全軍計劃生育優(yōu)生優(yōu)育專業(yè)委員會

妊娠期ToRCH篩查中的“ToRCH”一詞最早是由美國埃默里大學(Emory University)免疫學家Andre Nahmia于1971年提出。Nahmia將復雜的圍產(chǎn)期感染綜合后稱之為ToRCH，弓形蟲(To)、風疹(R)、巨細胞病毒(C)、單純皰疹病毒1型或2型(H)。從ToRCH概念的提出至今已近半個世紀，妊娠期4種病原微生物抗體篩查實驗應(yīng)不應(yīng)該做?怎樣做?至今醫(yī)學界仍在爭議中。

上個世紀末國外很多專家反對ToRCH這種打包的篩查方式，主張按孕婦的具體情況選擇篩查項目。2011年中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學會產(chǎn)科學組:《孕前和孕期保健指南》第1版將ToRCH篩查列為孕前3個月首選備查項目。

近年來隨著產(chǎn)前診斷技術(shù)進步，特別是胎兒超聲診斷技術(shù)的提高和核磁共振技術(shù)的引進，發(fā)現(xiàn)愈來愈多的胎兒先天畸形與ToRCH感染有關(guān)。自2008年以來歐洲和北美一些國家先后由政府和婦產(chǎn)科協(xié)會批準頒布了妊娠期巨細胞病毒、風疹病毒、單純皰疹病毒、弓形蟲篩查診斷指南。

為了滿足優(yōu)生優(yōu)育、婦幼保健工作的需要，全軍計劃生育優(yōu)生優(yōu)育專業(yè)委員會決定編撰適合中國國情的ToRCH篩查指南。由于國內(nèi)檢測手段不規(guī)范，研究資料有限，特別缺乏大樣本隨機對照實驗(RCT)的研究證據(jù)，本指南以近年來頒布的歐洲和加拿大指南為藍本，遵循“立足國情，循證為本，求實求新，資源共享”的原則，結(jié)合優(yōu)生工作的現(xiàn)狀編撰了本指南。指南中推薦的許多觀點只是初步認識，還需要更多、更有力的證據(jù)支持。本指南仿效了《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》，以問答方式結(jié)合推薦證據(jù)級別(表1)，向檢驗和臨床工作人員推薦了39條建議(表2)。簡單明了的使臨床醫(yī)生迅速的掌握妊娠期ToRCH篩查結(jié)果的解讀(圖1)，力爭使臨床醫(yī)生能夠看懂并靈活應(yīng)用，使ToRCH篩查能夠正確地進行。我們將根據(jù)國內(nèi)外研究成果和指南更新，修改本指南。

表1 證據(jù)說明要點和建議分級法(采用加拿大專家組關(guān)于預(yù)防性醫(yī)療保健的分級標準)

表2 推薦條款

2-3:血清反應(yīng)陰性(IgG陰性)的健康保健人員和保育員應(yīng)該在妊娠期進行血清學監(jiān)測。對于有可能接觸嬰幼兒尿液和唾液的孕婦(IgG陰性)也應(yīng)進行血清學監(jiān)測。Ⅲ-B 2-4:妊娠期初次母體巨細胞感染的診斷應(yīng)該基于孕婦血清中病毒特異性IgG抗體的新出現(xiàn)(這些孕婦之前的血清反應(yīng)為陰性)，或者發(fā)現(xiàn)特異性的IgM抗體并伴隨IgG抗體親和力的降低。II-2A 2-5:復發(fā)感染的診斷應(yīng)該基于孕婦之前檢測IgG抗體陽性，本次IgG抗體滴度的顯著升高(定量檢測上升4倍)，伴有或者不伴有IgM抗體的出現(xiàn)，以及IgG的高親和力(≤16周);唾液或咽拭子標本或人體其他組織培養(yǎng)巨細胞病毒陽性;或者從尿液，唾液或咽拭子標本或人體其他組織定量PCR檢測巨細胞病毒高拷貝數(shù)。Ⅲ-C 2-6:對初次感染孕婦，應(yīng)告知夫妻雙方其宮內(nèi)垂直傳播和胎兒感染風險為30%～40%，如胎兒被感染，其生后出現(xiàn)后遺癥的風險為20%～25%。II-2A 2-7:對復發(fā)感染的孕婦，也應(yīng)告知夫妻雙方其宮內(nèi)垂直傳播和胎兒感染的風險為1%，如果胎兒被感染，其生后出現(xiàn)后遺癥的風險為20%～25%。II-2A 2-8:胎兒巨細胞病毒感染的產(chǎn)前診斷應(yīng)該基于羊膜腔穿刺術(shù)。羊膜腔穿刺術(shù)應(yīng)該在妊娠21周后，并且在推測母體感染至少7周后進行。這個時間間隔非常重要，因為胎兒感染后病毒在腎臟的復制需要5～7周的時間，分泌到羊水中的病毒量才可以被檢出。II-2A 2-9:孕婦復發(fā)巨細胞病毒感染時，可以考慮采取羊膜腔穿刺，但由于垂直傳播率低，相應(yīng)的風險收益比并不高。 Ⅲ-C 2-10:一旦診斷胎兒巨細胞病毒感染，孕婦應(yīng)該每隔2～4周進行系列超聲檢查以便發(fā)現(xiàn)超聲聲像異常。這種聲像異常有助于我們推測胎兒的預(yù)后，但我們應(yīng)認識到超聲聲像沒有異常并不能確保胎兒正常。II-2B 2-11:羊水中巨細胞病毒-DNA的定量測定可以幫助預(yù)測胎兒結(jié)局。II-3B三、風疹病毒篩查3-1:準備懷孕婦女最好進行咨詢，測定抗體狀態(tài)，必要時接種風疹疫苗。I-A 3-2:由于先天性風疹綜合征風險隨感染時孕周變化，所以必須知道準確孕周，這對咨詢很關(guān)鍵。 II-3A 3-3:原發(fā)性母體感染應(yīng)該通過血清學試驗診斷。 Ⅱ-2A 3-4:暴露于風疹或有癥狀的孕婦，應(yīng)該做血清學試驗確定免疫狀態(tài)和先天性風疹綜合征的風險。 Ⅲ-A 3-5:懷孕時不應(yīng)該接種風疹疫苗，但產(chǎn)后是安全的。 Ⅲ-B 3-6:孕早期不小心接種疫苗或接種后立即懷孕，孕婦是安全的，因為尚無該種情況下患先天性風疹綜合征病例報道。 Ⅲ-B 3-7:妊娠期篩查風疹病毒應(yīng)該IgG、IgM抗體同時檢測。 II-2B四、弓形體篩查4-1:所有妊娠或計劃妊娠的婦女，應(yīng)在妊娠期間詳細了解預(yù)防妊娠期感染弓形體的知識。 Ⅲ-C 4-2:不應(yīng)在低風險孕婦中進行常規(guī)普遍篩查。血清學篩查應(yīng)該提供給被認為處在初次感染弓形體高風險孕婦。 II-3E 4-3:妊娠婦女疑似近期感染，在介入診斷前應(yīng)該在參比實驗室進行檢測，檢測必須盡可能準確反映感染情況，并能做出解釋。 II-2B 4-4:為確認弓形體感染，下列情況應(yīng)該使用PCR技術(shù)檢測羊水中弓形體DNA: II-2B(1)孕婦診斷為初次感染;(2)血清學測定不能確認或排除急性感染;(3)出現(xiàn)異常超聲結(jié)果(顱內(nèi)鈣化、小頭畸形、腦積水、腹水、肝脾腫大、或嚴重的胎兒宮內(nèi)生長受限)。4-5:羊膜穿刺時間應(yīng)＞18周，而且在母親疑似感染4周后，以降低假陰性結(jié)果的發(fā)生。II-2D 4-6:疑似孕婦弓形體感染，應(yīng)該用超聲篩查，看超聲結(jié)果是否與ToRCH(弓形體、風疹、巨細胞病毒、皰疹病毒和其他)結(jié)果一致。包括但不限于顱內(nèi)鈣化，小頭畸形，腦積水，腹水，肝脾腫大或嚴重的胎兒宮內(nèi)生長受限。II-2B 4-7:如果懷疑有急性感染，重復測試應(yīng)在2～3周內(nèi)進行，并考慮到乙酰螺旋霉素立即開始治療，無需等待重復的測試結(jié)果。 II-2B 4-8:如果產(chǎn)婦感染已得到證實，但目前還不知道胎兒是否被感染，應(yīng)給予乙酰螺旋霉素對胎兒進行預(yù)防(防止垂直傳播)。 I-B 4-9:已確診或高度懷疑胎兒感染的孕婦(羊水PCR陽性)，應(yīng)聯(lián)合使用乙胺嘧啶，磺胺嘧啶，甲酰四氫葉酸給予治療。 I-B 4-10:曾經(jīng)感染過弓形體已獲得免疫的孕婦，不需要做抗弓形體治療。 I-E 4-11:每個疑似弓形體感染的病例，都應(yīng)與專家討論。 Ⅲ-B 4-12:免疫抑制或HIV陽性的婦女應(yīng)接受篩檢，因為有弓形體激活和患弓形體腦炎的風險。 I-A 4-13:被確診為急性弓形體感染未孕婦女，要等待6個月后再懷孕，每個病例應(yīng)該咨詢專家。 Ⅲ-B五、單純皰疹病毒篩查5-1:妊娠期婦女應(yīng)盡早檢查生殖器皰疹(HSV)感染情況。Ⅲ-A 5-2:婦女出現(xiàn)單純HSV的反復發(fā)作時，應(yīng)被告知分娩期間病毒可能傳染給新生兒的危險性。 Ⅲ-A 5-3:妊娠晚期婦女患有原發(fā)性HSV時，新生兒獲得HSV傳染的概率非常高，臨床醫(yī)師應(yīng)建議孕婦采取剖宮產(chǎn)減低感染風險。 II-3B 5-4:孕婦分娩期間復發(fā)HSV感染，對于有前驅(qū)癥狀或懷疑已存在的功能損害與HSV有關(guān)時，應(yīng)給予剖宮產(chǎn)。 II-2A 5-5:對于妊娠期復發(fā)的HSV，應(yīng)在第36周給予阿昔洛韋和伐昔洛韋抑制病毒復制，降低病變發(fā)生概率，減少病毒傳播，同時降低實施剖宮產(chǎn)率。I-A 5-6:準備懷孕或懷孕婦女無HSV感染病史，但配偶患有生殖器HSV感染時，應(yīng)在懷孕前或在妊娠期間盡早進行血清學檢查，確診是否感染HSV，并在妊娠第32～34周期間復查。Ⅲ-B

圖1 妊娠前(準備近期懷孕者)或妊娠期ToRCH篩查

一、ToRCH篩查的認識誤區(qū)

問題1:ToRCH篩查能診斷出生缺陷嗎?

