張南 廖正根 喬軍輝 王娟 劉歆

實驗研究

微晶纖維素性質(zhì)研究及其片劑成型性考察

張南 廖正根 喬軍輝 王娟 劉歆

目的考察微晶纖維素不同壓力下壓縮成型性。方法測定微晶纖維素各種性質(zhì),通過直接壓片法考察片劑成型性。結果A-1壓縮性最好,其次為D-1,B-1。所有MCC PH102的可壓性差別不大。結論建立了微晶纖維素各性質(zhì)的測定方法,通過直接壓片法考察了微晶纖維素不同壓力下壓縮成型性。為片劑制劑工藝的選擇提供可參考的數(shù)據(jù),也為后續(xù)建立各性質(zhì)和片劑成型性關系的數(shù)學分析奠定基礎。

微晶纖維素；壓縮成型性；抗張強度

在藥用輔料的研究與開發(fā)過程中,通過改變藥用輔料的分子量、粒徑、含水量等某些理化性質(zhì),可以得到多種不同型號的輔料,以滿足制劑生產(chǎn)過程中不同的使用需求。輔料的理化性質(zhì)如粒徑、分子量、密度、比表面積、結晶度等,是否會對輔料的成型性等功能性質(zhì)產(chǎn)生顯著影響,若能產(chǎn)生影響,確定何種理化性質(zhì)是成型性等功能性質(zhì)的主要影響因素,從而根據(jù)制劑需要在理論上指導輔料的設計、生產(chǎn)及篩選。

本文立足于輔料理化性質(zhì)與片劑成型性的相關性研究。以MCC為模型輔料,分析微晶纖維素輔料物性指標與片劑成型性的關系,為通過控制、改變輔料理化性質(zhì)優(yōu)化、細分其功能提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料 16種MCC購自5個不同的廠家,分別為安徽山河藥用輔料有限公司(代號為A),山東聊城阿華制藥有限公司(代號為B),德國JRS公司(代號為C),日本旭化成株式會社(代號為D),美國國際特品有限公司 ISP(代號為E)。

PH101型MCC分別用A-1,B-1(棉漿型),B-3(溶解漿型),C-1,D-1,E-1表示；PH102型MCC分別用A-2,B-2(棉漿型),B-4(溶解漿型),C-2,D-2,E-2表示；PH112型MCC用C-3表示；PH301型MCC用D-3表示；PH302型MCC用D-4表示；KG802型MCC用D-5表示。氫氧化乙二胺銅(SIGMA西格瑪奧德里奇公司),正己烷、丙酮均為分析純(國藥集團化學試劑有限公司)。

1.2 儀器 ERWEKA-TRD8多功能壓片機(德國艾維卡公司),MA-45鹵素水分測定儀(德國賽多利斯公司),TriStar 3000全自動比表面積及孔隙度測定儀(美國麥克公司),Mas ersizer2000激光粒度測定儀(英國馬爾文儀器有限公司),烏氏粘度計(上海良晶玻璃儀器廠),動態(tài)接觸角測定儀(德國GmbH設備有限公司),BT-1000型粉末綜合性測定儀(丹東市百特儀器有限公司)。

1.3 方法

1.3.1 微晶纖維素粉體學性質(zhì)考察

1.3.1.1 粒度分布的測定 所有MCC樣本粉體采用Mastersizer 2000激光粒徑測定儀測定粒徑及其分布。

1.3.1.2 休止角的測定 采用粉末綜合性測定儀并結合固定圓錐底法測定,每次測量重復3次,取其平均值為實驗結果。

1.3.1.3 松密度和振實密度的測定 采用BT-1000型粉末綜合性測定儀測定,并根據(jù)C=(df-d0)/df×100％算出壓縮指數(shù)。式中df為振實密度,d0為松密度。

