倪開(kāi)濟(jì)+駱艷麗

（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心身醫(yī)學(xué)科 上海 200065）

摘 要 拉莫三嗪作為心境穩(wěn)定劑治療雙相情感障礙已經(jīng)應(yīng)用于臨床。在2013年最新的CANMAT指南中新增了拉莫三嗪?jiǎn)嗡幓蚵?lián)合其他藥物的治療方案，提示目前應(yīng)用拉莫三嗪治療雙相情感障礙已受到廣泛關(guān)注。本文綜述了近幾年拉莫三嗪在治療雙相情感障礙各亞型中的臨床研究、安全性及應(yīng)用前景，為雙相障礙的治療提供新觀點(diǎn)及新思路。

關(guān)鍵詞 拉莫三嗪 雙相情感障礙 治療應(yīng)用 安全性

中圖分類(lèi)號(hào)：R971.6； R749.41 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2014）19-0020-04

Research progress of lamotrigine in the treatment of bipolar disorder*

NI Kaiji**， LUO Yanli***

（Department of Psychosomatic Medicine， Tongji Hospital， Tongji University， Shanghai 200065， China）

ABSTRACT Lamotrigine as a mood stabilizer for the treatment of bipolar disorder has been used in clinical. The treatment programs of lamotrigine monotherapy or in combination with other drugs were added into the latest CANMAT guide in 2013， which indicated that the application of lamotrigine in the treatment of bipolar disorder is widely concerned. This review describes the clinical study， safety and the application prospect of lamotrigine in the treatment of some kinds of bipolar disorder subtypes so as to provide novel perspectives and new ideas for the treatment of bipolar disorder.

KEY WORDS lamotrigine； bipolar disorder； treatment application； security

雙相情感障礙，簡(jiǎn)稱(chēng)雙相障礙（bipolar disorder，BPD），是指兼有心境變高和變低的兩極性特點(diǎn)，包括至少1次的輕躁狂、躁狂或混合發(fā)作的一類(lèi)疾病[1]。該類(lèi)疾病的患者起病年齡較早，發(fā)作次數(shù)頻繁，且控制治療難度較單相抑郁更大。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)只有7%的患者以后不再?gòu)?fù)發(fā)，而45%的患者會(huì)出現(xiàn)1次以上的復(fù)發(fā)[1]。目前關(guān)于雙相障礙的治療已經(jīng)取得很大進(jìn)展，特別是在抗癲癇藥物用于臨床治療后，使得雙相障礙的藥物治療有了更多的選擇方案，拉莫三嗪就是其中1例。在2013年加拿大心境和焦慮治療指導(dǎo)組（Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments，CNMAT）和國(guó)際雙相障礙學(xué)會(huì)（International Society of Bipolar Disorder，ISBD）聯(lián)合修訂的治療雙相障礙患者的CANMAT指南中新增拉莫三嗪?jiǎn)嗡幓蚵?lián)合其他藥物用于治療雙相障礙部分亞型的治療方案，提示目前拉莫三嗪治療雙相障礙的研究已受到廣泛關(guān)注。本文綜述了近年來(lái)拉莫三嗪在治療雙相障礙中的一些研究。

作用機(jī)制

拉莫三嗪作為心境穩(wěn)定劑治療心境障礙的藥理學(xué)作用機(jī)制尚未完全明了，目前普遍認(rèn)為它是一種被應(yīng)用于雙相情感障礙治療的抗驚厥劑，通過(guò)阻斷電壓敏感性鈉通道（voltage sensitive sodium channel，VSSC）的α亞單位發(fā)揮作用，并且可能對(duì)鈣和鈉等其他離子通道有作用。同時(shí)拉莫三嗪也被認(rèn)為能減少興奮神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸鹽的釋放[2]。研究發(fā)現(xiàn)雙相情感障礙患者大腦中高表達(dá)花生四烯酸和谷氨酸能，其中N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）允許細(xì)胞外的鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)刺激鈣離子依賴(lài)的磷脂酶A2 （phospholipase A2，cPLA2）從而使花生四烯酸釋放增多。Ramadan等[3]根據(jù)該原理設(shè)計(jì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)如下：假定拉莫三嗪能像其他心境穩(wěn)定劑一樣可減少花生四烯酸及谷氨酸能在小鼠腦中的釋放，將小鼠分為四組：一、二組腹腔內(nèi)注射N(xiāo)-甲基-D-天冬氨酸（NMDA，劑量25 mg·kg-1），三、四組腹腔內(nèi)注射等量生理鹽水，其后一、三組小鼠服用拉莫三嗪（10 mg·kg-1·d-1），二、四組服用等量賦形劑，42 d后每組小鼠分別靜脈注入等量14C標(biāo)記的花生四烯酸，最后將小鼠大腦處理后在放射線下研究14C的成像，發(fā)現(xiàn)使用拉莫三嗪的一、三組分別較使用賦形劑的二、四組成像少。該研究表明拉莫三嗪能抑制小鼠大腦釋放花生四烯酸。由于在雙相情感障礙患者大腦尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)NMDAR與花生四烯酸表達(dá)偏高，故該研究提示拉莫三嗪可能與其他心境穩(wěn)定劑一樣具有干擾雙相情感障礙患者大腦中NMDAR介導(dǎo)的花生四烯酸釋放的功能，從而證明拉莫三嗪在雙相障礙中的治療作用。近期也有研究發(fā)現(xiàn)患者在服用拉莫三嗪（30 mg·kg-1）14 d后大腦海馬中表達(dá)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）蛋白下調(diào)。該研究提示下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子蛋白的表達(dá)或是拉莫三嗪一個(gè)重要的抗抑郁調(diào)節(jié)機(jī)制[4]。