不能。ToRCH篩查是對孕婦感染的診斷，由此對胎兒有否感染及發(fā)育缺陷提供關(guān)注。篩查是在人群(孕婦)中篩選出某種疾病(病毒)的高危個體(感染者)，對后者進行診斷(胎兒感染的診斷)，對患者(胎兒)或疾病(病毒)攜帶者(孕婦)進行干預(yù)，達到預(yù)防和治療目的。

問題2:ToRCH感染的共同特征是什么?

1．母嬰傳播，T1期胎兒危險，T3期新生兒危險。

2．孕婦無癥狀或癥狀很輕。

3．病毒可通過胎盤引起宮內(nèi)感染，可引起早產(chǎn)、流產(chǎn)、死胎或畸胎等。

4．病毒通過產(chǎn)道或母乳感染新生兒引起新生兒多系統(tǒng)、器官損害，智力障礙。

5．孕婦感染，胎兒不一定感染，胎兒感染不一定造成出生缺陷。

問題3:ToRCH感染差異性?

機體感染后，弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒和單純皰疹病毒血清學變化各有不同(圖2)，抗體變化也不同，需要定量檢測抗體的變化程度才能做出正確的判斷。

圖2 各病原微生物血清學變化趨勢圖

問題4:ToRCH感染檢測指標的臨床意義有什么不同?

1．直接指標(病毒抗原、病毒DNA、病毒RNA病毒培養(yǎng))檢測的是病毒本身，與病毒的復制規(guī)律和潛伏位置等特性有關(guān)，適合于診斷。

2．間接指標(IgG、IgM)檢測的是病毒刺激機體后機體產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，與個體的免疫功能有關(guān)，適合于篩查和免疫狀態(tài)評估。

問題5:妊娠期感染分為幾種?

妊娠期感染分為初次(原發(fā))感染、既往感染、復發(fā)感染、再感染，其概念不能混淆。

1．初次感染(primary infection)又稱原發(fā)感染:妊娠婦女血清第1次出現(xiàn)病毒特異性抗體IgG陽性，而先前血清學試驗是陰性稱為初次感染。只有先前做過篩查，結(jié)果是陰性并存檔(或保存孕婦血清標本)，這樣做才能判定初次感染。IgG抗體親和力測定在IgG陽性情況下，有助于區(qū)分出是急性初次感染，還是既往感染或復發(fā)感染，并對初次感染的時間做出估計，即若檢測結(jié)果為高親和力情況下，可以斷定初次感染時間是在3個月前。

2．既往感染(past infection):曾經(jīng)感染過該病毒，機體產(chǎn)生了抗體或病毒休眠以潛伏狀態(tài)存在。

3．復發(fā)感染(recurrent infections/secondary infection):宿主免疫功能存在下的病毒間歇性排泄，是潛伏狀態(tài)內(nèi)源性病毒再激活。

4．再感染(reinfections):已經(jīng)被免疫的個體接觸到一個外源性新病毒，發(fā)生再感染。目前不能通過血清學方法區(qū)分復發(fā)感染和再感染，只能通過病毒分離和分子生物學方法。

5．先天性感染(congenital infections):病毒經(jīng)胎盤傳播的結(jié)果。母親的初次或復發(fā)感染都可將病毒傳播給胎兒，造成胎兒先天性感染［1］。

問題6:為什么篩查實驗IgG、IgM應(yīng)同時做?

篩查實驗IgG、IgM應(yīng)同時做，單做IgM往往給出錯誤的結(jié)果。

IgM陽性不能充分證明近期感染，部分人群感染后IgM可連續(xù)存在數(shù)年，單純IgM陽性不能診斷［2］。如以風疹非急性感染的IgM為例，究其原因可分為以下兩種情況:

1．IgM真陽性:這是由于有部分人發(fā)生感染后體內(nèi)持續(xù)多年IgM表達，往往IgM水平保持較低的穩(wěn)定水平，常伴有IgG陽性且亦保持穩(wěn)定水平。此時試劑盒檢測得到的IgM結(jié)果是正確的，但并不表示個體正發(fā)生急性感染，此時若單獨只檢測IgM則會造成誤判。

2．IgM假陽性:這主要是由于類風濕因子(RF)、交叉反應(yīng)或者多克隆刺激等因素的影響導致試劑盒檢測結(jié)果的錯誤，這是由于免疫學檢測手段本身固有的限制所導致的，無法完全避免。

以上兩種情況導致的非急性感染IgM陽性結(jié)果，則會給臨床診斷帶來困惑，因為這些個體并未正發(fā)生急性感染。但這一問題卻可通過同時檢測IgG且采用定量檢測試劑而得到滿意的糾正。在“2”的情況下，若初次檢測結(jié)果為IgM陽性/IgG陰性，15天～1個月后的第2次檢測，則個體會依然保持此種情況或IgM轉(zhuǎn)陰，即IgG不會發(fā)生血清學轉(zhuǎn)換;若初次檢測結(jié)果為IgM陽性或/IgG陽性，則15天～1個月后的第2次檢測此兩項指標數(shù)值方面往往不會發(fā)生較大變化，尤其是IgG會保持穩(wěn)定，因為個體并未發(fā)生真正的復發(fā)感染。

問題7:為什么妊娠期ToRCH篩查具有時效性?

不同的病毒篩查目標不同，對篩查孕周的要求也不同［3］，沒有孕周，篩查結(jié)果往往沒有意義。有些病毒在孕早期篩查有意義，有些在孕晚期篩查有意義。

推薦 1-1［4］。

問題8:為什么抗體篩查沒有絕對的參考值?

人體對病毒感染免疫反應(yīng)不同，抗體水平存在很大個體差異。ToRCH病毒感染是一個母－胎動態(tài)過程，每個時間段沒有截然標準，IgG/IgM濃度切割值是感染指標，但具有局限性，個體濃度梯度變化才更有臨床意義，例如當IgG上升4倍時常作為病毒復發(fā)或再感染的指標［4］。

問題9:為什么定量分析是ToRCH篩查的進步和最佳選擇?

1．妊娠期發(fā)生初次感染或復發(fā)感染，體內(nèi)產(chǎn)生IgG或IgM是一個急劇變化的過程，只有通過定量分析濃度變化才能檢測到［5］。

2．定量分析有助于發(fā)現(xiàn)假陽性或假陰性結(jié)果。

3．對于那些孕前未做過基礎(chǔ)免疫狀況評估的孕婦，選擇兩個時間點(T1，T2)檢測IgG或IgM濃度(C1，C2)，計算單位時間內(nèi)濃度變化梯度，能有效地發(fā)現(xiàn)機體受到病毒攻擊而發(fā)生的特異性免疫反應(yīng)，但目前還沒有參考值，較常用的是C2/C1＞4倍。所有這些必須以定量檢測為前提。

推薦 1-2［6-7］。

二、巨細胞病毒(CMV)篩查

問題10:妊娠期為什么要做CMV篩查?

CMV是宮內(nèi)感染最常見的原因，在活產(chǎn)兒中發(fā)病率為0.2%～2．2%。感染是感音神經(jīng)性聽覺喪失和精神發(fā)育遲滯的常見原因之一［8］。

對孕婦進行篩查可以幫助醫(yī)生了解孕婦的免疫狀態(tài)，對IgG陰性的孕婦進行預(yù)防妊娠期感染的健康教育，并進行動態(tài)監(jiān)測和觀察，防止發(fā)生初次感染。對IgG陽性的孕婦在孕早期和孕晚期進行病毒DNA復制監(jiān)測，防止復發(fā)感染通過胎盤造成先天感染，通過產(chǎn)道或乳汁造成新生兒感染。

盡管母親有免疫力(IgG陽性)，嬰兒也可能患先天性CMV感染。母親初次感染和復發(fā)感染都可導致胎兒有癥狀的CMV感染。某些有免疫力的母親其嬰兒先天CMV感染導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷［9］。

對孕婦進行篩查可以幫助醫(yī)生對孕婦感染類型做出診斷，以便選擇在有效時間對胎兒進行產(chǎn)前診斷。做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。

推薦 2-1［9］;推薦 2-2［1］;推薦 2-3［1］。

問題11:如何診斷妊娠期CMV初次和復發(fā)感染?

