的二次方程模型：Y= 37.333 33-0.487 50X1-0.650 00X2+1.887 50X3+4.500 00X1X2-2.975 00X1X3+0.500 00X2X3-7.279 17X12-6.554 17X22-3.279 17X32。該模型的確定系數(shù)R2=0.955 7；說(shuō)明該模型對(duì)Y值變化的描述程度為95.57%，排除了實(shí)驗(yàn)誤差，并且得到模型的預(yù)測(cè)值為37.71%。

從表3方差分析可知， 該模型的“prob>F”值為0.006 9，小于0.05表明該模型是顯著的，具有合理性。同時(shí)，也可以看出交互相X1X3，二次項(xiàng)X32對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響顯著，交互項(xiàng)X1X2，二次項(xiàng)X12、X22對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響非常顯著。這表明各因素對(duì)產(chǎn)品得率的影響不是簡(jiǎn)單的線性關(guān)系； 失擬項(xiàng)的p=0.123 4，差異不顯著，說(shuō)明模型擬合程度良好。

2.2.2 較佳工藝條件的確定和檢驗(yàn) 利用Design-Expert軟件，根據(jù)二次回歸模型，計(jì)算出最佳合成工藝條件為：m(焦性沒食子酸) ∶m(碳酸氫鈉)=1 ∶2.87，反應(yīng)溫度為89.2 ℃，反應(yīng)時(shí)間為4.34 h。為驗(yàn)證該模型的可靠性以及實(shí)驗(yàn)操作的簡(jiǎn)便，采用m(焦性沒食子酸) ∶m(碳酸氫鈉)=1 ∶3, 反應(yīng)溫度為90 ℃,反應(yīng)時(shí)間為4.5 h的工藝條件進(jìn)行3次實(shí)驗(yàn)，得到2,3,4-三羥基苯甲酸的得率平均值為37.57%，與模型預(yù)測(cè)值37.71%相差不大，可知合成條件可靠。

2.3 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的表征

2.3.1 熔點(diǎn)的測(cè)定 對(duì)重結(jié)晶并完全干燥后的產(chǎn)物進(jìn)行熔點(diǎn)的測(cè)定，測(cè)定結(jié)果為：203.8～205.5 ℃。與文獻(xiàn)值203～205 ℃相符合。

2.3.31H NMR分析1H NMR(500 MHz，DMSO)δ：13.29(s，1H)、 11.35(s，1H)、 9.76(s，1H)、 8.47(s，1H)、 7.20～7.13(m，1H)、 6.39～6.32(m，1H)和2.53～2.48(m，1H)。可以推斷化合物的結(jié)構(gòu)為目標(biāo)產(chǎn)物。

3 結(jié) 論

3.1 以焦性沒食子酸和碳酸氫鈉為原料，采用常壓水溶液法合成2,3,4-三羥基苯甲酸，在單因素試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上結(jié)合響應(yīng)面法分析，用Design-Expert分析軟件計(jì)算得出最佳合成條件為：m(焦性沒食子酸) ∶m(碳酸氫鈉)=1 ∶2.87，反應(yīng)溫度為89.2 ℃，反應(yīng)時(shí)間為4.34 h。為了實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)便，取m(焦性沒食子酸) ∶m(碳酸氫鈉)=1 ∶3，反應(yīng)溫度90 ℃，反應(yīng)時(shí)間4.5 h，所得產(chǎn)品的得率為37.57%。

3.2 產(chǎn)品經(jīng)過(guò)顯微熔點(diǎn)、 FT-IR和核磁共振等手段進(jìn)行測(cè)定和表征后證實(shí)為目標(biāo)產(chǎn)物。該工藝條件溫和，操作簡(jiǎn)單，為下一步衍生物的合成研究提供了理論價(jià)值。

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