臨床證據(jù)

拉莫三嗪的臨床前研究雖然沒(méi)有完全揭示其作為心境穩(wěn)定劑治療雙相障礙的作用機(jī)制，但一些臨床前研究證實(shí)其可應(yīng)用于雙相障礙的治療。臨床方面，也已證實(shí)拉莫三嗪對(duì)雙相情感障礙一些亞型的有效性。

雙相抑郁

雙相Ⅰ型抑郁和Ⅱ型抑郁

許多文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道了拉莫三嗪在雙相抑郁患者中治療的有效性。Mitchell等[5]進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)。該研究選取兩組大樣本人群：一組為雙相抑郁組、另一組為重度抑郁發(fā)作組，同時(shí)服用拉莫三嗪，根據(jù)漢密爾頓抑郁量表將所需觀察的抑郁癥狀分為認(rèn)知功能減退、精神運(yùn)動(dòng)性阻滯、失眠癥、嗜睡、食欲和體重變化、焦慮、無(wú)反應(yīng)力等7組，觀察各組服用拉莫三嗪后的減分情況。研究發(fā)現(xiàn)改善最為明顯的癥狀為認(rèn)知功能（服藥3周開(kāi)始）與精神運(yùn)動(dòng)性阻滯（服藥4周開(kāi)始），提示拉莫三嗪有明顯改善雙相抑郁患者認(rèn)知功能及精神運(yùn)動(dòng)性阻滯的作用。

雙相抑郁維持治療

在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照組實(shí)驗(yàn)中，選取了86名雙相Ⅰ型或Ⅱ型目前以抑郁相為主要表現(xiàn)的患者，隨機(jī)分為兩組：一組予以拉莫三嗪+安慰劑，一組予以拉莫三嗪+雙丙戊酸鈉，治療為期8周。Kaplan Maier生存分析并未發(fā)現(xiàn)兩組有明顯差異，但應(yīng)用蒙哥馬利阿氏伯格抑郁量表（Montgomery-Asberg depression rating scale，MADRS）評(píng)定發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪+安慰劑組在患者病情穩(wěn)定期內(nèi)有至少1次評(píng)分在15分者比例為67%（30/45），與之相比拉莫三嗪+雙丙戊酸鈉組為44%（18/41）（P=0.03）。在參與該研究的雙相Ⅰ型抑郁患者病情穩(wěn)定期內(nèi)應(yīng)用MADRS至少1次評(píng)分為15分者在拉莫三嗪+安慰劑組的比例為71.4%（25/35），而拉莫三嗪+雙丙戊酸鈉組則只有為36.7%（11/30）（P=0.005）。此研究結(jié)論提示拉莫三嗪聯(lián)合雙丙戊酸鈉對(duì)雙相抑郁礙患者維持期的治療效果優(yōu)于拉莫三嗪?jiǎn)嗡幍闹委熜Ч鸞6]。值得一提的是2013年最新的CANMAT指南中拉莫三嗪或是雙丙戊酸鈉的單藥治療方案均為雙相抑郁維持治療的一線用藥，而二者的聯(lián)合用藥方案并沒(méi)有出現(xiàn)在維持治療的推薦方案中。

