王宏羽，張湘茹

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021

脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合卡鉑與紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性的比較

王宏羽，張湘茹

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021

目的比較脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合卡鉑與紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)的療效和安全性。方法 54例初治的晚期NSCLC患者隨機(jī)分為兩組，每組27例，分別給予脂質(zhì)體紫杉醇 (175 mg/m2)+卡鉑AUC5方案 (試驗(yàn)組)和紫杉醇注射液 (175 mg/m2) +卡鉑AUC5方案 (對(duì)照組)化療，兩組化療周期均為21 d，均不少于2周期?；?周期后，比較兩組患者的療效和不良反應(yīng)。結(jié)果試驗(yàn)組和對(duì)照組在治療總有效率 (顯效+有效)(44．4%比33．3%，P=0．577)、骨髓抑制發(fā)生率 (81．5% 比63．0%，P=0．080)、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率 (96．3%比77．8%，P= 0．100)和腫瘤中位進(jìn)展時(shí)間 (6個(gè)月比5個(gè)月，P=0．420)方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為0，明顯低于對(duì)照組的11．1%(P=0．000)。結(jié)論脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合卡鉑與紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案一線治療晚期NSCLC的療效相當(dāng)，但過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率明顯低于紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案。

脂質(zhì)體紫杉醇;紫杉醇注射液;非小細(xì)胞肺癌;化療;療效;安全性

Acta Acad Med Sin，2014，36(3)：305-308

肺癌已成為全球男性和女性癌癥死亡的主要原因。在國(guó)內(nèi)，也是我國(guó)城市地區(qū)癌癥死亡的首要原因。據(jù)預(yù)測(cè)，到2020年，中國(guó)將有550萬(wàn)新發(fā)肺癌病例，死亡人數(shù)將達(dá)400萬(wàn)。只有16．8%的患者確診后能生存5年或更長(zhǎng)的時(shí)間［1］。非小細(xì)胞肺癌 (nonsmall cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌的80% ～85%，但大多數(shù)NSCLC確診時(shí)已到晚期 (Ⅲ期32%、Ⅳ期36%)，其中Ⅲ期的5年生存率為8．4%，Ⅳ期為1．6%［2］。因此，化療在NSCLC治療中占有非常重要的地位，包括術(shù)后輔助化療、局部晚期NSCLC同步化放療及晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線化療。在有限的化療藥物中，紫杉醇的作用舉足輕重。在輔助化療方面，有研究顯示，紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案對(duì)于肺原發(fā)腫塊大于4cm的Ⅰ期患者有收益［3］。2009美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (National Comprehensive Cancer Network，NCCN)推薦，對(duì)于有并發(fā)癥或不能耐受順鉑的術(shù)后輔助化療患者，可選擇紫杉醇聯(lián)合卡鉑［4］。在局部晚期NSCLC的同步化放療或序貫化放療中，紫杉醇聯(lián)合卡鉑也是常用的方案之一。一線治療中，順鉑或卡鉑與紫杉醇聯(lián)合化療，是最常見的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC方案之一。目前有陽(yáng)性結(jié)果的化療+靶向治療研究結(jié)果認(rèn)為，紫杉醇+卡鉑方案的總生存時(shí)間和緩解率均明顯低于聯(lián)合貝伐單抗 +紫杉醇 +卡鉑方案［5］。然而，由于紫杉醇注射液難溶于水及多種藥用溶媒，目前采用聚氧乙基代蓖麻油與無(wú)水乙醇復(fù)合溶媒，但其容易在體內(nèi)促進(jìn)組織胺釋放，誘導(dǎo)產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，甚至嚴(yán)重的超過(guò)敏反應(yīng)。而且，對(duì)于有其他合并癥，如嚴(yán)重糖尿病、消化道潰瘍及出血的患者，預(yù)處理中必須服用類固醇，由于目前無(wú)法掌握類固醇與胰島素的用藥比例，因此限制了相當(dāng)多的患者。脂質(zhì)體是靶向遞藥系統(tǒng)的一種新劑型，其外膜通常由磷脂、膽固醇等材料組成，結(jié)構(gòu)上具有類似生物細(xì)胞膜的雙分子層結(jié)構(gòu)。由于磷脂是一種二親物質(zhì)，因此脂質(zhì)體既可以作為脂溶性藥物載體，也可以作為水溶性藥物載體［6］。將難溶于水的紫杉醇包裹在脂質(zhì)體中，既可以解決紫杉醇的水溶性問(wèn)題，革除有毒溶媒，改變紫杉醇的藥代動(dòng)力學(xué)特性，還可以在保留紫杉醇抗癌活性的同時(shí)，產(chǎn)生一些新特點(diǎn)，解除由溶媒引發(fā)的超過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)，擴(kuò)大紫杉醇的治療人群。本研究比較了脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合卡鉑與紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療晚期NSCLC的療效和安全性，以期為脂質(zhì)體紫杉醇的臨床應(yīng)用提供參考。

