邊亞 牛素貞 籍子英 賈萬明 王守山 谷新順 孫耀東

·論著·

他汀對高血壓合并早期腎損害患者的hs-CRP的影響

邊亞 牛素貞 籍子英 賈萬明 王守山 谷新順 孫耀東

目的觀察不同劑量的阿托伐他汀對于高血壓合并早期腎損害患者h(yuǎn)s-CRP的影響。方法將患者隨機(jī)分為小劑量他汀組、常規(guī)劑量他汀組、大劑量他汀組和對照組。前3組在規(guī)范服用降壓藥物基礎(chǔ)上，分別加服阿托伐他汀鈣片(美國輝瑞公司生產(chǎn)，單劑量20 mg)10 mg、20 mg、40 mg，每晚餐后1 h服用。對照組僅規(guī)范服降壓藥物常規(guī)治療。療程為6個月，3個月時復(fù)查。在研究開始基線、3個月復(fù)查時、以及研究結(jié)束時均采集記錄以下檢驗指標(biāo)：ALT、AST、肌酸激酶(CK)、hs-CRP。結(jié)果小劑量他汀組在治療3個月時降低hs-CRP水平較治療前無明顯改變，但到6個月時較治療前有所下降，常規(guī)劑量、大劑量他汀治療組的hs-CRP水平較對照組均降低(P<0.05)，較治療前均降低(P<0.05)。不良反應(yīng)輕微。結(jié)論阿托發(fā)他汀能顯著降低hs-CRP水平，可能具有劑量依賴性。小劑量他汀可能具有時間依賴性。

阿托伐他??；高血壓；早期腎損害；超敏C-反應(yīng)蛋白

大量國內(nèi)外臨床試驗及動物實驗發(fā)現(xiàn)他汀藥物除降脂外，還有它的多效性，能夠抑制炎性細(xì)胞因子、抗氧化、修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮、穩(wěn)定動脈斑塊、抗血小板聚集、影響凝血機(jī)制、調(diào)節(jié)免疫、改善血流動力學(xué)、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、抗心律失常、抗心衰、阻止神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活等。近年來研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物還具有一定的腎臟保護(hù)作用，它的抗炎作用有利于改善腎血流動力學(xué)和內(nèi)皮功能，抑制腎臟單核細(xì)胞聚集、系膜細(xì)胞增殖和基質(zhì)的積聚，減輕動脈粥樣硬化，改善腎小球、腎小管缺血，從而減少蛋白尿，改善腎功能[1,2]。國外多個研究表明，他汀改善腎功能是通過抑制炎性反應(yīng)來發(fā)揮作用的[3-5]。在眾多的炎性標(biāo)志物中，hs-CRP(超敏C-反應(yīng)蛋白)是最可靠、最易于檢測到的一種。低水平CRP與高血壓、高血脂等心血管事件危險因素密切相關(guān)。本研究通過阿托伐他汀對高血壓合并早期腎損害患者的治療，同時觀察hs-CRP的變化，探討不同劑量的阿托伐他汀對于高血壓合并早期腎損害患者h(yuǎn)s-CRP的影響，對臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集石家莊市第二醫(yī)院2013年1月至2013年10月門診及住院的高血壓合并早期腎損害患者124例，有4例入選者因失訪或因心絞痛發(fā)作加服“辛伐他汀”未能完成本次研究，最終有120例患者納入最后統(tǒng)計，其中男63例，女57例。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)：符合《2010年中國高血壓指南》中高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg。并尿微量白蛋白為30～300 mg/24 h，尿常規(guī)蛋白陰性。尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)均在正常范圍。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①腎病、心功能不全、自身免疫性疾病等。②近1個月有腦卒中病史，近3個月發(fā)生急性冠脈綜合征事件。③腎動脈狹(單側(cè)狹窄>70%，雙側(cè)狹窄>50%)。④入選前2個月來服用他汀藥物者。⑤其他會影響試驗數(shù)據(jù)的嚴(yán)重疾病。

1.2 臨床資料采集及分組、服藥方法 詳細(xì)記錄患者病史、各項輔助檢查結(jié)果。將患者隨機(jī)分為4組，小劑量他汀組男17例，女13例；平均年齡(63.2±7.8)歲；常規(guī)劑量他汀組男15例，女15例；平均年齡(65.2±7.3)歲；大劑量他汀組男16例，女14例；平均年齡(66.7±7.9)歲；對照組男15例，女15例；平均年齡(64.1±7.9)歲。前3組在規(guī)范服用降壓藥物基礎(chǔ)上，分別加服阿托伐他汀鈣片(美國輝瑞公司生產(chǎn)，單劑量20 mg、10 mg、20 mg、40 mg，每晚餐后1 h服用。對照組僅規(guī)范服降壓藥物常規(guī)治療。療程為6個月，3個月時復(fù)查。每2個月隨訪1次，如出現(xiàn)任何不適及時復(fù)診。如出現(xiàn)肝區(qū)不適，肝功異常(ALT或AST)高于正常上限3倍，或者CK超出正常上限5倍，均需停止服用阿托伐他汀鈣片，退出研究。在研究開始基線、3個月復(fù)查時、以及研究結(jié)束時均采集記錄以下檢驗指標(biāo)：ALT、AST、肌酸激酶(CK)、hs-CRP。4組一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組基礎(chǔ)資料比較

