王曉晟 呂 靜 宋 展 周麗榮

(河北省滄州市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)一科，河北 滄州 061000)

新藥臨床

小劑量茶堿緩釋片聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療慢性阻塞性肺疾病50例臨床觀察

王曉晟 呂 靜 宋 展 周麗榮

(河北省滄州市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)一科，河北 滄州 061000)

目的觀察小劑量茶堿緩釋片聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的療效和安全性。方法將99例中重度穩(wěn)定期COPD患者隨機分為2組。治療組50例應用小劑量茶堿緩釋片+沙美特羅替卡松粉吸入劑50/250μg，對照組49例應用沙美特羅替卡松粉吸入劑50/500μg，治療6個月。觀察2組治療前后肺功能指標變化、慢性阻塞性肺病評估測試(CAT)評分變化、誘導痰中性粒細胞計數(shù)變化。肺功能指標包括第1 s用力呼氣容積(FEV1)占預計值百分比(FEV1%)、FEV1/用力肺活量(FVC)、深吸氣量(IC)占預計值百分比(IC%)。結(jié)果2組治療后FEV1%、IC%均較本組治療前明顯升高(P<0.05)，CAT評分降低(P<0.05)，誘導痰中性粒細胞計數(shù)降低(P<0.05)。結(jié)論小劑量茶堿緩釋片聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療中重度穩(wěn)定期COPD安全有效。

肺疾病，阻塞性；茶堿

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是嚴重危害人類身體健康的常見呼吸系統(tǒng)疾病。我國COPD流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，40歲以上成年人的COPD患病率高達8.2%[1]。COPD以氣道、肺實質(zhì)及肺血管的慢性炎癥為特征，臨床上以減輕患者癥狀，改善生活質(zhì)量，減緩肺功能的下降，減少COPD的急性加重為治療目標。為了達到這一目標，目前對于第1 s用力呼氣容積(FEV1)占預計值百分比(FEV1%)<60%的中重度COPD患者，推薦吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑50/500μg[2]。但長期吸入糖皮質(zhì)激素，可能增加患者發(fā)生肺炎、骨折的風險[3-4]。2011-09—2012-09，為了減少激素用量，減輕患者經(jīng)濟負擔，我們應用小劑量茶堿緩釋片聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑50/250μg治療中重度穩(wěn)定期COPD 50例，并與沙美特羅替卡松粉吸入劑50/500μg治療49例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部99例均為我院呼吸內(nèi)一科門診患者，患者經(jīng)過2周的篩選期后，隨機分為2組。治療組50例，男33例，女17例；年齡最大74歲，最小50歲，平均(63.5±7.4)歲；病程最長35年，最短6年，平均(25.0±6.2)年。對照組49例，男30例，女19例；年齡最大76歲，最小48歲，平均(62.5±6.4)歲；病程最長38年，最短14年，平均(24.0±6.4)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 參照“慢性阻塞性肺疾病診治指南”(2013年修訂版)(一)[2]，有呼吸困難、慢性咳嗽或咯痰，且有暴露于危險因素病史的患者，吸入支氣管舒張劑后FEV1/用力肺活量(FVC)<70%，除外其他疾病。

1.2.2 納入標準 應用支氣管舒張劑后FEV1%<60%，支氣管舒張試驗陰性，患者能正確使用準納器，并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 ①嚴重心腦血管疾病或嚴重軀體疾?。虎谠囼炈幬镞^敏；③支氣管哮喘；④長期使用糖皮質(zhì)激素、長效β2受體激動劑、抗膽堿藥、白三烯拮抗劑和抗生素；⑤慢性酗酒、濫用藥物及其他任何影響依從性的因素；⑥入選前4周內(nèi)有COPD急性加重。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 予茶堿緩釋片(廣州邁特興華制藥廠有限公司，國藥準字H44023791)0.1 g，每日2次口服；沙美特羅替卡松粉吸入劑(葛蘭素史克，進口藥品注冊證號H20090241)50/250μg，每日2吸。

1.3.2 對照組 予沙美特羅替卡松粉吸入劑50/500μg，每日2吸。

1.3.3 療程及其他 2組均治療6個月?？筛鶕?jù)病情需要使用沙丁胺醇氣霧劑(葛蘭素史克，進口藥品注冊證號H20090514)。

1.4 觀察指標 觀察2組治療前后肺功能指標變化、慢性阻塞性肺病評估測試(CAT)評分變化、誘導痰中性粒細胞計數(shù)變化。肺功能指標包括FEV1%、FEV1/FVC、深吸氣量(IC)占預計值百分比(IC%)。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 治療組50例，發(fā)生心悸不適2例，不依從1例，失訪1例，慢性阻塞性肺疾病急性加重4例，均中斷用藥，退出試驗。對照組49例，發(fā)生心悸不適1例，不依從2例，失訪1例，慢性阻塞性肺疾病急性加重4例，均中斷用藥，退出試驗。

2.2 2組治療前后肺功能指標變化比較 見表1。

治療組(n=42)治療前治療后對照組(n=41)治療前治療后FEV1%39．38±10．6845．76±8．62?40．41±8．9746．02±8．02?FEV1/FVC(%)52．41±9．1354．86±9．8353．68±10．3255．82±5．68IC%49．88±8．8654．66±7．24?46．02±8．0256．04±8．05?

