磷酸奧司他韋治療527例甲型H1N1流感的臨床療效和安全性回顧性研究

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院（100015）戰(zhàn)寒秋 王麗君 孫娜 劉慧 李小青

新疆五家渠農(nóng)六師103團(tuán)醫(yī)院（831503）白淑梅

甲型H1N1流感是由變異后的新型甲型H1N1流感病毒[1]引起的一種急性呼吸道傳染病，2009年3月墨西哥暴發(fā)疫情，并迅速在全球范圍內(nèi)蔓延，我國各地先后出現(xiàn)了甲型HlNl流感病例。甲型H1N1流感重癥患者病情發(fā)展非常迅速，甚至并發(fā)重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、多臟器功能衰竭等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡[2]。奧司他韋對于病情嚴(yán)重、發(fā)病以后病情呈動(dòng)態(tài)惡化的甲型H1N1流感重癥患者的治療效果被普遍公認(rèn)，現(xiàn)就我院奧司他韋治療甲型H1N1流感臨床療效和安全性進(jìn)行總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 我院2009年1月～2013年12月確診為甲型H1N1流感并使用磷酸奧司他韋治療的住院患者527例，其中男性281例（53.3%），女性246例（46.7%，孕婦39例占7.4%），年齡309天～90歲，平均年齡（25.6±19.1）歲；普通型375例（71.2%），重癥77例（14.6%），危重癥75例（14.2%），合并其他基礎(chǔ)病者92例（17.5%）。治愈好轉(zhuǎn)505例（95.8%），死亡22例（4.2%）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均以RT-PCR法檢測咽拭子甲型H1N1流感病毒核酸，病毒核酸檢測結(jié)果均呈陽性，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部辦公廳《甲型H1N1流感診療方案》（2010年版）[3]。

1.3 治療方法 成人用量為75mg，一日兩次，療程為5天。對于危重或重癥病例，奧司他韋劑量可酌情加至150mg，一日兩次。1歲及以上年齡的兒童患者應(yīng)根據(jù)體重給藥：體重不足15kg者予30mg，一日兩次；體重15～23kg者予45mg，一日兩次；體重23～40kg者予60mg，一日兩次；體重大于40kg者予75mg，一日兩次。

1.4 觀察指標(biāo) 在發(fā)病48h內(nèi)開始奧司他韋治療患者與發(fā)病48h后開始治療患者的臨床癥狀緩解時(shí)間、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、病毒核酸陽性持續(xù)時(shí)間、平均住院時(shí)間、死亡率及不良反應(yīng)發(fā)生率。

附表1 不同治療時(shí)間對臨床患者相關(guān)指標(biāo)的影響

附表2 不同治療時(shí)間對臨床患者相關(guān)指標(biāo)的影響

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Origin7.5統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，各組樣本均數(shù)比較應(yīng)用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 開始治療時(shí)間不同對患者臨床相關(guān)指標(biāo)的影響 普通型及重癥患者48h內(nèi)治療者臨床癥狀緩解時(shí)間、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、病毒核酸陽性持續(xù)時(shí)間都明顯減少，與48h后開始治療相比，有顯著性差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；危重癥患者48h內(nèi)治療，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、病毒核酸陽性持續(xù)時(shí)間都明顯減少，有顯著性差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01），而臨床癥狀緩解時(shí)間兩組無明顯差異，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；開始治療時(shí)間不同對普通型、重癥和危重癥患者的住院時(shí)間無明顯差異（P＞0.05），見附表1和2。

2.2 不同時(shí)間開始治療對死亡率的影響 普通型、重癥患者均無死亡病例，危重癥患者48h內(nèi)治療與48h后治療的死亡率無顯著性差異（P＞0.05）。

2.3 不良反應(yīng) 527例患者中肯定是奧司他韋不良反應(yīng)的有20例，均發(fā)生在用藥2天內(nèi)，其中惡心、嘔吐8例，皮疹4例，便秘3例，頭痛2例，腹脹1例，腹痛1例，心慌1例。很可能是奧司他韋不良反應(yīng)的1例，可能與奧司他韋有關(guān)的不良反應(yīng)有20例，其中肌酐升高6例，肝轉(zhuǎn)氨酶升高14例，心肌酶升高4例。