雙相躁狂/混合

2013年最新的CANMAT指南中已經(jīng)明確指出對(duì)于雙相躁狂急性期的治療不推薦使用拉莫三嗪，并認(rèn)為拉莫三嗪在雙相障礙維持期治療中對(duì)于預(yù)防躁狂的療效有限。但拉莫三嗪作為心境穩(wěn)定劑聯(lián)合其他抗躁狂藥物對(duì)于雙相躁狂的治療效果如何，我們似乎可以從Carlson等[7]近期的一項(xiàng)關(guān)于拉莫三嗪聯(lián)合阿立哌唑（該藥目前已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證為雙相躁狂/混合）治療雙相躁狂/混合的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)中找出答案。該實(shí)驗(yàn)選取787名符合條件的患者，對(duì)他們進(jìn)行為期9～24周阿立哌唑（單盲、劑量10～30 mg·d-1） + 拉莫三嗪（100或者200 mg·d-1）的治療。在維持8周穩(wěn)定后（評(píng)定方法為楊氏躁狂評(píng)定量表和MADRS評(píng)分均≤12分）將符合條件的351名患者隨機(jī)分組，采取雙盲法，一組（n=178）仍予以原治療方案維持，而另一組（n=173）則換用拉莫三嗪+安慰劑治療，進(jìn)行為期52周隨訪，觀察患者疾病是否復(fù)發(fā)。對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析得出結(jié)論：拉莫三嗪+阿立哌唑治療方案維持雙相障礙不復(fù)發(fā)的時(shí)間要比拉莫三嗪+安慰劑治療方案長(zhǎng)，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且前者在52周的時(shí)點(diǎn)二者復(fù)發(fā)率分別為11%、23%。該研究所得出的結(jié)論似乎與2013年的CANMAT指南相印證。需要特別指出的是該研究還報(bào)道了拉莫三嗪+阿立哌唑組與拉莫三嗪+安慰劑組出現(xiàn)不良事件的比例，其中靜坐不能分別為10.8%、6.1%；失眠為7.4%、11.5%；焦慮為7.4%， 3.6%，而平均體重變化率分別為0.43 kg、-1.81 kg，體重增加≥7%的比例分別為11.9%和3.5%，從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中可以看出似乎拉莫三嗪+阿立哌唑治療方案的不良反應(yīng)較多，這可能與聯(lián)合用藥后副作用的疊加有關(guān)。

雙相障礙快速循環(huán)型

在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，選取133例快速循環(huán)型患者給予16周鋰鹽+雙丙戊酸鈉的方案治療后，選取病情未得到有效控制或是轉(zhuǎn)為抑郁相患者中的49人隨機(jī)分為兩組，在原方案基礎(chǔ)上分別加用拉莫三嗪或安慰劑治療。MADRS減分值顯示拉莫三嗪組為-8.5 +/- 1.7分，安慰劑組為-9.1 +/- 1.5分，二者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示應(yīng)用鋰鹽+雙丙戊酸鈉治療方案無(wú)效的快速循環(huán)型患者加用拉莫三嗪治療后效果并不比原方案明顯[8]。

雙相障礙共病的治療

研究發(fā)現(xiàn)雙相情感障礙在合并某些特定疾病因素人群中的發(fā)病率較普通人群高，例如人格障礙、進(jìn)食障礙或物質(zhì)濫用[9]及代謝綜合征等。近年來(lái)拉莫三嗪在治療雙相障礙患者共病問(wèn)題上也有一些研究進(jìn)展。

雙相障礙共病神經(jīng)性貪食及代謝綜合征

在最新的一項(xiàng)對(duì)于356名雙相障礙患者的統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)有19人（比例為5.3%）同時(shí)被診斷為進(jìn)食障礙[10]。另外一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)75名雙相障礙患者中有40%存在代謝綜合征[11]。Yamamoto等[12]報(bào)告了1例個(gè)案：一名61歲的女性患者診斷為雙相Ⅱ型抑郁合并神經(jīng)性貪食及治療抵抗的2型糖尿病，其病程已超過(guò)30年，嘗試應(yīng)用拉莫三嗪治療。治療方案為起始劑量為25 mg·d-1，在4周后經(jīng)滴定調(diào)整至50 mg·d-1，此后維持該劑量治療?；颊咴谇?周治療后其強(qiáng)迫飲食癥狀和抑郁心境已有顯著改善，20周后患者糖化血紅蛋白水平從原來(lái)的9.6%下降到7.1%，提示拉莫三嗪對(duì)于雙相障礙合并貪食征及代謝綜合征的患者可能有效。