對(duì)象和方法

對(duì)象及分組2006年1月至2009年6月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科就診的惡性NSCLC患者54例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～76歲;(2)經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為 NSCLC;(3)預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月;(4) Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分 (Karnofsky Performance Status，KPS)評(píng)分≥70分;(5)肝腎生化檢測(cè)指標(biāo)大致正常; (6)影像學(xué)檢查有明確的腫瘤觀察指標(biāo);(7)患者自愿參加并簽署知情同意書，依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不按既定方案化療，或中途換用治療方案，并發(fā)未控制嚴(yán)重感染者;(2)治療和觀察期間因腫瘤或其他與本研究無(wú)關(guān)的原因不能繼續(xù)化療;(3)未按本研究方案進(jìn)行，療程少于2周期;(4)主要研究資料不全;(5)要求出組或不能按期完成療程或其他出組原因出組。采用隨機(jī)開放的方法，將54例患者隨機(jī)分為紫杉醇脂質(zhì)體+卡鉑組 (試驗(yàn)組)及紫杉醇+卡鉑組 (對(duì)照組)兩組，每組27例，兩組患者在性別、年齡、組織學(xué)分類和分期方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均＞0．05)(表1)。

表1 兩組患者一般情況 (n=27)Table 1 General data of two groups(n=27)

方法試驗(yàn)組給予注射用紫杉醇脂質(zhì)體 (力撲素，南京思科藥業(yè)有限公司)175 mg/m2+卡鉑AUC5，對(duì)照組給予紫杉醇175 mg/m2+卡鉑 AUC5，兩組化療周期均為21 d，均不少于2周期。2周期后評(píng)價(jià)療及相關(guān)化療不良反應(yīng)。若治療觀察期間療程未達(dá)2周期，出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制合并發(fā)熱感染或Ⅳ度胃腸道反應(yīng)，應(yīng)停止給藥，如重新開始給藥，劑量應(yīng)該為原劑量的75%。出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏的患者，應(yīng)立即停藥，給予抗過(guò)敏治療。出現(xiàn)輕度過(guò)敏反應(yīng)，如面紅、胸悶、憋氣，血壓下降，但未達(dá)到休克標(biāo)準(zhǔn)者對(duì)癥處理，不必停藥。治療前進(jìn)行全身系統(tǒng)體格檢查、影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查，治療開始后每周期結(jié)束后檢測(cè)肝腎功能1次，治療結(jié)束后第2周期結(jié)束后影像學(xué)檢查。

療效及安全性評(píng)價(jià)：按實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)：(1)完全緩解 (complete response，CR)：所有目標(biāo)病灶消失。(2)部分緩解 (partial response，PR)：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%。(3)進(jìn)展 (progressive disease，PD)：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。(4)穩(wěn)定 (stable disease，SD)：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。非目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià)：(1)CR：所有非目標(biāo)病灶消失和腫瘤標(biāo)志物水平正常。(2)SD：1個(gè)或多個(gè)非目標(biāo)病灶和/或腫瘤標(biāo)志物高于正常持續(xù)存在。(3)PD：出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新病灶或/和存在非目標(biāo)病灶進(jìn)展。治療結(jié)束后兩組有效率的計(jì)算采用以下公式：有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×%。安全性評(píng)價(jià)參考美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTC 4．0評(píng)價(jià)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 13．0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