人體初次感染CMV后，病毒進入休眠期并潛伏在人體內(nèi)。這種病毒可以在人體內(nèi)被重新激活，稱為復發(fā)(繼發(fā))感染［10］。此外，具有免疫力的個體暴露于外源性新的病毒株可出現(xiàn)再感染。因此，復發(fā)或再感染被定義為宿主免疫狀態(tài)下病毒的間歇性分泌。這可能是由于內(nèi)源性病毒的重新活化或宿主暴露于外源性新病毒株。復發(fā)感染和再感染不能通過血清學檢測加以區(qū)分，只能通過病毒分離和分子生物學方法檢測進行區(qū)分。美國CMV IgG陽性的健康女性3年內(nèi)有1/3會再次感染CMV新病毒株［11］。

推薦 2-4［1］。

妊娠期血清學方法診斷CMV初次感染:

1．IgM陽性 +IgG定量檢測上升，15天后轉(zhuǎn)為陽性，發(fā)生血清轉(zhuǎn)化=初次感染。

2．IgM陽性+IgG低親和力(≤16周)=初次感染。

如果孕前的免疫狀態(tài)未知，初次感染的診斷應(yīng)基于特異性IgM抗體的檢出。然而，10%的復發(fā)感染病例中也可檢出IgM抗體［12］，并初次感染數(shù)月后血清中也可檢出IgM抗體［13］。因此，IgM抗體陽性的人群可能包括孕前初次感染和復發(fā)感染兩種情況，還有IgM抗體陽性長期持有造成的假陽性［14］。IgG抗體親和力分析可幫助了解是否在3個月內(nèi)發(fā)生CMV感染，即若檢測結(jié)果為高親和力，可斷定初次感染是在3個月前發(fā)生，往往提示為既往感染;若檢測結(jié)果為低親和力，則CMV初次感染在3個月內(nèi)的可能性很大，往往提示為急性初次感染。病毒DNA的檢測可幫助我們發(fā)現(xiàn)病毒復制，但不能區(qū)別是復發(fā)感染還是初次感染，只有IgG抗體陽性者，才能出現(xiàn)復發(fā)感染［15-16］。

通常親和力指數(shù)＜30%，則高度提示近期的初次感染(3個月內(nèi))［16］。因此，妊娠期初次感染的血清學診斷主要依據(jù)血清轉(zhuǎn)化現(xiàn)象(之前血清反應(yīng)陰性的孕婦出現(xiàn)特異性IgG抗體)，或檢出病毒特異性IgM抗體并伴隨低親和力IgG抗體。

孕婦如在孕前血清中檢出IgG抗體而沒有IgM抗體，而妊娠期出現(xiàn)IgG抗體滴度的顯著升高及高IgG親和力(伴有或不伴有特異性IgM抗體的出現(xiàn))可被認為是出現(xiàn)復發(fā)感染［17］。

推薦 2-5［1，18］。

妊娠期非初次感染(復發(fā)和再次感染)的診斷:

1．IgM陽性+IgG陽性+高親和力(≤16周)=非初次感染的可能性增加。

2．IgG陽性且IgM陽性/陰性+高親和力(≤16周)+尿/分泌物/血液中檢出CMV(分離病毒或PCR)=非初次感染。

3．CMV特異性IgG上升4倍=非初次感染

問題12:什么是CMV先天性感染?先天性CMV感染有哪些后果?

先天性感染是由于CMV經(jīng)胎盤垂直傳播。孕婦初次或者繼發(fā)感染都可能垂直傳播給胎兒。初次感染后，妊娠期宮內(nèi)垂直傳播的概率為30%～40%，而復發(fā)感染后這種概率僅為1%［19］。但是2009年美國CDC發(fā)表的關(guān)于胎兒先天性缺陷的統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，妊娠期復發(fā)CMV感染率為75%，CMV感染導致的先天性缺陷占第1位。其中妊娠期復發(fā)CMV感染占主要因素［20］，對孕前感染率高達95%［21］的中國孕婦更是如此。

10%～15%的先天性感染的嬰兒會在出生時出現(xiàn)癥狀，包括宮內(nèi)生長遲緩、小頭畸形、肝脾腫大、淤斑、黃疸、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、血小板減少癥和貧血。這些嬰兒中20%～30%會死亡，這主要是由于彌漫性血管內(nèi)凝血、肝功異?；蚣毦貜透腥荆?2-26］。大多數(shù)先天性CMV感染的嬰兒(85%～90%)在出生時不會出現(xiàn)癥狀或體征，但這些嬰兒中5%～15%會出現(xiàn)后遺癥，如感音神經(jīng)性聽覺喪失、精神運動發(fā)育遲緩和視覺障礙［21，27］。

推薦 2-6［1］;推薦 2-7［1］。

問題13:怎樣進行胎兒CMV感染的產(chǎn)前診斷?

胎兒CMV感染的診斷應(yīng)該基于羊水樣本的培養(yǎng)和PCR檢測。當孕婦被診斷為初次CMV感染時，應(yīng)該在母體感染7周后并且在妊娠20～21周后進行羊膜腔穿刺術(shù)采集羊水進行實時定量PCR檢測病毒DNA載量，因為只有胎兒感染5～7周后，經(jīng)過腎臟病毒復制，分泌到羊水中的病毒量才可以達到檢測限［27-28］。根據(jù)以往很多文獻報道，進行產(chǎn)前診斷操作的時間如果距離母體感染時間過近，其出現(xiàn)假陰性結(jié)果的風險不容忽視［29-30］。

對于復發(fā)感染的病例(胎兒感染的風險較低)是否采取羊水病毒檢測尚未達成一致意見。然而，根據(jù)文獻報道，一些復發(fā)感染的病例也會出現(xiàn)嚴重的后遺癥。因此，即使對于復發(fā)感染的病例，我們也可以考慮通過羊膜腔穿刺術(shù)對胎兒CMV感染進行產(chǎn)前診斷。

推薦 2-8［1］;推薦 2-9［1］。

問題14:為什么不推薦通過檢測胎兒血IgM抗體或DNA對于胎兒感染進行診斷?

不僅是由于臍帶穿刺風險較高，還由于許多CMV感染的胎兒只有在妊娠晚期才會出現(xiàn)特異性IgM抗體，這使得臍帶穿刺檢測的敏感性很低［30-32］。妊娠20～21周，胎兒血IgM靈敏度為50%～80%，胎兒血DNA靈敏度度40%～90%，而羊水DNA特異性和準確性可達到100%［33］。

問題15:為什么不推薦用孕婦血CMV-DNA檢測初次感染?

因為檢測初次感染孕婦血液中的CMV-DNA的陽性率為33．3%，而IgG陽性健康婦女的血液中的CMV-DNA的陽性率也為33．3%［34］。所以用孕婦血液中CMV-DNA進行感染的診斷是不可靠的［35］。

問題16:胎兒診斷為CMV感染后如何處理?

由于CMV感染產(chǎn)前診斷局限于羊水檢測(如病毒分離和PCR)，不能預(yù)測胎兒出生時是否會出現(xiàn)癥狀。所以一旦胎兒感染得到診斷，孕婦應(yīng)每隔2～4周進行系列超聲檢查，以便發(fā)現(xiàn)CMV感染的征象，如宮內(nèi)生長遲緩、腦室擴張、小頭畸形、顱內(nèi)鈣化灶、腹水或胸腔積液、胎兒水腫、羊水過少或過多、腸管回聲增強，這些發(fā)現(xiàn)可能有助于預(yù)測胎兒的預(yù)后。這種系統(tǒng)超聲檢查應(yīng)在具有資質(zhì)的產(chǎn)前診斷中心進行。胎兒高分辨率磁共振成像檢查可能有助于預(yù)后的評估，特別是當超聲發(fā)現(xiàn)有顱腦異常時。然而，磁共振成像檢查是否能為我們提供胎兒CMV感染的有效信息，還有待進一步確定［36-37］。

已有一些研究對于羊水中病毒載量作為一個預(yù)后指標的臨床意義進行了報道，研究表明在有癥狀的胎兒中，羊水樣本中CMV-DNA載量值要明顯高于無癥狀的胎兒［38］。然而，這兩種群體中的載量值有很大部分的重疊。因此，羊水中CMVDNA的定量測定能否作為CMV感染的預(yù)后指標還有待于進一步證實［39-40］。

推薦 2-10［1］;推薦 2-11［1］。

三、風疹病毒(RV)篩查

問題17:為什么希望懷孕的婦女在孕前接受抗體檢測?

風疹，也稱德國麻疹，屬兒童期疾病。未妊娠時通常表現(xiàn)為輕微自限性疾病。然而懷孕時病毒對發(fā)育胎兒可能有破壞性影響，與不可預(yù)知的流產(chǎn)和嚴重先天畸形有直接關(guān)系。孕前接受抗體檢測可了解機體對RV是否有免疫力，如果沒有免疫力(IgG陰性)，可接種疫苗并于產(chǎn)生抗體后再懷孕。接種疫苗或自然獲得的免疫一般可保護胎兒免受宮內(nèi)感染。

推薦 3-1［4］。

問題18:什么是先天性風疹綜合征(CRS)?最常見的先天性缺陷和遲發(fā)的癥狀?

CRS代表出生前感染RV的新生兒癥狀，胎兒為多器官系統(tǒng)受累。RV通過胎盤垂直感染對發(fā)育胎兒有很大危害，導致自然流產(chǎn)、胎兒感染、死產(chǎn)、胎兒發(fā)育遲緩。多數(shù)CRS患兒表現(xiàn)為持續(xù)性的神經(jīng)運動缺陷，以后還可出現(xiàn)肺炎、糖尿病、甲狀腺功能障礙、進行性全腦炎［41-42］。最常見的先天性缺陷和后來出現(xiàn)的癥狀見表3［4］。

表3 風疹病毒感染出生時癥狀和遲發(fā)臨床表現(xiàn)

問題19:CRS畸形風險與母體感染時孕周有關(guān)?