雙相障礙共病物質(zhì)濫用

Brown等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)：在門(mén)診中應(yīng)用拉莫三嗪治療雙相障礙伴有可卡因成癮的患者。該研究發(fā)現(xiàn)使用拉莫三嗪治療方案的患者較使用安慰劑治療方案的患者在購(gòu)買(mǎi)可卡因所花費(fèi)的金錢(qián)上有所減少，但在尿液毒品檢測(cè)及情緒癥狀方面并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著性差異。該項(xiàng)研究結(jié)果為臨床醫(yī)生治療物質(zhì)濫用伴有情緒問(wèn)題的患者提供了借鑒，更加有效的臨床藥物或治療方案有待驗(yàn)證。

拉莫三嗪的安全性及應(yīng)用前景

安全性

拉莫三嗪最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括皮疹、頭暈、頭痛、視物模糊等，其中普通皮疹的發(fā)生率為10%。罕見(jiàn)的不良反應(yīng)包括Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥兩種嚴(yán)重皮疹。值得一提的是美國(guó)食品藥物管理局（FDA）在新修訂的拉莫三嗪口服制劑說(shuō)明書(shū)中加入嚴(yán)重皮疹的警示語(yǔ)，并列出在雙相障礙和其他情緒障礙的臨床藥物試驗(yàn)中嚴(yán)重皮疹的發(fā)生率：在接受本品初始單藥治療的成年患者中為0.08%；在接受本品輔助治療的成年患者中為0.13%。韓國(guó)蔚山大學(xué)醫(yī)院的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明在102例服用拉莫三嗪的青少年（13～20歲）中有23例在7周內(nèi)出現(xiàn)皮疹，其中1例被診斷為Stevens-Johnson綜合征[14]?？梢?jiàn)服用拉莫三嗪應(yīng)在早期嚴(yán)密監(jiān)測(cè)是否有皮疹的發(fā)生，這對(duì)降低皮疹發(fā)生率及減少后續(xù)相關(guān)不良反應(yīng)有益。另有國(guó)內(nèi)報(bào)道服用拉莫三嗪后出現(xiàn)高敏綜合征、白細(xì)胞及血小板減少、剝脫性皮炎伴肝損害、陰莖異常勃起等罕見(jiàn)不良反應(yīng)的報(bào)告[15]。

應(yīng)用前景

對(duì)于拉莫三嗪的研究目前已經(jīng)得到廣泛的關(guān)注，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)其應(yīng)用于雙相I型障礙急性躁狂發(fā)作的維持治療。該藥物在劑型方面也有很大突破，近期新上市的拉莫三嗪口崩片就是其中一例。在一項(xiàng)前瞻性開(kāi)放研究中，對(duì)患者服用拉莫三嗪口崩片與速釋片的用藥滿意度和方便度進(jìn)行評(píng)估。參與研究的受試者為近期接受拉莫三嗪治療時(shí)存在吞咽困難現(xiàn)象的雙相障礙患者。受試者接受了為期3周的拉莫三嗪口崩片治療。使用藥物治療滿意度調(diào)查問(wèn)卷（treatment satisfaction questionnaire for medication，TSQM）評(píng)價(jià)受試者用藥的滿意度和方便度。研究發(fā)現(xiàn)，口崩片相對(duì)來(lái)說(shuō)更方便患者服用（基線TSQM方便度評(píng)分改變：23.3，n=97，P<0.001）；并且使用臨床總體印象嚴(yán)重程度量表（clinical global impression severity index，CGI-S）及貝克抑郁量表（Beck depression inventory，BDI-II）評(píng)估未見(jiàn)兩種藥物有明顯的不同[16]。另外，一項(xiàng)回顧性研究指出，在奧地利的因斯布魯克地區(qū)為期9年的時(shí)間中，拉莫三嗪在治療雙相障礙的住院處方量中有明顯增多的趨勢(shì)[17]。這些研究均表明拉莫三嗪作為心境穩(wěn)定劑在治療雙相障礙疾病方面已經(jīng)越來(lái)越受到重視。

結(jié)語(yǔ)

在現(xiàn)有的臨床前研究與臨床療效方面似乎證實(shí)拉莫三嗪作為心境穩(wěn)定劑的良好療效，可用于雙相Ⅰ型抑郁和Ⅱ型抑郁的急性期及維持期治療，也可以用于合并治療及增效治療。但在治療期間復(fù)雜的滴定方法及較高的皮疹發(fā)生率限制了其臨床應(yīng)用，這是目前拉莫三嗪作為情感穩(wěn)定劑治療雙相障礙的一個(gè)不足之處。臨床實(shí)際操作中醫(yī)師往往會(huì)首選滴定方法簡(jiǎn)單且副作用較小的藥物治療，拉莫三嗪則往往作為備選藥物或用于難治性疾病的增效治療，但該藥目前的各項(xiàng)研究仍為我們對(duì)于雙相障礙治療方案的選擇提供了新觀點(diǎn)和新思路。

參考文獻(xiàn)

趙靖平， 司天梅.情感（心境）障礙[M]//沈漁邨. 精神病學(xué). 5版. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2009： 544-591.