1.3.2 微晶纖維素結構性質(zhì)表征

1.3.2.1 平均分子量及聚合度 取MCC樣品約1.3 g,精密稱定,置125 ml帶塞錐形瓶中,精密加水和1.0 mol/L氫氧化乙二胺銅溶液各25 ml,加塞后于電磁攪拌器上攪拌30 min使其完全溶解,轉(zhuǎn)移適量該溶液至烏氏粘度計(毛細管內(nèi)徑0.84 mm,已校正)中,在25 ℃水浴中平衡至少5 min后,記錄溶液流經(jīng)烏氏粘度計上下兩個刻度時的時間t1(以s計)。按V1=t1(K1)計算溶液的運動粘度(V1),K1為粘度計常數(shù)。取1.0 mol/L氫氧化乙二胺銅溶液25 ml與等量水混合,用烏氏粘度計(毛細管內(nèi)徑0.63 mm,已校正)按上述方法,測得液體流出時間t1。按公式V1=t1(K1)計算溶劑的運動粘度(V2),K2為粘度計常數(shù)。用公式計算供試品的相對粘度η：根據(jù)計算得的相對粘度η值,查特性粘度表(BP1998,P289),得特性粘度[η]c,用公式計算供試品的聚合度P。其中m為供試品取樣量(g),b為供試品干燥失重百分率。

烏氏粘度計毛細管內(nèi)徑0.84 mm的粘度計常數(shù)為0.03918 mm2/s2；毛細管內(nèi)徑0.63 mm的粘度計常數(shù)為0.01254 mm2/s2。

1.3.3 微晶纖維素的物理性質(zhì)考察

1.3.3.1 含水量 采用MA-45鹵素水分測定儀測定樣品的水分含量。

1.3.3.2 溶脹性 膨脹度是藥品膨脹性質(zhì)的指標,先將樣品置于60℃真空干燥箱干燥至恒重。測定方法參考2010版中國藥典第一部附錄IXO[1]。

1.3.3.3 潤濕性接觸角的測定 接觸角的測量是基于Washburm公式,使液體通過毛細上升進入一種多孔介質(zhì),通過固氣界面到固液界面的轉(zhuǎn)換來實現(xiàn)測量[2,3]。動態(tài)接觸角測定儀通過高度法測定粉體的潤濕接觸角。接觸角的測量分2次測試,第1次是檢測毛細血管常數(shù)C,第2次是對所測液體進行接觸角分析。

1.3.4 微晶纖維素吸附性質(zhì)考察

1.3.4.1 比表面積及孔容 分別取待測粉體約1 g于80℃流通氮氣內(nèi)干燥至恒重,采用全自動比表面積及孔隙率測定儀測定各MCC樣品在77 K下的氮吸附-脫附等溫線,用BET方程法計算各樣品的比表面積及孔容。

1.3.4.2 引濕性 引濕性是指在一定溫度及濕度條件下該物質(zhì)吸收水分能力或程度的性質(zhì)。實驗方法按照2010版中國藥典一部附錄XIXJ藥物引濕性實驗指導原則進行。計算吸濕增重百分率=繪制吸濕百分率-時間曲線。

1.3.5 微晶纖維素成型性考察(直接壓片法) 在本實驗中,采取固定輔料質(zhì)量,施加相同壓力壓制片劑的硬度不同來評價不同輔料的壓縮成型性。實驗采用的壓片機的壓縮模擬器可以生產(chǎn)高精確高重現(xiàn)性的數(shù)據(jù)。片劑由TRD8旋轉(zhuǎn)式多功能壓片機壓制而成的。壓片機裝備了一對直徑為10 mm的平面沖頭,壓片時的轉(zhuǎn)速保持恒定在10 rpm。理論質(zhì)量常數(shù)為(190.00±3.97)mg的直徑10 mm圓形片在標有刻度的、有效的壓實模具下制備。粉體質(zhì)量的重量數(shù)被手動加入模具,對應不同的壓縮力,輔料經(jīng)過壓實后,片子在28.7℃相對濕度為29％干燥器中放置24 h。在每個壓力下重復壓片5片,盡可能選取5個不同的壓力來壓制片劑。用川北方程來研究壓實行為[4]。

在這個方程中P為所應用的壓力,a為壓力下的最大的有效體積減少量,被考慮用于描述粉末的可壓縮性；b為常數(shù),粉末屈服強度的倒數(shù)相關；C為體積壓縮率,V0為在壓力P下的壓實體積,V0為粉體的初始體積。

采用游標卡尺(0.01 mm)測量不同壓力下得到的,放置24 h后片子的直徑和厚度。用YD-20片劑硬度測定儀測量使片子破裂的施加力。通過計算抗張強度[5]。在這個方程里P為破碎力,單位為N；D和t分別為片子直徑和厚度,單位為mm。