與本組治療前比較，*P<0.05

由表1可見，2組治療后FEV1%、IC%均較本組治療前升高(P<0.05)。2組治療后FEV1%、FEV1/FVC、IC%組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 2組治療前后CAT評分變化比較 治療組治療前CAT評分(26.50±6.62)分，治療后(21.88±8.14)分。對照組治療前CAT評分(26.01±7.89)分，治療后(22.40±7.83)分。2組治療后CAT評分均較本組治療前降低(P<0.05)，2組治療后組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.4 2組治療前后誘導痰中性粒細胞計數(shù)變化比較 治療組治療前誘導痰中性粒細胞計數(shù)(1.36±0.22)×106/L，治療后(0.88±0.14)×106/L。對照組治療前誘導痰中性粒細胞計數(shù)(1.42±0.18)×106/L，治療后(0.91±0.16)×106/L。2組治療后誘導痰中性粒細胞計數(shù)均較本組治療前降低(P<0.05)，2組治療后組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.5 2組不良反應情況比較 治療組42例，出現(xiàn)咽部不適、聲音嘶啞2例(4.8%)，經(jīng)指導吸入方法及用藥后充分漱口后緩解，繼續(xù)用藥。對照組41例，出現(xiàn)咽部不適、聲音嘶啞2例(4.9%)，口腔真菌感染1例(2.4%)，經(jīng)用藥后充分漱口及抗真菌治療后緩解，繼續(xù)用藥。

3 討 論

COPD是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可預防和治療的疾病，其氣流受限多呈進行性發(fā)展，與氣道和肺組織對煙草、煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎癥反應增強有關(guān)[2]。由于COPD發(fā)病人數(shù)多，病死率高，已經(jīng)成為重要的公共衛(wèi)生問題。世界銀行和世界衛(wèi)生組織的資料表明，至2020年COPD將位居世界疾病經(jīng)濟負擔的第5位[5]。研究結(jié)果表明，對于FEV1%<60%的COPD患者，規(guī)律吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑50/500μg能夠改善癥狀和肺功能，提高生命質(zhì)量，減少急性加重風險[5]。我國2013年修訂版“慢性阻塞性肺疾病診治指南”也推薦將吸入激素和β2受體激動劑聯(lián)合制劑用于此類患者[2]。但目前多項研究表明，大劑量吸入糖皮質(zhì)激素會增加患者發(fā)生肺炎的風險[3]，并且患者發(fā)生骨折的風險也會增加[4]。 茶堿作為支氣管舒張劑，由于其價格便宜，口服給藥方便，在我國經(jīng)常被用于治療COPD。但是由于其中毒劑量和治療劑量較為接近，代謝容易受到多種藥物影響，不良反應發(fā)生率較高，在國際性的指南中常常作為治療COPD的二線用藥。隨著茶堿緩釋劑型的臨床應用，減少了茶堿血藥濃度的波動，用藥更加安全。研究表明，小劑量茶堿緩釋片對于COPD患者除了有支氣管舒張作用外，還有顯著的抗炎作用，它能顯著減少誘導痰中的炎性細胞總數(shù)及中性粒細胞計數(shù)、白細胞介素(IL)-8及髓過氧化物酶水平，并使得中性粒細胞的趨化性降低[6]，并能夠通過增加氣道上皮組蛋白去乙?；?HDAC)的表達及活性增加，以及直接激活肺泡巨噬細胞HDAC，從而增強激素的抗炎作用[7]。本研究結(jié)果顯示，對于中重度的COPD患者，小劑量茶堿緩釋片聯(lián)合吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑50/250μg可以改善患者的肺功能，提高患者的生活質(zhì)量，并減輕COPD患者氣道的炎癥反應，其療效和吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑50/500μg相近，其中的機制可能在于，一方面小劑量茶堿緩釋片具有一定的抗炎作用，能夠增強纖毛擺動，促進痰液清除，并能夠增強沙美特羅替卡松粉吸入劑的平喘抗炎作用，更重要的機制可能在于小劑量茶堿緩釋片增加了患者對于激素的敏感性。