RV感染胎盤后，通過正在發(fā)育胎兒的血管系統(tǒng)擴散，引起血管細胞病變和發(fā)育器官局部缺血。胎兒感染率和出生缺陷率與母體感染時孕周有關(guān)，見表4［4］。

表4 孕期風疹病毒感染與胎兒感染和出生缺陷的關(guān)系

當母體感染/暴露發(fā)生在孕早期，胎兒感染率約80%，晚中期降至25%，后期又增加，從孕27～30周感染率為35%，至孕36周后感染率幾乎100%。孕11周前感染先天缺陷率為90%，孕11～12周為33%，孕13～14周為11%，孕15～16周為24%，孕16周后為0［43］。所以，母體感染后發(fā)生先天缺陷風險局限在妊娠16周前，孕20周后感染引起CRS的風險很小，孕后期感染唯一的后遺癥可能是胎兒發(fā)育遲緩(FGR)［43-49］。受精前后母體感染也不增加 CRS風險［50］。所以有關(guān)胎兒風險和處理的咨詢必須個體化。

接種疫苗或自然獲得的母體免疫一般可保護胎兒免受宮內(nèi)感染，然而也有母體再次感染患CRS的報道［51-52］。所以，有先天性感染臨床癥狀的胎兒或新生兒應(yīng)考慮CRS的可能［51］。孕12周后母體再感染時無CRS病例報道。

推薦 3-2［4］。

問題20:如何診斷母體RV感染?

準確診斷妊娠期原發(fā)性RV是必須的，需要血清學試驗，因為很多病例是亞臨床表現(xiàn)。通過血清學方法測定RV特異性IgG、IgM是一種簡便、敏感、準確的方法，診斷如下:

1．急性和恢復期血清樣本RV IgG抗體滴度增加4倍。

2．RV特異性IgM抗體陽性。孕婦血IgM陽性同時還要有血清學轉(zhuǎn)換指標，即出現(xiàn)IgG由陰性轉(zhuǎn)變成陽性?；蛘咴袐D血IgM(+)同時還要出現(xiàn)IgG抗體連續(xù)雙份血清出現(xiàn)4倍增高(15天～1個月間)［53］。

3．RV培養(yǎng)陽性(患者臨床樣本的病毒分離培養(yǎng))。血清學試驗最好在皮疹出現(xiàn)的7～15天內(nèi)檢測，2～3周后重復檢測一次［54-55］。

推薦 3-3［4］。

問題21:可以診斷胎兒RV感染嗎?

目前還沒有成熟穩(wěn)定的診斷方法。有少量報道RV特異性PCR檢測CVS樣本用于宮內(nèi)RV的產(chǎn)前診斷［56-57］。該報道證實絨毛樣本優(yōu)于羊水樣本，因為絨毛可在孕早期10～12周取材，而羊水需要在孕18～20周取材，臍血需要在孕28周取材，此時檢測胎兒感染已沒有太大意義了。

超聲診斷CRS極其困難，生物測量有助于診斷FGR，但不是診斷CRS的好工具，因為RV引起的畸形性質(zhì)不同，表現(xiàn)出生長遲緩的胎兒應(yīng)該考慮是否有先天性病毒感染，包括RV［58］。

問題22:孕婦出現(xiàn)風疹樣疾病的跡象或癥狀，最近接觸到RV怎么辦?

孕婦RV暴露時必須依據(jù)暴露時孕周、免疫狀態(tài)進行個體化處理。確診孕婦急性RV感染經(jīng)常是很難的，臨床診斷不可靠，大量病例是亞臨床表現(xiàn)，并且臨床特征與其他疾病非常相似。圖3顯示對暴露孕婦或與風疹相似癥狀的孕婦的處理指南［4］。如果孕婦有與風疹類似癥狀或近期暴露于RV，應(yīng)該確定孕周和免疫狀態(tài)。

對暴露于RV 5周后或出現(xiàn)皮疹4周后就診的孕婦，診斷很困難。如IgG抗體陰性，那么患者對RV敏感。因此，沒有近期感染的證據(jù)。如果IgG抗體陽性，說明以前有感染，這時抗體水平低，提示是遠期感染，但確定感染時間和胎兒感染風險很難，建議測定IgM或重復測定IgG抗體，了解是否有顯著的升高或下降。

推薦 3-4［4］。

圖3 暴露孕婦或與風疹相似癥狀的孕婦處理指南

問題23:懷孕時能否接種疫苗?孕早期不小心接種疫苗或接種后立即懷孕了需要終止妊娠嗎?

風疹疫苗接種禁忌證有發(fā)熱、免疫缺陷、新霉素過敏和懷孕。風疹疫苗病毒可能通過胎盤感染胎兒。但是，對孕早期不小心接種風疹疫苗的孕婦其子代患有CRS的病例還未見報道［59-61］。所以對這樣孕婦不建議終止妊娠［62］。根據(jù)疫苗對胎兒的潛在風險，建議婦女接種后28天再懷孕［63］。

推薦 3-5［4］;推薦 3-6［4］。

問題24:為什么妊娠期只篩查RV IgM抗體會得出錯誤的結(jié)果?

因為會出現(xiàn)非急性感染陽性，其原因主要有兩方面［6］:

1．真陽性:患者持續(xù)多年IgM表達，往往IgM水平保持較低的穩(wěn)定水平，常伴有IgG陽性。

2．假陽性:檢測方法的特異性受限［64］。RV IgM抗體參考值范圍的確定由已知陰、陽性標本確定的。如圖4所示，紅線下方區(qū)域是交叉重疊區(qū)，是不能用參考方法解釋的區(qū)域，大約有3%～5%的會出現(xiàn)IgM假陽性問題，如果不用定量的方法我們不能區(qū)分真假陽性。造成這種情況的原因主要是RF干擾、交叉反應(yīng)、多克隆刺激等。

圖4 風疹病毒IgM抗體陰、陽性重疊灰區(qū)示意圖

推薦3-7。

問題25:妊娠期風疹病毒篩查時出現(xiàn)IgM抗體陽性應(yīng)如何處理?

妊娠期風疹病毒篩查IgM抗體陽性可按圖5流程處理。

圖5 妊娠期風疹病毒篩查時出現(xiàn)IgM抗體陽性處理流程

問題26:為什么說預(yù)防是避免CRS的最好策略?

孕婦RV感染對發(fā)育胎兒有破壞性影響，預(yù)防的關(guān)鍵是所有嬰兒普遍接種疫苗，并對孕前篩查婦女中高危人群給予免疫接種。盡可能診斷出感染病例。妊娠早、中期，包括IgG陽性孕婦盡可能避免接觸RV。對發(fā)生在16周之前的原發(fā)感染，應(yīng)該向孕婦提供咨詢，告知垂直傳播的風險和提供終止妊娠的建議。但是，對于感染的胎兒沒有宮內(nèi)治療方法。因此，預(yù)防仍然是避免CRS的最好策略［4］。

四、弓形體篩查

問題27:為什么孕婦要進行弓形體感染篩查?

1．在妊娠期間弓形體的急性感染可嚴重影響胎兒和新生兒健康。如果攝取了污染的沒有煮熟的肉類或食用了污染的食物和水［65］，可導致弓形體急性感染的發(fā)生。

2．胎兒感染弓形體幾乎都是通過孕婦的原發(fā)感染所致，可導致胎兒視覺和聽覺喪失，智力和精神運動能力發(fā)育阻滯，癲癇發(fā)作，血液系統(tǒng)異常，肝脾腫大，甚至死亡［66］。

3．弓形體傳染給胎兒常發(fā)生于孕婦在妊娠期間無任何病史、未吃過未煮熟的肉食、未接觸過貓的情況［9］。因此，確定是否對孕婦進行血清學檢測不能僅依靠臨床(如出現(xiàn)或未出現(xiàn)癥狀)或流行病學情況(如是否與弓形體有接觸)［65-67］。

對孕婦進行系統(tǒng)的教育和血清學檢查，是預(yù)防感染及診斷和早期治療胎兒感染行之有效的方法，原因為弓形體感染通常是隱匿的。實踐證實對胎兒和1歲以內(nèi)嬰兒的治療，對于改善臨床癥狀最有效。所有的孕婦應(yīng)盡早(妊娠前3個月最為理想)進行弓形體的IgG和IgM抗體血清學檢查［66］。

推薦 4-1［68］。

問題28:胎兒感染弓形體是孕婦初次感染還是復發(fā)感染造成的?

發(fā)生胎兒感染主要是因為孕婦在懷妊娠期間初次感染了弓形體［66］。少數(shù)情況下是因為孕婦有慢性感染，由于自身免疫缺陷(如艾滋病患者或應(yīng)用皮質(zhì)激素治療的患者)的原因，出現(xiàn)弓形體激活［69-71］，造成先天性感染。

問題29:胎兒和新生兒感染與母體感染有何關(guān)系?

隨著孕周的增加，垂直傳播的可能性也增加［65，72］，見表5。孕早期感染的孕婦，其感染的新生兒的臨床癥狀更加嚴重，見表5。

表5 母體血清學轉(zhuǎn)化的孕周與子女3歲前弓形體先天性感染(傳播)的風險和臨床癥狀的發(fā)生情況

問題30:哪些孕婦是弓形體感染高風險群體?怎樣確定?

孕前和妊娠期檢測弓形體IgG陰性或IgM陰性，顯示該婦女還沒有被弓形體感染為發(fā)生妊娠期初次感染的高風險群體，在懷妊娠期間有獲得初次感染和傳染給胎兒的危險。因此，支持對高風險婦女在懷妊娠期間進行IgG和IgM抗體血清學檢查。對于血清學檢查陰性的婦女，最好在孕早期每個月檢查一次［66］，以后每3個月檢查一次。

確定高風險的篩查應(yīng)在妊娠早期，越早越好，對臨床提供的幫助就越大。在孕中期得到的檢測結(jié)果經(jīng)常不能確定在孕早期是否有感染［65］。

推薦 4-2［68］。

問題31:妊娠期弓形體感染篩查處理流程及臨床解釋?

1．關(guān)于弓形體的處置，在妊娠期間可向?qū)＜易稍儭?/p>

2．考慮將樣品送到參比實驗室［73］。

3．用乙酰螺旋霉素或乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、甲酰四氫葉酸進行治療。

4．羊水PCR檢測應(yīng)在孕18周(不能提前)或18周之后。當孕周＞18周時，應(yīng)慎重權(quán)衡檢測風險和對胎兒感染診斷的好處。

5．妊娠期弓形體感染篩查和處理流程見圖6，臨床解釋見表6。在美國可使IgM陽性孕婦減少50%的不必要流產(chǎn)［74］。

圖6 妊娠期弓形體篩查流程

表6 臨床(非參比)實驗室弓形體血清學試驗結(jié)果的解釋

問題32:不論是在妊娠前還是在妊娠中期，IgM抗體陽性都不能認為就是近期感染?