療效治療2周期后，試驗(yàn)組和對(duì)照組的CR、PR、SD、PD分別為7．4%和7．4%、37．0%和25．9%、37．0%和48．1%、18．5%和18．5%，試驗(yàn)組和對(duì)照組的總有效率 (CR+PR)分別為44．4%和33．3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0．577)。

安全性試驗(yàn)組和對(duì)照組在骨髓抑制發(fā)生率(81．5%比63．0%，P=0．080)和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率(96．3%比77．8%，P=0．100)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率為0，明顯低于對(duì)照組的11．1%(P=0．000);外周神經(jīng)毒性發(fā)生率為1%，明顯低于對(duì)照組的22．2%(P=0．050);骨關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生率為 0，也明顯低于對(duì)照組的 29．6% (P= 0．000)。

腫瘤中位進(jìn)展時(shí)間試驗(yàn)組和對(duì)照組患者的中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間 (time to progress，TTP)分別為6個(gè)月及5個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0．420)。

討論

紫杉醇脂質(zhì)體問(wèn)世以來(lái)，已廣泛應(yīng)用到其他實(shí)體瘤的化療，并取得令人滿意的臨床效果。臨床前動(dòng)物急性毒性實(shí)驗(yàn)顯示，注射用紫杉醇脂質(zhì)體小鼠靜脈給藥的LD50比紫杉醇注射液大1倍，表明機(jī)體對(duì)其耐受性明顯提高。加大使用劑量可提高療效，但不良反應(yīng)并不相應(yīng)增加，一定程度緩解了紫杉醇劑量與毒性的矛盾。臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)表明，紫杉醇脂質(zhì)體消除半衰期較紫杉醇注射液明顯延長(zhǎng)［7］，可使腫瘤細(xì)胞更長(zhǎng)時(shí)間地暴露在紫杉醇的有效殺傷濃度之下，有助于提高序貫治療和同步化治療的效果。脂質(zhì)體制劑具有被動(dòng)靶向性，脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)易被單核巨噬細(xì)胞識(shí)別和吞噬，紫杉醇脂質(zhì)體在肝、脾、肺、淋巴等網(wǎng)狀內(nèi)皮組織中的濃度明顯高于紫杉醇注射液，因此可能有助于這些器官組織的腫瘤治療［8］。紫杉醇脂質(zhì)體具有親脂性，粒徑很小，平均只有500nm，而腫瘤組織毛細(xì)血管壁本身不完整性的特點(diǎn)，也使得紫杉醇脂質(zhì)體更容易進(jìn)入腫瘤組織，并在腫瘤組織蓄積。本研究結(jié)果顯示，紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇注射液的總有效率分別為44．4%和33．3%，但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從而驗(yàn)證了脂質(zhì)體紫杉醇的客觀療效。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，紫杉醇脂質(zhì)體在肺組織中的濃度是紫杉醇注射液的2倍［8］，因此紫杉醇脂質(zhì)體可用于治療NSCLC。

臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，在相同治療劑量下，紫杉醇脂質(zhì)體在血液中的濃度較低明顯低于紫杉醇注射液［7］，因此對(duì)骨髓造血系統(tǒng)的抑制作用可能較紫杉醇注射液明顯減輕。但本研究結(jié)果顯示，紫杉醇脂質(zhì)體的骨髓抑制發(fā)生率為81．5%，高于紫杉醇注射液的63．0%，雖然差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但由于紫杉醇的用藥劑量與臨床療效尚未明確［9］，因此對(duì)于體質(zhì)弱的患者，不推薦使用175 mg/m2的劑量。此外，本研究結(jié)果還顯示，紫杉醇脂質(zhì)體組在胃腸道毒不良反應(yīng)發(fā)生率和TTP方面與紫杉醇注射液組差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在過(guò)敏反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性和骨關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生率方面明顯低于紫杉醇注射液組，提示紫杉醇脂質(zhì)體較紫杉醇具有更好的耐受性。

