金銀秀 陳賽貞 石 雷 施秋婷 張潔紅 王渙淘

1.臺州職業(yè)技術(shù)學(xué)院生物與化工學(xué)院，浙江臺州 318000；2.浙江省臺州市中心醫(yī)院藥劑科，浙江臺州 318000

隨著麻醉學(xué)的進(jìn)展，新型長效局麻藥在麻醉和鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注。長效局麻藥的一個重要特性是可逆地抑制神經(jīng)沖動的發(fā)生和傳導(dǎo)，因此可以延長感覺和運(yùn)動阻滯的時間使之適合進(jìn)行各種手術(shù)[1]。羅哌卡因（Ropivacaine）是一種新型長效酰胺類局麻藥，為S-對映體，具有麻醉和鎮(zhèn)痛雙重作用，臨床主要用于硬膜外麻醉、周圍神經(jīng)阻滯和疼痛治療等。膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)是一種微創(chuàng)手術(shù)，現(xiàn)已被廣泛用于膝關(guān)節(jié)疾病的診斷和治療，但膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后仍存在不同程度疼痛。手術(shù)創(chuàng)傷引起的疼痛和應(yīng)激反應(yīng)可能導(dǎo)致循環(huán)功能紊亂，引發(fā)術(shù)后并發(fā)癥而影響手術(shù)效果，因此良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛在臨床上有重要作用。關(guān)節(jié)腔內(nèi)給予羅哌卡因?yàn)橄リP(guān)節(jié)鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛提供了一種新方法。本文就膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后應(yīng)用羅哌卡因的藥動學(xué)、藥效學(xué)及其安全性作一綜述，為臨床合理應(yīng)用羅哌卡因提供參考。

1 化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制

羅哌卡因的化學(xué)名為（S）-1-丙基-N-（2，6-二甲基苯基）-2-哌啶甲酰胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與布比卡因、甲哌卡因相似，只是氮己環(huán)的側(cè)鏈被丙基所取代，為不對稱結(jié)構(gòu)的單一對映體，即S-對映體。S-對映體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性及心臟毒性較R-對映體低，作用時間長[2]。

羅哌卡因的作用機(jī)制與其他局麻藥相同，通過抑制神經(jīng)細(xì)胞鈉離子通道，阻斷鈉離子流入神經(jīng)纖維細(xì)胞膜內(nèi)，對沿神經(jīng)纖維的沖動傳導(dǎo)產(chǎn)生可逆性的阻滯[1]。羅哌卡因的脂溶性比布比卡因低，不易滲入有髓鞘的運(yùn)動神經(jīng)纖維，因此，其選擇性的作用于傳遞痛覺的Aδ和C神經(jīng)纖維，而不作用于跟運(yùn)動功能有關(guān)的Aβ纖維，具有高度的感覺-運(yùn)動神經(jīng)分離阻滯特性。關(guān)節(jié)腔內(nèi)給予低濃度羅哌卡因幾乎只產(chǎn)生感覺神經(jīng)阻滯，而無進(jìn)行性的運(yùn)動神經(jīng)阻滯，使患者快速恢復(fù)運(yùn)動的可能性增加，適合用于膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛。

2 藥動學(xué)

羅哌卡因的血藥濃度與給藥劑量、給藥途徑以及患者的血液循環(huán)狀況和給藥部位的血管分布[3]等因素有關(guān)。羅哌卡因符合線性藥代動力學(xué)，最大血漿濃度和劑量成正比。當(dāng)羅哌卡因用于膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥，其血藥濃度在100～200 mg內(nèi)呈現(xiàn)劑量依賴性[4]。膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射 150 mg 羅哌卡因，tmax為（0.93±0.56）h，Cmax為（0.91±0.40） mg/L，AUC0-t為（7.47±4.30） （mg·h）/L-1，t1/2為（8.05±5.92）h[5]。