IgM抗體結(jié)果陽性不能認為就是近期感染［73，75-76］。急性期感染的IgM抗體可存在1年以上，多數(shù)查出IgM抗體陽性的孕婦其感染發(fā)生于很久之前，已經(jīng)超出了對胎兒有影響的時期。這些患者是慢性感染。Jose連續(xù)檢測了100例其他實驗室檢測IgM抗體陽性而送到PAMF-TSL參比實驗室的血清樣品，PAMF-TSL參比實驗室的確證實驗證實62%的這些血清樣品IgM抗體是陰性的。附加實驗證實這些感染是遠期感染而不是近期感染。IgM抗體陽性的檢測結(jié)果最大的價值在于它強調(diào)了近期感染的可能性，因此需要在參比實驗室進一步確證。

推薦 4-3［68］。

問題33:參比實驗室弓形體抗體檢測結(jié)果的最終解釋有幾種可能性?

參比實驗室血清學試驗結(jié)果的最終解釋有3種可能性［66］:

1．試驗結(jié)果符合近期感染，提示該患者懷孕后獲得感染，但也不能排除即將受孕時感染。

2．試驗結(jié)果符合受孕前的遠期感染。

3．試驗結(jié)果不確定，需要進一步血清學試驗平行檢測。

問題34:弓形體IgG親和力試驗有何臨床意義?

弓形體IgG親和力實驗一般在參比實驗室應(yīng)用。感染后高親和力的IgG抗體至少在孕12～16周才出現(xiàn)(具體時間依賴應(yīng)用的實驗方法)。出現(xiàn)高親和力抗體提示感染至少出現(xiàn)在16周以前［77-79］。因此，妊娠第1個月的孕婦，不管IgM抗體試驗的結(jié)果，高親和力的IgG試驗結(jié)果提示胎兒基本上不會感染先天性弓形體。對于妊娠＞16周的孕婦，高親和力實驗結(jié)果對于確定感染至少在妊娠早期12～16周之前是非常有用的，在這種情況下，與妊娠晚期感染相比，弓形體傳染給胎兒的比例是很低的［72］，但對胎兒的致命損傷的可能性是很大，見表 5［72］，羊水 PCR 的陰性預(yù)測值會很高，見表 7［80］。

表7 母親感染的孕周與胎兒感染和羊水PCR的關(guān)系

需特別注意的是初次感染之后，低親和力或不確定的試驗結(jié)果可能存在幾個月或者1年多，由于這個原因，不能單獨使用弓形體IgG親和力實驗來確定是否是近期感染［78，81］。實際上，如果血清樣品中，具有低親和力或者臨界值親和力抗體，IgM抗體試驗結(jié)果陰性，提示遠期感染。如果單獨使用，IgG親和力試驗是沒有用的，甚至可能造成誤導［82］。

問題35:妊娠期懷疑弓形體初次感染，怎樣進行胎兒感染診斷?

孕18周(最適時間)或稍晚階段的羊水弓形體DNA的PCR擴增已被成功應(yīng)用于先天性弓形體病的產(chǎn)前診斷［80，83-84］。在妊娠早期進行羊水檢查對胎兒有較高風險，而且也無必要。數(shù)據(jù)顯示，在孕17～21周檢測具有最高的靈敏度和最好的陰性預(yù)測值(不管懷孕幾周，陽性預(yù)測值都為100%)［79］。

超聲主要應(yīng)用于孕婦被懷疑或診斷為孕前短時間(3個月)內(nèi)急性感染。超聲能顯示胎兒畸形，包括腦水腫，大腦或肝臟鈣化，脾大和腹水等［65］。

推薦 4-4［68］;推薦 4-5［68］;推薦 4-6［68］。

問題36:乙酰螺旋霉素治療妊娠期弓形體感染何時開始?

一旦懷疑有急性感染，而感染發(fā)生在孕18周之內(nèi)或懷孕前短時間內(nèi)，要阻止寄生蟲的垂直傳播，美國和歐洲的一些學者認為乙酰螺旋霉素是首選藥物［66］。

推薦 4-7［68］;推薦 4-8(I-B)［68］。

問題37:何時聯(lián)合使用乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、甲酰四氫葉酸治療弓形體感染?

如果羊水PCR的陽性結(jié)果證實胎兒感染，在孕18周或在此之后，推薦使用乙胺嘧啶，磺胺嘧啶，甲酰四氫葉酸等(如果患者已經(jīng)應(yīng)用了乙酰螺旋霉素，則推薦改為聯(lián)合用藥)。乙胺嘧啶有致畸作用，因此不能在孕18周之前聯(lián)合用藥(在歐洲的一些中心，聯(lián)合用藥可以早到孕14～16周)［85］。

由于孕18周以后垂直傳播的比例很高，如果孕18周以后感染弓形體，也推薦使用乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、甲酰四氫葉酸，以阻止胎兒感染的發(fā)生。如果垂直傳播已經(jīng)發(fā)生，則準備對胎兒進行治療。這時乙胺嘧啶不能早期應(yīng)用，因為該藥有潛在的致畸作用。

乙酰螺旋霉素這種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能降低垂直傳播的概率［84，86-89］。然而，還沒有進行設(shè)計周密的研究。已經(jīng)報道這種保護對于孕早期感染比較有效［86-87，89］。該研究參照歷史對照，先天性感染的概率被降低了60%左右［86-87，89］。乙酰螺旋霉素不能迅速地通過胎盤，因此對胎兒感染的治療效果不會很好。沒有證據(jù)顯示乙酰螺旋霉素有致畸作用，見表8。

因為在理論上，孕婦孕早期的感染可以在孕晚期傳染給胎兒，因此，即使羊水PCR結(jié)果為陰性，乙酰螺旋霉素也應(yīng)該一直用到分娩［89］。對胎兒有很高感染風險的孕婦，或者胎兒的感染已得到證實，孕18周以后單純應(yīng)用乙酰螺旋霉素治療的方案應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橐野粪奏ぁ⒒前粪奏?、甲酰四氫葉酸聯(lián)合用藥。用藥必須在醫(yī)學專家指導下應(yīng)用。

表8 妊娠期間被懷疑或被確定弓形體感染的孕婦的用藥［68］

推薦 4-9［68］。

問題38:孕前感染過弓形體(IgG抗體陽性)還需做產(chǎn)前診斷和抗弓形體治療嗎?

孕前明確感染弓形體或血清學檢測顯示很久之前(孕前)感染過弓形體，孩子患先天性弓形體病的概率很小(接近于0)，因此應(yīng)用乙酰螺旋霉素或乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、甲酰四氫葉酸治療，以及進行胎兒是否感染的產(chǎn)前診斷都是沒有必要的，除非母親免疫功能有缺陷［68］。

推薦4-10。

問題39:每個疑似弓形體感染病例(育齡婦女、孕婦及基層醫(yī)生)與專家咨詢討論可獲得哪些信息?

1．弓形體檢測方法的選擇。

2．檢測結(jié)果的正確解釋。

3．對孕婦和胎兒進行產(chǎn)前診斷。

4．給出個體化的治療方案。

推薦 4-11［67］。

問題40:具有免疫缺陷的患者孕前感染過弓形體怎樣處置?

合并感染HIV和弓形體的孕婦有弓形體再激活和發(fā)展為弓形體病，如弓形體腦炎、肺炎等和(或)將寄生蟲傳遞給后代的風險［65，69］。

HIV感染的孕婦不適于進行羊水PCR的檢測，因為在羊水穿刺的過程中有可能將HIV傳遞給胎兒。非HIV感染有免疫缺陷的弓形體慢性感染(也可以是妊娠期間感染)的孕婦可考慮行羊水PCR檢測。對于所有的弓形體慢性感染又有免疫缺陷的孕婦，每個月都要做一次超聲檢查［68］。

推薦 4-12(I-A)［67］。

問題41:近期感染了弓形體，什么時間懷孕安全?

育齡婦女明確感染弓形體之后，考慮到有傳遞給后代的風險，經(jīng)常會問她們什么時間懷孕安全。關(guān)于這個問題目前還沒有確切的資料。保守的建議是這樣的婦女等6個月(從急性感染被確診或記錄開始算起)以后再懷孕。每個患者最好都要進行專家咨詢［68］。

推薦 4-13［68］。

五、單純皰疹病毒(HSV)篩查

問題42:妊娠前和妊娠期單純皰疹病毒(HSV)篩查的目的是什么?

妊娠期HSV血清學篩查可以明確孕婦是否感染病毒。而妊娠前和妊娠期HSV對比篩查是為了確定初次感染還是復發(fā)感染，以便提供治療和干預(yù)的依據(jù)，目的是預(yù)防新生兒感染［90］。妊娠期實驗室檢查后的處理流程［91］，見圖7。

推薦 5-1［91］。

圖7 妊娠期HSV實驗室檢查后的處理流程示意圖

問題43:妊娠期HSV感染特點［92］?