肺功能是目前最常用的評價COPD患者療效的指標。但現(xiàn)有的研究表明單獨采用FEV1%、FEV1/FVC等肺流速指標并不能準確評估COPD患者的運動能力[6]。在平靜呼吸出現(xiàn)呼氣氣流受限的COPD患者中，肺容量指標IC比流速指標更能反應患者的運動能力[8]。所以，我們的研究中采用了IC%與FEV1%聯(lián)合作為評價COPD患者運動能力的指標。

CAT問卷是根據(jù)臨床實踐需求開發(fā)的一種簡單、可靠、標準化的量表，其計算方法簡單，耗時短，更適用于患者自測及臨床常規(guī)應用，且評估能力與比較復雜的圣·喬治呼吸問卷(SGRQ)相似[9]。并且，與肺功能檢查反應疾病生理學指標不同，CAT評分更加關(guān)注患者從事日常生活的能力、精神狀態(tài)及社會適應的能力，關(guān)注患者的生活狀態(tài)及生命質(zhì)量，與肺功能檢查互為補充，能更好地反應疾病對患者整體狀態(tài)的影響，可以對疾病的評估更加全面、可靠[10]。我國2013年版“慢性阻塞性肺疾病診治指南”已將CAT問卷推薦用于患者的癥狀評估[2]。

誘導痰是目前研究COPD患者氣道炎癥狀態(tài)的較為簡便的檢查手段[11]。但高滲鹽水作為誘導劑可能激發(fā)部分患者出現(xiàn)支氣管痙攣，具有一定的危險性。因此，我們在痰液誘導前給予沙丁胺醇氣霧劑霧化吸入，預防高滲鹽水引起的支氣管痙攣，并強調(diào)在誘導過程中加強監(jiān)護，如果患者出現(xiàn)咳嗽、喘憋加重，F(xiàn)EV1%下降超過20%基礎(chǔ)值立即停止誘導，并再次給予沙丁胺醇氣霧劑200μg吸入。本研究中共進行痰液誘導197次，成功完成170次，成功率86.3%。其中有14例患者在誘導過程中出現(xiàn)咳嗽、喘憋加重，經(jīng)處理后癥狀緩解。對于穩(wěn)定期中重度COPD患者，在吸入沙丁胺醇氣霧劑后進行痰液誘導是安全有效的。

治療組有2例因心悸退出試驗，提示我們?nèi)孕枰匾暡鑹A緩釋片的不良反應，有條件的情況下，最好進行血藥濃度監(jiān)測。小劑量茶堿緩釋片聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療中重度穩(wěn)定期COPD安全有效，進而可以減少激素用量。

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(本文編輯：習 沙)

Efficacyoflow-dosetheophyllinecombinedwithsalmeterolfluticasoneonthetreatmentofpatientswithstablechronicobstructivepulmonarydisease

WANGXiaosheng,LVJing,SONGZhan,etal.

RespiratoryDepartmentOne,CangzhouCentralHospitalinHebeiProvince,Hebei,Cangzhou061000

ObjectiveTo evaluate the effect and its side effects of low-dose theophylline plus salmeterol fluticasone 50/250μg combination therapy in patients with moderate to severe stable chronic obstructive pulmonary disease(COPD).Methods99 patients with moderate to severe stable COPD were divided into low-dose theophylline plus salmeterol fluticasone 50/250μg group and salmeterol fluticasone 50/500μg group. After 6months treatment two groups were compared in respiratory function (including FEV1%,FEV1/FVC，IC and IC %),COPD assessment test (CAT) score,induced sputum neutrophil counts and adverse events.ResultsFEV1/FVC and FEV1% after treatment were increased in two groups (P<0.05). There was no difference between two groups on FEV1/FVC and FEV1% (P>0.05). CAT scores after treatment (21.88±8.14) was decreased as compared with that before treatment (26.50±6.62,P<0.05) in treatment group. CAT scores after treatment (22.40±7.83) was decreased as compared with that before treatment (26.01±7.89,P<0.05) in control group. The induced sputum neutrophil counts: before and after the treatment the two groups' induced sputum neutrophil counts difference were statistically significant (P<0.05),the difference between groups showed no statistical significance (P>0.05);ConclusionLow-dose theophylline combined salmeterol fluticasone 50/250μg treatment is safe and effective in stable chronic obstructive pulmonary disease patients.

Pulmonary disease; Chronic obstructive; Theophylline

王曉晟(1978—)，男，主治醫(yī)師，碩士。從事慢性阻塞性肺疾病的臨床研究工作。

R563

A

1002-2619(2014)12-1849-03

2013-10-16)