羅哌卡因蛋白結(jié)合率很高，達(dá)94%，主要與α1-酸性糖蛋白結(jié)合[6-7]。α1-酸性糖蛋白結(jié)合是一種急性時相蛋白，炎癥、外傷、手術(shù)等情況都會引起α1-酸性糖蛋白增多，因此會導(dǎo)致羅哌卡因的蛋白結(jié)合率偏高。由于其藥理作用的是游離藥物的濃度，蛋白結(jié)合率的升高會影響羅哌卡因的藥理作用。

羅哌卡因在肝臟內(nèi)代謝，主要的代謝過程是在CYP 1A2催化下發(fā)生芳環(huán)的羥基化，生成3'-羥基羅哌卡因，也可以在CYP 3A4催化下發(fā)生N-脫烷基化作用，生成N-（2，6-二甲基苯基）-2-哌啶甲酰胺[8]。腎是羅哌卡因的主要排泄器官，單劑量靜脈給藥后約有86%的藥物通過尿液排出體外，其中的1%為未代謝的原型藥物。

3 藥效學(xué)

膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)作為一種快捷微創(chuàng)的手術(shù)已廣泛應(yīng)用于診斷和治療膝關(guān)節(jié)疾病，但對于大多數(shù)患者來說術(shù)后疼痛仍然是一個難以解決的問題。疼痛是嚴(yán)重影響患者康復(fù)的主要原因之一，不但給患者造成極大的痛苦和心理負(fù)擔(dān)，影響膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，甚至?xí)霈F(xiàn)血栓、心肺并發(fā)癥，影響康復(fù)鍛煉，造成關(guān)節(jié)內(nèi)粘連、關(guān)節(jié)囊攣縮和肌肉萎縮等嚴(yán)重不良后果，導(dǎo)致手術(shù)失敗[9]。因此，有效地控制膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后疼痛、減少相應(yīng)的不良反應(yīng)顯得尤為重要。

國內(nèi)外有較多文獻(xiàn)報道了膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后采用局麻藥鎮(zhèn)痛的方法可以有效減少疼痛[4，10-13]。與口服或靜脈注射局麻藥相比，膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥可以提供更好的鎮(zhèn)痛效果，減少局麻藥的用量并降低不良反應(yīng)發(fā)生率。有研究[4，14-15]報道了膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)給予羅哌卡因與安慰組相比，鎮(zhèn)痛效果更好。

膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)主要的給藥方式是單劑量注射一定濃度的羅哌卡因，均收到較好的鎮(zhèn)痛效果。Ding等[16]比較了膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射不同濃度羅哌卡因的鎮(zhèn)痛效果，4組患者在膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)分別注入等容量（10 mL）的0.25%、0.375%、0.5%羅哌卡因和生理鹽水，研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入羅哌卡因的鎮(zhèn)痛效果與生理鹽水組相比具有顯著性差異（P＜0.01），其中0.5%羅哌卡因鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于其他濃度（P＜0.05），而且沒有更多的并發(fā)癥發(fā)生。Convery等[4]通過隨機(jī)雙盲試驗(yàn)比較了膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)分別注射羅哌卡因100、150、200 mg和布比卡因100 mg的藥效學(xué)和藥動學(xué)。試驗(yàn)證明，羅哌卡因與布比卡因100 mg的鎮(zhèn)痛效果相似，并且術(shù)后48 h內(nèi)羅哌卡因150 mg的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于100 mg，但給藥劑量增大到200 mg，鎮(zhèn)痛效果未見明顯改善。各劑量組的所有患者的血藥濃度都低于中毒濃度，所以認(rèn)為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射羅哌卡因是安全有效的。為了評價膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射羅哌卡因的有效性、安全性以及合適的給藥劑量，Samoladas等[17]比較了羅哌卡因給藥容量分別為10 mL（7.5 mg/mL）和20 mL（7.5 mg/mL），發(fā)現(xiàn)兩個劑量都能顯著控制術(shù)后疼痛，而且劑量到達(dá)150 mg依然是安全的。