1．一經(jīng)感染終身攜帶，病毒潛伏在神經(jīng)節(jié)，是一種嗜神經(jīng)皰疹病毒。

2．孕早、中期發(fā)生初次感染造成胎兒感染的概率極低，孕早期篩查意義不大［93］。HSV經(jīng)血－胎盤導致胎兒畸形罕見，表現(xiàn)為頭小畸形癥，肝脾腫大，胎死宮內(nèi)(IUFD)，胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩(IUGR)。

3．HSV感染主要是通過產(chǎn)道感染新生兒。

4．妊娠期HSV感染主要是初次感染。先前IgG陽性對新生兒感染HSV保護作用很弱。

5．新生兒感染率:孕婦初次感染＞復發(fā)感染。

6．嬰兒在娩出過程中感染HSV，其中60%～80%之前并無生殖器皰疹感染史或性伴無生殖器皰疹史。

7．70 %的母親直到發(fā)現(xiàn)新生兒被感染后才知道自己被感染了。

8．無論HSV-1還是HSV-2型都可導致生殖器皰疹感染(高達50%的生殖器皰疹初次感染是由HSV-1造成的，但是復發(fā)和亞臨床感染的病毒脫落主要是HSV-2導致的)［90，94-97］。妊娠晚期無論初次感染了 HSV-1還是 HSV-2，對新生兒的感染風險都是30%～50%。

問題44:新生兒HSV感染?先天性HSV?

新生兒HSV感染是指在臨近分娩或分娩時，新生兒通過接觸產(chǎn)婦生殖道病毒獲得感染。在極少數(shù)情況下，也可能發(fā)生醫(yī)源性感染或者產(chǎn)后經(jīng)過嬰兒口腔或破損的皮膚感染病毒［50］，HSV感染明確診斷需要在分娩結(jié)束48小時以后，這對于鑒別新生兒與先天性HSV感染十分重要。

先天性HSV感染罕見，在宮內(nèi)HSV通過胎盤感染胎兒。

問題45:生殖器皰疹感染分幾種?

初次感染，患者首次暴露于HSV-1型或者HSV-2型病毒，之前未接觸過任意一種或兩種病毒，沒有免疫性(無HSV-1或HSV-2 抗體)［97］。

非初次感染首次發(fā)作，患者首次臨床確診HSV感染發(fā)作，但在之前患者感染HSV-1或者HSV-2型病毒過程中體內(nèi)已產(chǎn)生相應(yīng)抗體［97］。

癥狀復發(fā)，指有明顯的臨床表現(xiàn)，確診患者感染HSV病毒并產(chǎn)生抗體，之后再次發(fā)作［97］。

推薦 5-2［97］。

問題46:HSV血清學檢測應(yīng)注意哪些問題?

進行血清學檢測應(yīng)注意如下問題［92］:

1．建議對所有懷疑有HSV感染的孕婦使用直接檢測病毒的方法(I-A)。但是，對有復發(fā)感染史或非典型生殖道疾病史者直接檢測病毒方法結(jié)果可以為陰性(Ⅲ，B)。

2．HSV-2抗體可診斷生殖器皰疹;HSV-1抗體不能區(qū)分是生殖道還是口咽感染。

3．HSV-2型IgG陰性，HSV-1型IgG陽性，應(yīng)考慮是一種不常見的復發(fā)性生殖道感染。

4．首發(fā)生殖器皰疹，應(yīng)區(qū)分初次感染和既往感染 (Ⅲ，B)［96］。癥狀出現(xiàn)時，由于還沒有產(chǎn)生針對該病毒的HSV的IgG(與生殖器病變檢測到的類型是一致的)，應(yīng)在隨訪時找到原發(fā)性感染的血清轉(zhuǎn)換的證據(jù)。

5．初次感染型特異性HSV抗體可在癥狀出現(xiàn)2周～3個月后檢測到。凡有臨床癥狀，應(yīng)隨訪取樣測定證實血清學轉(zhuǎn)換(IIa-B)［92］。

6．由于早期感染患者缺乏IgG抗體，所以檢測單純皰疹病毒IgM抗體能提高早期感染檢出率(Ⅱb-B)［92］。但是由于HSV IgM在復發(fā)感染時可以出現(xiàn)陽性，在初次感染時可能出現(xiàn)陰性，它是非病毒型特異抗體。因此，HSV IgM抗體檢測在常規(guī)臨床診斷中可用性有限，不被推薦在臨床常規(guī)使用。

7．目前尚無FDA認可的HSV IgM分型試劑盒，而用于鑒別急性HSV感染的真正可信的分型檢測方法應(yīng)為PCR技術(shù)的分子生物學方法。

問題47:妊娠晚期發(fā)生HSV原發(fā)感染如何處置?

在妊娠晚期，孕婦原發(fā)感染HSV，對新生兒的影響最為嚴重。在這種情況下，由于產(chǎn)婦不能在分娩前產(chǎn)生足夠的IgG抗體，嬰兒缺乏來自母體IgG的被動免疫保護。此時，有30%～50% 的新生兒會感染 HSV［93，98］。

推薦 5-3［97］。

問題48:孕婦分娩期間復發(fā)HSV感染如何處置?

當分娩期間發(fā)現(xiàn)HSV復發(fā)感染，有前驅(qū)癥狀或病變，醫(yī)師應(yīng)推薦產(chǎn)婦選擇剖宮產(chǎn)，即使病變的位置遠離外陰(比如臀部或大腿)，因為宮頸和陰道均可能排泌病毒［99-100］。理想的狀態(tài)下，為了預(yù)防感染，剖宮產(chǎn)應(yīng)在破膜4小時內(nèi)進行［101］。如果分娩已經(jīng)發(fā)動，選擇剖宮產(chǎn)很可能對降低感染率沒有任何幫助。另外一種情況下，在陰道HSV復制活躍合并胎膜破裂延遲時，剖宮產(chǎn)的保護作用也未被證實。

推薦 5-4［97］。

問題49:妊娠期HSV血清學分型有臨床意義嗎?

無論HSV-1還是HSV-2型都可產(chǎn)生生殖器部位的皰疹，都可造成新生兒感染。目前臨床治療策略上不會因為分型而有所不同，也不會因HSV感染的部位不同或根據(jù)組織器官不同而做相應(yīng)的治療改變，而且就生殖器部位的皰疹，HSV-1型所占比例也很高，可達1/3［102］。所以分型檢測不是必需的，當然分型檢測可提供一定的參考信息，但應(yīng)采用PCR技術(shù)的分型，才最為可靠。

問題50:妊娠期復發(fā)的HSV感染如何處置?

當妊娠時間＜36周孕婦發(fā)生HSV復發(fā)感染，即使臨床癥狀嚴重也不應(yīng)使用抗病毒治療。而臨床癥狀十分嚴重，抗病毒治療無法避免時，治療也應(yīng)考慮個體化方案。

當妊娠時間＞36周后使用抗病毒治療可以降低其傳染性，緩解臨床癥狀，降低剖宮產(chǎn)率［103］。在缺乏大量臨床安全研究數(shù)據(jù)的情況下，懷孕婦女只有出現(xiàn)抗病毒治療指征時，才可使用阿昔洛韋和伐昔洛韋。

推薦 5-5［97］。

問題51:婦女無HSV感染病史也要進行血清學檢查嗎?

嬰兒在娩出過程中感染HSV，其中60%～80%之前并無HSV感染史或性伴侶無生殖器皰疹史。70%的母親直到發(fā)現(xiàn)新生兒被感染后才知道被感染了［91］。

推薦 5-6［97］。

問題52:妊娠期首發(fā)生殖器皰疹產(chǎn)后新生兒怎樣處置?

妊娠期首發(fā)生殖器皰疹的孕婦產(chǎn)后新生兒應(yīng)該按如下方法處置［92］:

1．首先應(yīng)該通知兒科醫(yī)生。

2．為了早期發(fā)現(xiàn)新生兒感染應(yīng)該做尿、便、口咽、眼和皮膚的HSV培養(yǎng)。

3．在培養(yǎng)結(jié)果未出來時，應(yīng)權(quán)衡利弊，研究是否啟動阿昔洛韋治療。

4．如果不立即啟動阿昔洛韋治療，應(yīng)密切監(jiān)測新生兒有無嗜睡、發(fā)熱、拒食或病變的跡象。

問題53:妊娠期復發(fā)生殖器皰疹產(chǎn)后新生兒怎樣處置?

雖然有些醫(yī)師認為，妊娠期復發(fā)生殖器皰疹的孕婦產(chǎn)后應(yīng)該取一組標本進行病毒培養(yǎng)，有助于早期發(fā)現(xiàn)新生兒感染，但沒有任何證據(jù)支持這一做法。然而，應(yīng)建議醫(yī)生和家長如果嬰兒有皮膚、眼睛或黏膜的任何病變，特別是在出生2周內(nèi)，應(yīng)考慮HSV感染的鑒別診斷［92］。

［1］ Yinon Y，F(xiàn)arine D，Yudin M H，et al．Cytomegalovirus infection in pregnancy［J］．J Obstet Gynaecol Can，2010，32(4):348-354．

［2］ Liesenfeld O，Press C，Montoya J G，et al．False-positive results in immunoglobulin M(IgM)toxoplasma antibody tests and importance of confirmatory testing:the Platelia Toxo IgM test［J］．J Clin Microbiol，1997，35(1):174-178．

［3］ J Ueda K，Nishida Y，Oshima K，et al．Congenital rubella syndrome:correlation of gestational age at time of maternal rubella with type of defect［J］．Pediatrics，1979，94(5):763-765．

［4］ Dontigny L，Arsenault M Y，Martel M J，et al．Rubella in pregnancy［J］．J Obstet Gynaecol Can，2008，30(2):152-168．

［5］ Dollard S C，Staras S A，Amin M M，et al．National prevalence estimates for cytomegalovirus IgM and IgG avidity and association between high IgM antibody titer and low IgG avidity［J］．Clin Vaccine Immunol，2011，18(11):1895-1899．

［6］ Calderaro A，Piccolo G，Peruzzi S，et al．Evaluation of Toxoplasma gondii immunoglobulin G(IgG)and IgM assays incorporating the newVidia analyzer system［J］．Clin Vaccine Immunol，2008，15(7):1076-1079．

［7］ Medici M C，Martinelli M，Albonetti V，et al．Evaluation of rubella virus immunoglobulin G(IgG)and IgM assays with the new Vidia instrument［J］．J Clin Microbiol，2008，46(5):1847-1849．