指標(biāo)對照組小劑量他汀組常規(guī)劑量他汀組大劑量他汀組年齡(歲)64.1±7.963.2±7.865.2±7.366.7±7.9男性(%)15(23.8)17(27.0)15(23.8)16(25.4)女性(%)15(26.3)13(22.8)15(26.3)14(24.6)吸煙史(%)6(20)8(26)7(23.3)7(23.3)飲酒史(%)6(20)5(16.6)5(16.6)5(16.6)收縮壓(mmHg)136.43±8.87130.47±13.93134.87±12.24133.03±12.54舒張壓(mmHg)80.00±11.5181.87±12.1382.03±11.9481.27±10.69冠心病(%)7(23.3)8(26)7(23.3)6(20)ACEIORARB(%)14(46.7)17(56.7)16(53.3)16(53.3)鈣離子拮抗劑21(70)20(66.7)22(73.3)21(70)β受體阻滯劑15(50)13(43.3)14(46.7)13(43.3)硝酸脂類(%)7(23.3)8(26)6(20)6(20)hs-CRP(mg/L)4.96±2.074.83±2.114.92±2.214.90±2.16

2 結(jié)果

2.1 4組不同時間hs-CRP含量比較 小劑量組在治療3個月時較治療前無明顯改變，但到6個月時較治療前有所下降，常規(guī)劑量他汀組、大劑量他汀組hs-CRP水平均較治療前有所下降，對照組hs-CRP水平無明顯變化。小劑量他汀組hs-CRP水平在6個月時較對照組有所下降。3個月及6個月時常規(guī)劑量他汀組、大劑量他汀組患者h(yuǎn)s-CRP水平均較對照組顯著下降，有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而且，大劑量他汀組患者h(yuǎn)s-CRP水平較經(jīng)常規(guī)劑量他汀組顯著降低(P<0.05)。常規(guī)劑量他汀組患者h(yuǎn)s-CRP水平較劑量他汀組顯著降低(P<0.05)。但是，常規(guī)劑量他汀組、大劑量他汀組在治療6個月時降低hs-CRP水平程度并不優(yōu)于治療3個月時。見表2。

表2 4組不同時間hs-CRP含量比較

時間對照組小劑量他汀組常規(guī)劑量他汀組大劑量他汀組起始4.96±2.074.83±2.114.92±2.214.90±2.16治療3個月4.94±2.113.82±1.423.07±1.26*#3.01±1.22*#治療6個月4.92±2.153.60±1.37*#2.95±1.35*#2.32±0.94*#

注：與對照組比較，*P<0.05；與起始比較，#P<0.05

2.2 不良反應(yīng) 經(jīng)治療后未發(fā)現(xiàn)肝酶及肌酶明顯升高者。無惡心、嘔吐、肌肉酸痛、上腹疼痛、脹滿等癥狀者。

3 討論

CRP是肝臟合成的一種非特異性標(biāo)志物，表明存在全身性炎性反應(yīng)。越來越多的證據(jù)表明,CRP是與動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展、演變都有關(guān)的促炎因子。hs-CRP是血漿中的一種CRP，臨床實驗室采用了超敏感檢測技術(shù)，能準(zhǔn)確檢測出血液中低濃度的CRP，提高了試驗的靈敏度和準(zhǔn)確性。高血壓對腎臟的損傷主要是通過促動脈粥樣硬化產(chǎn)生的，而動脈粥樣硬化其實是一個多種細(xì)胞因子及炎性因子參與的炎癥反應(yīng)過程，hs-CRP是最可靠、最易于檢測到的一種，在高血壓腎臟損害過程中扮演著非常重要的角色。近年來國內(nèi)外多項研究[3，4，6]均證實他汀能明顯降低CRP水平，下調(diào)多種炎性因子表達(dá)，起到抑制炎性反應(yīng)的作用。他汀能夠減輕和逆轉(zhuǎn)動脈硬化，減少心血管事件及腦血管意外，并且對腎功能有著明顯的保護(hù)作用。Bianchi等[7]研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀能減少白細(xì)胞介素-6、CRP的釋放，減少高血壓腎損害患者的尿蛋白量。

本研究納入了120名高血壓早期腎損害患者，觀察不同劑量阿托伐他汀對hs-CRP的影響，結(jié)果顯示10 mg阿托伐他汀隨時間延長，降低hs-CRP的作用可能越強(qiáng)，40 mg阿托伐他汀較20 mg阿托伐他汀降低hs-CRP水平的作用顯著增強(qiáng)，20 mg阿托伐他汀較10 mg阿托伐他汀降低hs-CRP水平的作用顯著增強(qiáng)，說明阿托伐他汀抑制hs-CRP水平的作用可能與劑量有關(guān)，這與Chello等[8]的研究一致。但20 mg阿托伐他汀和40 mg阿托伐他汀組降低hs-CRP水平的作用并沒有隨時間延長而增加。說明常規(guī)劑量及大劑量他汀的這種抑制炎性反應(yīng)最大作用時間可能是在前3個月。具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

他汀對hs-CRP有著明顯的抑制作用，而且具有劑量依賴性，也就是劑量越大作用越強(qiáng)，但作用沒有隨時間延長而增大，另外，小劑量他汀可能具有時間依賴性，時間越長，作用越大。目前他汀的應(yīng)用越來越廣泛，人們也逐漸意識到在心腦腎等重要臟器疾病的發(fā)生和發(fā)展中，炎癥反應(yīng)起著決定性的作用，因此，在疾病早期應(yīng)用他汀適量適時地進(jìn)行干預(yù)，將會對疾病得到顯著的控制，使患者收益最大。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2014.10.011

050051 河北省石家莊市第二醫(yī)院心內(nèi)科(邊亞、牛素貞、籍子英、賈萬明、王守山、孫耀東)；河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科(谷新順)

R 544.1

A

1002-7386(2014)10-1471-02

2013-12-08)