3 討論

奧司他韋1999年在瑞士首次上市，2001年10月在我國上市，是第一個(gè)口服有效的流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑，它抑制神經(jīng)氨酸酶的活性是扎那米韋的3.6倍，與流感病毒神經(jīng)氨酸酶的親和力比人類同一種酶的親和力大100萬倍。

神經(jīng)氨酸酶（NA）是甲型H1N1流感病毒表面的糖蛋白，具有酶活性，可水解宿主細(xì)胞表面糖蛋白末端的N-乙酰神經(jīng)氨酸，有利于成熟病毒的釋放，抗神經(jīng)氨酸酶抑制劑主要通過干擾病毒從被感染的宿主細(xì)胞中釋放，從而減少甲型流感病毒的傳播[4]，但沒有中和病毒作用，因此感染甲型H1N1流感的高危人群應(yīng)及時(shí)給予神經(jīng)氨酸酶抑制劑進(jìn)行抗病毒治療，開始給藥時(shí)間應(yīng)盡可能在發(fā)病48h以內(nèi)（以36h內(nèi)為最佳）[5][6]，神經(jīng)氨酸酶可以增強(qiáng)病毒的致病力，促進(jìn)病毒的運(yùn)動(dòng)、擴(kuò)散和進(jìn)一步侵襲宿主細(xì)胞，還可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、刺激炎癥因子的產(chǎn)生而加重感染。奧司他韋通過抑制神經(jīng)氨酸酶，用于減輕流感發(fā)病時(shí)的癥狀、縮短病程、減少并發(fā)癥[7]，因此對于就診時(shí)病情嚴(yán)重、病情呈進(jìn)行性加重的病例，須及時(shí)用藥，即使發(fā)病已超過48h也應(yīng)使用。本研究結(jié)果顯示，普通型及重癥患者48h內(nèi)奧司他韋治療者臨床癥狀緩解時(shí)間、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、病毒核酸陽性持續(xù)時(shí)間都較48h后治療明顯減少。危重癥患者48h內(nèi)治療者，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、病毒核酸陽性持續(xù)時(shí)間都明顯減少，而臨床癥狀緩解時(shí)間在兩組無明顯差異，可能與危重癥患者合并肺炎、呼吸衰竭、感染中毒性休克等嚴(yán)重并發(fā)癥有關(guān)。開始治療時(shí)間不同對普通型、重癥和危重癥患者的住院時(shí)間無明顯差異，可能與普通型患者癥狀輕微有關(guān)，而重癥和危重癥患者并發(fā)癥相似，從而使并發(fā)癥成為決定住院時(shí)間的關(guān)鍵因素。

研究結(jié)果顯示，普通型、重癥甲型H1N1流感患者無死亡病例發(fā)生，危重癥患者48h內(nèi)治療與48h后治療的死亡率分別為27.3%和28.1%，無顯著性差異。但患者病毒核酸陽性持續(xù)時(shí)間有顯著性差異，說明奧司他韋可以治療甲型H1N1流感，但危重癥患者的死亡原因是并發(fā)癥，因此，不同時(shí)間開始治療，危重癥死亡率差異不顯著。

奧司他韋對人和動(dòng)物的毒性極低，由于神經(jīng)氨酸酶具有相對保守性，不易引起抗藥性且耐受性好，因此被WHO推薦為預(yù)防和治療流感的儲(chǔ)備藥品。在本研究的527例患者中，肯定的不良反應(yīng)發(fā)生率為3.8%，其中消化道不良反應(yīng)占65%，癥狀輕微，無一例因不良反應(yīng)而停藥；1例很可能是奧司他韋不良反應(yīng)的病例是患者服藥后出現(xiàn)惡心、嘔吐，但患者為懷孕早期的孕婦，不排除早孕反應(yīng)；甲型H1N1流感危重癥患者可以并發(fā)心肌損害及肝、腎功能損害，因此奧司他韋是否會(huì)有肝、腎的不良反應(yīng)，還需要大量病例證實(shí)。

綜上所述，奧司他韋對甲型H1N1流感治療有效，不良反應(yīng)較少，在流感發(fā)病48h內(nèi)使用，能有效減輕病情，縮短病程，改善預(yù)后。