［8］ Pultoo A，Jankee H，Meetoo G，et al．Detection of cytomegalovirus in urine of hearing-impaired and mentally retarded children by PCR and cell culture［J］．J Commun Dis，2000，32(2):101-108．

［9］ Arora N，Novak Z，F(xiàn)owler K B，et al．Cytomegalovirus viruria and DNAemia in healthy seropositive women［J］．J Infect Dis，2010，202(12):1800-1803．

［10］ Alford C A，Stagno S，Pass R F，et al．Congenital and perinatal cytomegalovirus infections［J］．Rev Infect Dis，1990，12(Suppl 7):s745-s753．

［11］ Ross S A，Arora N，Novak Z，et al．Cytomegalovirus reinfections in healthy seroimmune women［J］．J Infect Dis，2010，201(3):386-389．

［12］ Griffiths PD，Stagno S，Pass R F，et al．Infection with cytomegalovirus during pregnancy:specific IgM antibodies as a marker of recent primary infection［J］．J Infect Dis，1982，145:647-653．

［13］ Drew W L．Diagnosis of cytomegalovirus infection［J］．Rev Infect Dis，1988，10(Suppl 3):s468-s476．

［14］ Liesnard C，Donner C，Brancart F，et al．Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection:prospective study of 237 pregnancies at risk［J］．Obstet Gynecol，2000，95(6 Pt 1):881-888．

［15］ Revello M G，Gerna G．Diagnosis and management of human cytomegalovirus infection in the mother，fetus，and newborn infant［J］．Clin Microbiol Rev，2002，15(4):680-715．

［16］ Grangeot Keros L，Mayaux M J，Lebon P，et al．Value of cytomegalovirus(CMV)IgG avidity index for the diagnosis of primary CMV infection in pregnant women［J］．J Infect Dis，1997，175(4):944-946．

［17］ Yinon Y，Yagel S，Tepperberg Dikawa M，et al．Prenatal diagnosis and outcome of congenital cytomegalovirus infection in twin pregnancies［J］．BJOG，2006，113(3):295-300．

［18］ Sonoyama A，Ebina Y，Morioka I，et al．Low IgG avidity and ultrasound fetal abnormality predict congenital cytomegalovirus infection［J］．J Med Virol，2012，84(12):1928-1933．

［19］ Grangeot Keros L，Mayaux M J，Lebon P，et al．Value of cytomegalovirus(CMV)IgG avidity index for the diagnosis of primary CMV infection in pregnant women［J］．J Infect Dis，1997，175(4):944-946．

［20］ Cannon M J．Congenital cytomegalovirus(CMV)epidemiology and awareness［J］．J Clin Virol，2009，46(Suppl 4):s6-s10．

［21］ 龔波，張昕明，李俊，等．婦女風疹病毒、弓形體、巨細胞病毒感染調(diào)查分析［J］．中國實驗診斷學，2011，15(3):468-472．

［22］ Raynor B D．Cytomegalovirus infection in pregnancy［J］．Semin Perinatol，1993，17(6):394-402．

［23］ Nigro G，Mazzocco M，Anceschi M M，et al．Prenatal diagnosis of fetal cytomegalovirus infection after primary or recurrent maternal infection［J］．Obstet Gynecol，1999，94(6):909-914．

［24］ Pass R F．Cytomegalovirus infection［J］．Pediatr Rev，2002，23(5):163-170．

［25］ Boppana S B，Pass R F，Britt W J，et al．Symptomatic congenital cytomegalovirus infection:neonatal morbidity and mortality［J］．Pediatr Infect Dis J，1992，11(2):93-99．

［26］ Adler S P，Nigro G．Prevention of maternal－fetal transmission of cytomegalovirus［J］．Clin Infect Dis，2013，57(4):s189-s192．

［27］ Liesnard C，Donner C，Brancart F，et al．Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection:prospective study of 237 pregnancies at risk［J］．Obstet Gynecol，2000，95:881-888．

［28］ Revello M G，Gerna G．Pathogenesis and prenatal diagnosis of human cytomegalovirus infection［J］．J Clin Virol，2004，29(2):71-83．

［29］ Bodeus M，Hubinont C，Bernard P，et al．Prenatal diagnosis of human cytomegalovirus by culture and polymerase chain reaction:98 pregnancies leading to congenital infection［J］．Prenat Diagn，1999，19(4):314-317．

［30］ Lipitz S，Yagel S，Shalev E，et al．Prenatal diagnosis of fetal primary cytomegalovirus infection［J］．Obstet Gynecol，1997，89(5 Pt 1):763-767．

［31］ Nicolini U，Kustermann A，Tassis B，et al．Prenatal diagnosis of congenital human cytomegalovirus infection［J］．Prenat Diagn，1994，14(10):903-906．

［32］ Daniel Y，Gull I，Peyser M R，et al．Congenital cytomegalovirus infection［J］．Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，1995，63(1):7-16．

［33］ Barkai G，Barzilai A，Mendelson E，et al．Newborn screening for congenital cytomegalovirus using real-time polymerase chain reaction in umbilical cord blood［J］．Isr Med Assoc J，2013，15(6):279-283．

［34］ Lazzarotto T，Gabrielli L，Lanari M，et al．Congenital cytomegalovirus infection:recent advances in the diagnosis of maternal infection［J］．Hum Immunol，2004，65(5):410-415．

［35］ Arora N，Novak Z，F(xiàn)owler K B，et al．Cytomegalovirus viruria and DNAemia in healthy seropositive women［J］．J Infect Dis，2010，202(12):1800-1803．

［36］ Picone O，Simon I，Benachi A，et al．Comparison between ultrasound and magnetic resonance imaging in assessment of fetal cytomegalovirus infection［J］．Prenat Diagn，2008，28(8):753-758．

［37］ Benoist G，Salomon L J，Mohlo M，et al．Cytomegalovirusrelated fetal brain lesions:comparison between targeted ultrasound examination and magnetic resonance imaging［J］．Ultrasound Obstet Gynecol，2008，32(7):900-905．

［38］ Nigro G，Adler S P，La Torre R，et al．Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection［J］．N Engl J Med，2005，353(13):1350-1362．

［39］ Adler S P，F(xiàn)inney J W，Manganello A M，et al．Prevention of child-to-mother transmission of cytomegalovirus by changing behaviors:a randomized controlled trial［J］．Pediatr Infect Dis J，1996，15(3):240-246．

［40］ Adler S P，F(xiàn)inney J W，Manganello A M，et al．Prevention of child-to-mother transmission of cytomegalovirus among pregnant women［J］．J Pediatr，2004，145(4):485-491．

［41］ Cooper L Z，Preblub S R，Alford C A．Rubella［M］//Remington J S，Klein J O．Infectious diseases of the fetus and newborn．4th ed．Philadelphia:WB Saunders，1995:268．

［42］ Weil M L，Itabashi H，Cremer N E，et al．Chronic progressive panencephalitis due to rubella virus simulating subacute sclerosing panencephalitis［J］．N Engl J Med，1975，292(19):994-998．

［43］ Gabbe S G，Niebyl J R，Simpson J L．Obstetrics-normal and problem pregnancies［M］．4th ed．New York:Churchill Livingstone，2002:1328-1330．

［44］ Johnson R E，Hall A P．Rubella arthritis［J］．N Engl J Med，1958，258:743-745．

［45］ Bayer W L，Sherman F E，Michaels R H，et al．Purpura in congenital and acquired rubella［J］．N Engl J Med，1965，273(25):1362-1366．

［46］ Miller E，Cradock Watson J E，Pollock T M．Consequences of confirmed maternal rubella at successive stages of pregnancy［J］．Lancet，1982，2(8302):781-784．

［47］ Gregg N M．Congenital cataract following German measles in the mother［J］．Trans Am Ophthalmol Soc，1941，3:35．

［48］ Webster W S．Teratogen update:congenital rubella［J］．Teratology，1998，58(1):13-23．

［49］ Peckham C S．Clinical and laboratory study of children exposed in utero to maternal rubella［J］．Arch Dis Child，1972，47(254):571-577．

［50］ Enders G，Nickerl Pacher U，Miller E，et al．Outcome of confirmed periconceptional maternal rubella［J］．Lancet，1988，1(8600):1445-1447．

［51］ Bullens D，Smets K，Vanhaesebrouck P．Congenital rubella syndrome after maternal reinfection［J］．Clin Pediatr(Phila)，2000，39(2):113-116．

［52］ Aboudy Y，F(xiàn)ogel A，Barnea B，et al．Subclinical rubella reinfection during pregnancy followed by transmission of virus to the fetus［J］．J Infect，1997，34(3):273-276．

［53］ Mendelson E，Aboudy Y，Smetana Z，et al．Laboratory assessment and diagnosis of congenital viral infections:Rubella， cytomegalovirus(CMV)， varicella-zostervirus(VZV)，herpes simplex virus(HSV)，parvovirus B19 and human immunodeficiency virus(HIV)［J］．Reprod Uctive Toxicol，2006，21(4):350-382．

［54］ Centers for Disease Control．Control and prevention of rubella:evaluation and management of suspected outbreaks，rubella in pregnant women，and surveillance for congenital rubella syndrome［J］．MMWR Recomm Rep，2001，50(RR-12):1-23．

［55］ Frey T K，Abernathy E S．Identification of strain-specific nucleotide sequences in the RA 27/3 rubella vaccine［J］．J Infect Dis，1993，168(4):854-864．

［56］ Bosma T J，Corbett K M，Eckstein M B，et al．Use of PCR for prenatal and postnatal diagnosis of congenital rubella［J］．J Clin Microbiol，1995，33(11):2881-2887．

［57］ Ho Terry L，Terry G M，Londesborough P．Diagnosis of foetal rubella virus infection by polymerase chain reaction［J］．J Gen Virol，1990，71(Pt 7):1607-1611．

［58］ Ozsoylu S，Kanra G，Savas G．Thrombocytopenic purpura related to rubella infection［J］．Pediatrics，1978，62(4):567-569．