綜上，本研究結(jié)果顯示，脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合卡鉑與紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案一線治療晚期NSCLC的療效相當(dāng)，但脂質(zhì)體紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案的患者耐受性優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案。

［1］ Howlader N，Noone AM，Krapcho M，et al．SEER Cancer Statistics Review，1975-2011［M］．Bethesda，MD：National Cancer Institute，2011．

［2］ AJCC Cancer Staging Manual［M］．6th ed．New York：Spring-Verlag，2002．

［3］ Strauss GM，Herndon JEⅡ，Maddaus MA，et al．Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB nonsmall-cell lung cancer：CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B，Radiation Therapy Oncology Group，and North Central Cancer Treatment Group Study Groups［J］．J Clin Oncol，2008，26(31)：5043-5051．

［4］ Strauss GM，Herndon JEⅡ，Maddaus MA，et al．Adjuvant chemotherapy in stage IB non-small cell lung cancer(NSCLC)：Update of Cancer and Leukemia Group B(CALGB)protocol 9633［J］．J Clin Oncol，2006，24(Suppl 18)：365s．

［5］ Sandler A，Gray R，Perry MC，et al．Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer［J］．N Engl J Med，2006，355(24)：2542-2550．

［6］ 郭仁鴻，王金萬(wàn)．紫杉醇脂質(zhì)體的研究進(jìn)展［J］．中國(guó)腫瘤，2008，17(8)：698-703．

［7］ 錢雋，王漪璇，郁韻秋．注射用紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇注射液在腫瘤患者中的藥動(dòng)學(xué)比較［J］．腫瘤，2011，31(12)：1103-1107．

［8］ 周衛(wèi)，翁幗英，陳文忠，等．紫杉醇脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)的組織分布［J］．中國(guó)藥學(xué)雜志，2005，40(18)：1402-1404．

［9］ 葉敏，朱珠，沈鏗，等．紫杉醇藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展［J］．中國(guó)新藥雜志，1999，17(8)：302-305．

Comparison of Efficacy and Safety between Liposome-paclitaxel Injection plus Carboplatin and Paclitaxel plus Carboplatin as First Line Treatment in Advanced Non-small Cell Lung Cancer

WANG Hong-yu，ZHANG Xiang-ru

Department of Medical Oncology，Cancer Institute＆Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100021，China

WANG Hong-yu Tel：010-87788159，F(xiàn)ax：010-87788113，E-mail：why6439@163．com

Objective To compare the efficacy and safety between liposome-paclitaxel plus carboplatin (LPC)and paclitaxel plus carboplatin(PC)as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)．Methods Totally 54 chemotherapy-na?ve NSCLC patients were equally and randomly assigned into LPC group and PC group．Liposome-paclitaxel was injected on D1 at a dosage of 175 mg/m2;the same dose and administration with paclitaxel injection in the PC group for a maximum of 2 cycles．The efficacy and adverse reactions after 2 cycles of chemotherapy were compared between these two groups．Results The overall response rate (CR+PR)was 44．4%in the LPC group and 33．3%in the PC group after 2 cycles of chemotherapy respectively(P=0．577)．In the LPC group and PC group，the incidences of myelodepression was 81．5%and 63．0%，respectively(P=0．080)，gastrointestinal toxicity was 96．3%and 77．8%respectively(P=0．100)，and allergic reactions was 0 and 11．1%，respectively(P=0．000)．The median time to progression was 6 months and 5 months，respectively(P=0．420)．Conclusion LPC group has the same efficacy with PC group and less adverse reactions than PC group．

liposome-paclitaxel injection;paclitaxel injection;non-small cell lung cancer;chemotherapy;efficacy;safety

王宏羽 電話：010-87788159，傳真：010-87788113，電子郵件：why6439@163．com

R445．2

A

1000-503X(2014)03-0305-04

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．03．014

2013-12-11)

·論 著·