2 結果

2.1 MCC樣品和物性測定結果,見表1。

表1 MCC樣品和物性測定結果

2.2 各MCC在不同壓片力下壓片所得片劑的抗張強度。見表2。

兼顧所有的樣品盡可能在相同的壓力下壓制片劑。除了D-2和D-5,其他的樣品均有五個不同壓力下的抗張強度,能夠滿足川北方程中P/C隨P變化的線性關系。D-2和D-5因其優(yōu)越的壓縮成型性可以減小壓片壓力,在低壓力下成型。若施加高的壓力,則會導致裂片。因此,只考察了小壓力區(qū)域范圍的成型性。

表2 各MCC在不同壓片力下壓片所得片劑的抗張強度(MPa,n=5)

2.3 Kawatika方程考察粉末的流動性與充填性表中相應的線性回歸方程相關系數(shù)r和a可知,MCC PH101中 A-1壓縮性最好,其次為D-1,B-1。B-3,C-1和E-1 a 值接近,說明其可壓性較接近。所有MCC PH102的可壓性差別不大；這一結論與前面分析的壓縮度結果基本一致。表3中相應的線性回歸方程的b值說明D-5更易發(fā)生塑性變形,而D-4最不易發(fā)生塑性形變,抵抗外力作用強變形能力最差,見表3。

表3 川北方程考察粉末的壓縮行為

3 討論

本文考察了不同壓力下與片劑抗張強度的關系衡量不同MCC在全粉末直接壓片中的壓縮性能。因為其中一樣品的松密度過低,兼顧所有樣品在壓片機中能夠填充粉末的最大質(zhì)量為190 mg。

物料的壓縮成型性始終是一個復雜問題,粉體的成型機理問題一直是國內(nèi)外學者不斷探索和研究的熱點。目前為止主要形成了以下一些壓縮成型觀點：壓縮后粒子間距離很近,從而產(chǎn)生粒子間力,例如范德華力、靜電引力等的相互吸引而使粒子成形；粒子受壓后會產(chǎn)生塑性變形,從而使粒子間的接觸面積增大,粒子間力隨之增大；粒子受壓變形后粒子間相互嵌合而產(chǎn)生機械結合力；在壓縮過程中會有熱產(chǎn)生,熔點較低的物料會部分地熔融,隨后再固化而在粒子間形成固體橋”而成形；壓縮過程中,配方中的水溶性成分在粒子的接觸點處結晶析出而形成“固體橋”,使物料成型并保持一定強度；粒子受壓破碎而產(chǎn)生新的表面,新生表面具有較大的表面自由能而導致粒子易聚集成形,其實在粒子的壓縮成型過程中,并不是只存在上述一種機理有可能兩種或幾種機理在同時發(fā)揮作用[6]。

綜上所述,本文為微晶纖維素粉體學等性質(zhì)的測定提供了依據(jù)與方法,可對微晶纖維素粉體學等性質(zhì)的研究做進一步的探討,對于輔料的應用也提供了有意義的借鑒,對片劑生產(chǎn)中處方和制劑工藝的選擇提供實驗依據(jù)。對于其他藥物應用時也能提供有意義的借鑒。

[1]國家藥典委員會. 中國藥典(一部). 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社,2010:56.

[2]Bachmann J,Woche SK,Goebel MO,et al. Extended methodology for determining wetting properties of porous media.Water Resources Research,2003(39):1353.

[3]Goebel MO,Bachmann J,Woche SK,et al. Water potential and aggregate size effects on contact angle and surface energy. Soil Science Society of America Journal,2004(68):383-393.

[4]Kawakita K,Lüdde K.H. Some considerations on powder compression equations. Powder Technol,1971,4(2):61-68.

[5]Newton JM ,Cook DT,Hollebon CE. The strength of tablets of mixedcomponents,J Pharm Pharmac,1977(29):247-249.

[6]崔福德,游本剛,寸冬梅.粉體技術在制藥工業(yè)中的應用. 中國藥劑學雜志,2003,1(2):68-74.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.03.187

2014-11-10]

國家自然科學項目(項目編號：81160522)；“贛鄱555”工程領軍人才培養(yǎng)計劃項目

450003 鄭州人民醫(yī)院藥學部(張南 喬軍輝 王娟 劉歆)；江西中醫(yī)藥大學現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室(廖正根)

通迅作者：廖正根