Stahl SM. Stahl精神藥理學(xué)精要——神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用[M]. 司天梅， 黃繼忠， 于欣， 譯. 3版. 北京： 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社， 2011： 589-591.

Ramadan E， Basselin M， Rao JS， et al. Lamotrigine blocks NMDA receptor-initiated arachidonic acid signaling in rat brain： implications for its efficacy in bipolar disorder[J]. Int J Neuropsychopharmacol， 2012， 15（7）： 931-943.

Sun RJ， Li NX， Li TS. VEGF regulates antidepressant effects of lamotrigine[J]. Eur Neuropsychopharmacol， 2012， 22（6）： 424-430.

Mitchell PB， Hadzi-Pavlovic D， Evoniuk G， et al. A factor analytic study in bipolar depression， and response to lamotrigine[J]. CNS Spectr， 2013， 18（4）： 214-224.

Bowden CL， Singh V， Weisler R， et al. Lamotrigine vs lamotrigine plus divalproex in randomized， placebo-controlled maintenance treatment for bipolar depression[J]. Acta Psychiatr Scand， 2012， 126（5）： 342-350.

Carlson BX， Ketter TA， Sun W， et al. Aripiprazole in combination with lamotrigine for the long-term treatment of patients with bipolar I disorder （manic or mixed）： a randomized， multicenter， double-blind study （CN138-392）[J]. Bipolar Disord， 2012， 14（1）： 41-53.

Chan PK， Conroy C， Obral S， et al. Lamotrigine as add-on treatment to lithium and divalproex： lessons learned from a double-blind， placebo-controlled trial in rapid-cycling bipolar disorder[J]. Bipolar Disord， 2012， 14（7）： 780-789.

Robert E， Stuart C， Glen O. 精神病學(xué)教科書(shū)[M]. 張明園， 肖澤萍， 譯. 5版. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2010： 290-321.

Seixas C， Miranda-Scippa A， Nery-Fernandes F， et al. Prevalence and clinical impact of eating disorders in bipolar patients[J]. Rev Bras Psiquiatr， 2012， 34（1）： 66-70.

Malhotra N， Kulhara P， Chakrabarti S， et al. A prospective， longitudinal study of metabolic syndrome in patients with bipolar disorder and schizophrenia[J]. J Affect Disord， 2013， 150（2）： 653-658.

Yamamoto T， Kanahara N， Hirai A， et al. Lamotrigine in binge-eating disorder associated with bipolar ii depression and treatment-resistant type 2 diabetes mellitus： a case report[J]. Clin Neuropharmacol， 2013， 36（1）： 34-35.

Brown ES， Sunderajan P， Hu LT， et al. A randomized， double-blind， placebo-controlled， trial of lamotrigine therapy in bipolar disorder， depressed or mixed phase and cocaine dependence[J]. Neuropsychopharmacology， 2013， 37（11）： 2347-2354.

Tak HJ， Ahn JH， Kim KW， et al. Rash in psychiatric and nonpsychiatric adolescent patients receiving lamotrigine in Korea： a retrospective cohort study[J]. Psychiatry Investig， 2012， 9（2）： 174-179.

盧林， 曹青文， 賀秀林， 等. 拉莫三嗪所致不良反應(yīng)[J].中國(guó)藥物濫用防治雜志， 2011， 24（1）： 50-51.

Sajatovic M， Thompson TR， Nanry K， et al. Prospective， open-label trial measuring satisfaction and convenience of two formulations of lamotrigine in subjects with mood disorders[J]. Patient Prefer Adherence， 2013， 7： 411-417.

Walpoth-Niederwanger M， Kemmler G， Grunze H， et al. Treatment patterns in inpatients with bipolar disorder at a psychiatric university hospital over a 9-year period： focus on mood stabilizers[J]. Int Clin Psychopharmacol， 2012， 27（5）： 256-266.

（收稿日期： 2014-03-24）