關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥方式除了注射給藥外，還可采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部持續(xù)浸潤或傷口持續(xù)滴注等方式，也能達(dá)到較好的鎮(zhèn)痛效果。Gómez-Cardero等[18]為評價全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)持續(xù)浸潤羅哌卡因在減輕疼痛和減少患者對阿片類鎮(zhèn)痛藥的需求量等方面的有效性，并研究這種浸潤方法能否加速患者關(guān)節(jié)功能恢復(fù)以及縮短住院時間，采用隨機(jī)雙盲試驗(yàn)比較了300 mL 0.2%羅哌卡因和300 mL生理鹽水以5 mL/h的速度關(guān)節(jié)腔內(nèi)持續(xù)浸潤之后患者術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)功能恢復(fù)等情況，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)持續(xù)浸潤羅哌卡因可以有效減輕疼痛以及患者對阿片的需求量。陸慧紅等[19]和Thomassen等[20]也發(fā)現(xiàn)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)用羅哌卡因局部浸潤可有效控制術(shù)后疼痛且無不良反應(yīng)的發(fā)生。

近幾年也有研究發(fā)現(xiàn)，膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射羅哌卡因雖然有降低疼痛的趨勢，但與安慰組相比無統(tǒng)計學(xué)差異，考慮到羅哌卡因潛在的不良反應(yīng)，因此不推薦關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射羅哌卡因[21-22]。為評價膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射羅哌卡因的有效性和安全性，Chen等[5]研究了膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后應(yīng)用羅哌卡因的藥動學(xué)、藥效學(xué)，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)給予羅哌卡因150 mg有較好的鎮(zhèn)痛效果且未見相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生；研究還發(fā)現(xiàn)羅哌卡因的藥動學(xué)參數(shù)存在顯著的個體差異，通過群體藥動學(xué)分析發(fā)現(xiàn)性別和體重是造成藥動學(xué)參數(shù)顯著性差異的主要原因，該研究結(jié)果表明給藥時要考慮患者的性別和體重等因素，應(yīng)制訂安全、有效、合理的給藥方案，以達(dá)到最好的鎮(zhèn)痛效果。

4 不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)中報道的大量癥狀多為阻滯和一些生理反應(yīng)。羅哌卡因的毒性與所使用的劑量有關(guān)，只有在高劑量或意外將藥物注入血管內(nèi)而使藥物濃度驟然上升或者在藥物過量的情況下才會造成毒性反應(yīng)。羅哌卡因毒性反應(yīng)與游離血漿濃度有關(guān)，僅游離部分藥物能到達(dá)藥物作用的受體，游離羅哌卡因濃度占總血漿濃度的2.1%～5.2%，游離羅哌卡因濃度在340～850 μg/L時可發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)[23]。心血管毒性與中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性劑量比值（CV/CNS）是局麻藥安全系界定標(biāo)準(zhǔn)之一，比值愈大，則其安全系數(shù)相對則較高。羅哌卡因與布比卡因相比，CV/CNS比值較大，因此羅哌卡因的安全性較大[24]。羅哌卡因具有負(fù)性心力作用，可抑制心臟乳頭肌的興奮性及傳導(dǎo)性，也可引起一定的心律失常。但大量的毒理學(xué)研究證實(shí)羅哌卡因較布比卡因?qū)NS和心臟的毒性小，且引起CNS和心臟毒性反應(yīng)需要超大劑量的羅哌卡因[25]。有研究[4，25]發(fā)現(xiàn)，膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)給予羅哌卡因即使劑量增大到200 mg，患者體內(nèi)血藥濃度依然低于中毒濃度，未見心血管毒性與中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性度。

5 結(jié)論

羅哌卡因用于膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥具有一定的鎮(zhèn)痛效果，作用持續(xù)時間較長，對心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性小，具有廣闊的應(yīng)用前景。由于羅哌卡因的藥動學(xué)參數(shù)存在顯著的個體差異，用藥時要考慮患者的性別和體重等因素，制訂安全、有效、合理的給藥方案，以達(dá)到最好的鎮(zhèn)痛效果。

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