［59］ Reef S E，Plotkin S，Cordero J F，et al．Preparing for Congenital syndrone elimination:summary of the workshop on Congenital Rubella Syndrome(CRS)Elimination in the United States［J］．Clin Infect Dis，2000，31(1):85-95．

［60］ Bart S W，Stetler H C，Preblud S R，et al．Fetal risk associated with rubella vaccine:an update［J］．Rev Infect Dis，1985，7(Suppl 1):S95-S102．

［61］ Centers for Disease Control．Rubella vaccination during pregnancy-United States，1971-1988［J］．MMWR Morb Mortal Wkly Rep，1989，38(17):289-293．

［62］ Immunization during pregnancy．American College of Obstetricians and Gynecologists Technical Bulletin，No．160，October 1991．In:Compendium of selected publications:528-37．

［63］ Centers for Disease Control．Notice to readers．Revised ACIP recommendations for avoiding pregnancy after receiving a rubella-containing vaccine［J］．MMWR Morb Mortal Wkly Rep，2001，50(49):1117．

［64］ Canepa P，Valle L，Cristina E，et al．Role of congenital rubella reference laboratory:21-months-surveillance in Liguria，Italy［J］．J Prev Med Hyg，2009，50(4):221-226．

［65］ Remington J S，McLeod R，Thuilliez P，et al．Toxoplasmosis［M］//Remington J S，Klein J O，Wilson C B，et al．Infectious diseases of the fetus and newborn infant．6th ed．Philadelphia:Elsevier Saunders，2006:947-1091．

［66］ Montoya J G，Remington J S．Management of Toxoplasma gondii infection during pregnancy［J］．Clin Infect Dis，2008，47(4):554-566．

［67］ Boyer K M，Holfels E，Roizen N，et al．Risk factors for Toxoplasma gondii infection in mothers of infants with congenital toxoplasmosis:Implications for prenatal management and screening［J］．Am J Obstet Gynecol，2005，192(2):564-571．

［68］ Paquet C，Yudin M H．Toxoplasmosis in pregnancy:prevention，screening，and treatment［J］．J Obstet Gynaecol Can，2013，35(1):78-79．

［69］ Mitchell C D，Erlich S S，Mastrucci M T，et al．Congenital toxoplasmosis occurring in infants perinatally infected with human immunodeficiency virus 1［J］．Pediatr Infect Dis J，1990，9(7):512-518．

［70］ Remington J S，McLeod R，Desmonts G．Toxoplasmosis［M］//Remington J S，Klein J O．Infectious diseases of the fetus and newborn infant．4th ed．Philadelphia:W．B．Saunders，1995:140-267．

［71］ Wechsler B，Le Thi Huong D，Vignes B，et al．Toxoplasmose et lupus:Revue de la litterature a propos de 4 observations［J］．Ann Med Interne(Paris)，1986，137(4):324-330．

［72］ Dunn D，Wallon M，Peyron F，et al．Mother-to-child transmission of toxoplasmosis:risk estimates for clinical counselling［J］．Lancet，1999，353(9167):1829-1833．

［73］ Public Health Service，Department of Health and Human Services;US Food and Drug Administration．FDA public health advisory:limitations of toxoplasma IgM commercial test kits．Rockville，MD:Department of Health and Human Services;US Food and Drug Administration，1997:3．

［74］ Liesenfeld O，Montoya J G，Tathineni N J，et al．Confirmatory serologic testing for acute toxoplasmosis and rate of induced abortions among women reported to have positive Toxoplasma immunoglobulin M antibody titers［J］．Am J Obstet Gynecol，2001，184(2):140-145．

［75］ Liesenfeld O，Press C，Montoya J G，et al．False-positive results in immunoglobulin M(IgM)toxoplasma antibody tests and importance of confirmatory testing:the Platelia Toxo IgM test［J］．J Clin Microbiol，1997，35(1):174-178．

［76］ Wilson M，Remington J S，Clavet C，et al．Evaluation of six commercial kits for detection of human immunoglobulin M antibodies to Toxoplasma gondii［J］．J Clin Microbiol，1997，35(12):3112-3115．

［77］ Hedman K，Lappalainen M，Seppaia I，et al．Recent primary Toxoplasma infection indicated by a low avidity of specific IgG［J］．J Infect Dis，1989，159(4):736-740．

［78］ Lappalainen M，Koskela P，Koskiniemi M，et al．Toxoplasmosis acquired during pregnancy:improved serodiagnosis based on avidity of IgG［J］．J Infect Dis，1993，167(3):691-697．

［79］ Pelloux H，Brun E，Vernet G，et al．Determination of anti-Toxoplasma gondii immunoglobulin G avidity:adaptation to the Vidas system(bioMe-rieux)［J］．Diagn Microbiol Infect Dis，1998，32(2):69-73．

［80］ Romand S，Wallon M，F(xiàn)ranck J，et al．Prenatal diagnosis using polymerase chain reaction on amniotic fluid for congenital toxoplasmosis［J］．Obstet Gynecol，2001，97(2):296-300．

［81］ Montoya J G，Huffman H B，Remington J S．Evaluation of the immunoglobulin G avidity test for diagnosis of toxoplasmic lymphadenopathy［J］．J Clin Microbiol，2004，42(10):4627-4631．

［82］ Montoya J G，Liesenfeld O，Kinney S，et al．Remington J S．VIDAS test for avidity of Toxoplasma-specific immunoglobulin G for confirmatory testing of pregnant women［J］．J Clin Microbiol，2002，40(7):2504-2508．

［83］ Grover C M，Thulliez P，Remington J S，et al．Rapid prenatal diagnosis of congenital Toxoplasma infection by using polymerase chain reaction and amniotic fluid［J］．J Clin Microbiol，1990，28(10):2297-2301．

［84］ Hohlfeld P，Daffos F，Costa J M，et al．Prenatal diagnosis of congenital toxoplasmosis with a polymerase-chain-reaction test on amniotic fluid［J］．N Engl J Med，1994，331(11):695-699．

［85］ Gilbert R，Gras L．Effect of timing and type of treatment on the risk of mother to child transmission of Toxoplasma gondii［J］．BJOG，2003，110(2):112-120．

［86］ Desmonts G，Couvreur J．Congenital toxoplasmosis:a prospective study of the offspring of 542 women who acquired toxoplasmosis during pregnancy［M］//Thalhammer O，Pollak A，Baumgarten K．Perinatal medicine:proceedings of the 6th European Congress，Vienna．Stuttgart，Germany:Georg Thieme Publishers，1979:51-60．

［87］ Forestier F，Daffos F，Hohlfeld P，et al．Les foetopathies infectieuses．Prevention，diagnostic prenatal，attitude pratique［J］．Presse Med，1991，20(30):1448-1454．

［88］ Hohlfeld P，Daffos F，Thulliez P，et al．Fetal toxoplasmosis:outcome of pregnancy and infant follow-up after in utero treatment［J］．J Pediatr，1989，115(5 Pt 1):765-769．

［89］ Couvreur J，Desmonts G，Thulliez P．Prophylaxis of congenital toxoplasmosis．Effects of spiramycin on placental infection［J］．J Antimicrob Chemother，1988，22(Suppl B):193-200．

［90］ Anzivino E，F(xiàn)ioriti D，Mischitelli M，et al．Herpes simplex virus infection in pregnancy and in neonate:status of art of epidemiology，diagnosis，therapy and prevention［J］．Virol J，2009，6:40．

［91］ Engelberg R，Carrell D，Krantz E，et al．Natural history of genital herpes simplex virus type 1 infection［J］．Sex Transm Dis，2003，30(2):174-177．

［92］ Patel R，Alderson S，Geretti A，et al．European guideline for the management of genital herpes，2010［J］．Int J STD AIDS，2011，22(1):1-10．

［93］ Brown Z A，Selke S，Zeh J，et al．The acquisition of herpes simplex virus during pregnancy［J］．N Engl J Med，1997，337(8):509-515．

［94］ Roberts C M，Pfister J R，Spear S J．Increasing proportion of herpes simplex virus type 1 as a cause of genital herpes infection in college students［J］．Sex Transm Dis，2003，30(10):797-800．

［95］ Benedetti J，Corey L，Ashley R．Recurrence rates in genital herpes after symptomatic first-episode infection［J］．Ann Intern Med，1994，121(11):847-854．

［96］ Domeika M，Bashmakova M，Savicheva A，et al．Guidelines for the laboratory diagnosis of genital herpes in eastern European countries［J］．Euro Surveill，2010，15(44)．

［97］ Deborah Money M D，Vancouver B C，Marc Steben，M D，et al．Guidelines for the management of herpes simplex virus in pregnancy［J］．Sogc Cli Practice Guideline，2008，208:167-170．

［98］ Scott L L，Sanchez P J，Jackson G L，et al．Acyclovir suppression to prevent cesarean delivery after first-episode genital herpes［J］．Obstet Gynecol，1996，87(1):69-73．

［99］ Garland S M，Lee T N，Sacks S．Do antepartum herpes simplex virus cultures predict intrapartum shedding for pregnant women with recurrent disease?［J］．Infect Dis Obstet Gynecol，1999，7(5):230-236．

［100］ Wittek A E，Yeager A S，Au D S，et al．Asymptomatic shedding of herpes simplex virus from the cervix and lesion site during pregnancy［J］．Am J Dis Child，1984，138(5):439-442．

［101］ Gibbs R S，Amstey M S，Sweet R L，et al．Management of genital herpes infection in pregnancy［J］．Obstet Gynecol，1988，71(5):779-780．

［102］ Kriebs J M．Understanding herpes simplex virus:transmission，diagnosis，and considerations in pregnancy management［J］．J Midwifery Womens Health，2008，53(3):202-208．

［103］ Brock B V，Selke S，Benedetti J，et al．Frequency of asymptomatic shedding of herpes simplex virus in women with genital herpes［J］．JAMA，1990，263(3):418-420．