李 燕 韋秋芬 潘新年 郭曉芳

1 病例資料

患兒母親孕產(chǎn)史:18歲，孕30+1周，G2P1，孕期未見異常，2013年11月24日在廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院因“雙胎妊娠，宮內(nèi)感染”行剖宮產(chǎn)手術(shù)產(chǎn)下雙胞胎。雙絨毛膜、雙羊膜囊，羊水、胎盤和臍帶未見異常。家族史無特殊描述。因雙胞胎早產(chǎn)入院觀察。圖1為雙胞胎之大和之小臨床診斷治療經(jīng)過的時間軸。

2 討論

結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)又稱Bournerille病，是一種常見的神經(jīng)皮膚綜合征，是常染色體顯性遺傳伴不完全外顯率的神經(jīng)皮膚綜合征之一。其發(fā)病率為1/6 000～1/9 000，因臨床表現(xiàn)多樣，表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累，且新生兒期癥狀不典型，極易被誤診或漏診。

雖然TSC的診斷標(biāo)準(zhǔn)在1998年做了重新修訂［1］。主要癥狀:①面部血管纖維或前額斑塊;②非外傷性甲或甲周纖維瘤;③色素減退斑(≥3處);④鯊革樣斑(結(jié)締組織痣);⑤大腦皮質(zhì)結(jié)節(jié);⑥室管膜結(jié)節(jié);⑦室管膜下星形細(xì)胞瘤;⑧多發(fā)性視網(wǎng)膜結(jié)節(jié)性錯構(gòu)瘤;⑨心臟橫紋肌瘤，單發(fā)或多發(fā);⑩淋巴管平滑肌瘤病(如同時伴腎血管肌脂肪瘤，應(yīng)在其他癥狀出現(xiàn)后方能診斷)。次要癥狀:①多發(fā)性腎囊腫(病理);②非腎性錯構(gòu)瘤(病理);③錯構(gòu)瘤性直腸息肉(病理);④視網(wǎng)膜色素缺失斑;⑤腦白質(zhì)放射狀遷移束(如同時伴腦白質(zhì)發(fā)育不良，則作為一個癥狀，影像學(xué));⑥骨囊腫(影像學(xué));⑦齒齦纖維瘤;⑧皮膚“咖啡”斑;⑨隨機分布的牙釉質(zhì)多發(fā)性凹陷。TSC診斷標(biāo)準(zhǔn):確診:2個主要癥狀或1個主要癥狀+2個次要癥狀;可能:1個主要癥狀+1個次要癥狀;可疑:1個主要癥狀或≥2個次要癥狀。

圖2 雙胞胎腦電圖、眼底檢查和MRI所見

圖3 雙胞胎之大和之小TSC 2基因檢測結(jié)果

TSC臨床表現(xiàn)多樣，且常不同時出現(xiàn)，皮脂腺瘤、癲 發(fā)作和智力發(fā)育落后為其典型三聯(lián)征，而在新生兒期，驚厥可能是其唯一的臨床表現(xiàn)，故癲 發(fā)作可能是本病就診的主要原因，癲 在TSC中的發(fā)生率為90%～96%［2］。TSC神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要是由于大腦皮質(zhì)結(jié)節(jié)、室管膜下結(jié)節(jié)和室管膜下星形細(xì)胞瘤所致。皮質(zhì)結(jié)節(jié)主要位于頂葉和額葉。這些結(jié)節(jié)和腫瘤影響了大腦的結(jié)構(gòu)和發(fā)育，導(dǎo)致臨床上神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀。本文中雙胞胎之大以驚厥為唯一臨床表現(xiàn)，國內(nèi)報道的1例新生兒TSC也以驚厥為首發(fā)癥狀［3］。有文獻(xiàn)報道［4］TSC的驚厥發(fā)作抗癲 藥物效果不佳，本文中雙胞胎之大住院期間給予苯巴比妥和左乙拉西坦控制驚厥發(fā)作均不理想。皮膚病變是TSC的另一主要表現(xiàn)，以色素脫失斑最為常見(94%)，多見于2歲以內(nèi)的嬰幼兒，可隨年齡的增長而逐漸不明顯，成年后大部分消失［5］，色素脫失斑對早期診斷TSC具有重要意義。國內(nèi)報道的1例新生兒TSC伴皮膚色素減退斑［3］，本文雙胞胎在住院期間反復(fù)仔細(xì)查體均未見色素減退斑。TSC視網(wǎng)膜病變?yōu)檠鄣卓梢娨暠P邊緣桑椹狀或斑塊狀錯構(gòu)瘤，或色素減退病變。高達(dá)75%的TSC患者可見到≥1種的眼底改變。所幸大多數(shù)TSC視網(wǎng)膜病變者，并無視力損害［6］。本例雙胞胎之大眼底檢查發(fā)現(xiàn)右眼顳下方視網(wǎng)膜見直徑4 mm的類圓形黃色增生物，表面附有血管。

本文雙胞胎之大出現(xiàn)驚厥后行腦電圖、眼底和頭顱MRI等檢查，表現(xiàn)為腦和眼受累，根據(jù)TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合2個主要癥狀，臨床可確診TSC，雖雙胞胎之小未見驚厥發(fā)作等癥狀，但14%～50%［7］的TSC有陽性家族史，也對雙胞胎之小行眼底和頭顱MRI等檢查，頭顱MRI檢查也發(fā)現(xiàn)受累的影像學(xué)表現(xiàn)，符合TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)中有1個主要癥狀，臨床上可疑TSC。雙胞胎之小頭顱MRI改變與之大相似，但臨床上無癥狀，原因為MRI僅提示靜態(tài)腦功能的異常，而無法評估其功能異常，即不能根據(jù)MRI有無異常來確診或否定癲 的診斷［8］。故對雙胞胎之小需密切觀察其神經(jīng)系統(tǒng)體征。

本文雙胞胎TSC2基因38號外顯子測序，發(fā)現(xiàn)攜帶c.4929C＞G(Asn1643Lys)雜合突變，支持TSC診斷。TSC1和TSC2基因位點失活突變均可導(dǎo)致本?。?］。TSC1含3.4b編碼區(qū)和21個編碼外顯子，長度為50 kb，位于9q34，TSC2基因含5.4 kb編碼區(qū)和41個編碼外顯子，長度為40 kb，位于 16p13。TSC1、TSC2對應(yīng)的基因產(chǎn)物分別為hamartin和tuberin，均有抑制腫瘤的作用，并與細(xì)胞的分裂、增殖有關(guān)。兩種基因突變后功能失活，產(chǎn)生以多系統(tǒng)錯構(gòu)瘤為特征的臨床綜合征。由于外胚葉發(fā)育異?？蓪?dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚同時出現(xiàn)病變，并可累及心、腎、肺、肝、消化道和骨骼。

TSC目前無特異性治療方法，主要是對癥治療。TSC患兒的癲 發(fā)生率高，且多為難治性癲 ，是TSC主要致殘原因，所以癲 治療受到重視。在抗癲 藥物療效改善不明顯時，而經(jīng)影像學(xué)確診的局灶性癲 則可選擇外科手術(shù)［10］。

總之，TSC因其臨床表現(xiàn)多樣，特別是新生兒期的表現(xiàn)則更不典型，更易出現(xiàn)誤診，故在新生兒期對不明原因驚厥，如懷疑TSC，需仔細(xì)檢查有無皮膚色素脫失斑，行眼底和心臟超聲檢查，盡早完善頭顱MRI檢查，必要時行TSC熱點基因檢測。

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