終末期腎病慢性腹膜透析患兒貧血影響因素病例對照研究

李 群 徐 虹 孫 利 沈 茜 劉海梅 饒 佳 曹 琦

貧血是兒童慢性腎臟病(CKD)的常見并發(fā)癥，與多種不良預(yù)后相關(guān)，不僅是腎移植后移植物存活與否的獨立相關(guān)因素［1］，也是影響住院率和病死率的重要危險因素［2］，嚴(yán)重影響腹膜透析(腹透)患者的生活質(zhì)量。因此改善腹透患兒的貧血狀況尤為重要，雖然大部分透析患兒均接受鐵劑、促紅細(xì)胞生成素(EPO)治療，然而改善貧血治療的情況并不滿意。國內(nèi)外研究顯示EPO劑量不足、鐵劑治療率低、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、感染、營養(yǎng)不良、腹透不充分和性別是成人血液凈化患者貧血治療達(dá)標(biāo)率低的主要原因，而白蛋白(ALB)、前白蛋白、尿素清除指數(shù)、腹透頻率是貧血的獨立影響因素［3～6］。國外兒童透析資料也顯示血清甲狀旁腺激素(PTH)水平與Hb水平呈負(fù)相關(guān)［7］，殘腎功能與貧血的改善率呈正相關(guān)［8］，而目前國內(nèi)關(guān)于兒童慢性腹透貧血的相關(guān)因素分析鮮見。本文以病例對照研究為設(shè)計方案，以腹透有無貧血分為貧血組和非貧血組，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)檢索腹透貧血的危險因素，回顧性采集并分析復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)持續(xù)腹透患兒隨訪資料中的貧血危險因素，為臨床改善腹透患兒貧血提供依據(jù)。

1 方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①2006年1月至2012年4月期間在我院腎臟風(fēng)濕科登記行腹透治療患兒;②隨訪時間≥12個月。1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①來我院腹透前曾在其他醫(yī)院行血液透析或腹透者;②腎移植術(shù)后者。

1.3 腹透隨訪方案 在我院腹透后建立隨訪檔案，要求每3個月來我院隨訪1次，并行隨訪指標(biāo)的檢查。隨訪指標(biāo)包括，①基本情況:性別、開始腹透年齡和原發(fā)病;②體檢項目:BMI、收縮壓和舒張壓;③實驗室檢查項目:SCr、BUN、Hb、ALB、血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)、總尿素清除率(Kt/V)、總肌酐清除率(CrCL)、殘腎尿素清除率(Kt/V)、殘腎CrCL和左室心肌質(zhì)量指數(shù)(LVMI);④ACEI使用情況;⑤EPO、鐵劑(元素鐵)治療劑量;⑥感染情況:腹膜炎、肺炎、泌尿道感染、導(dǎo)管出口/隧道感染和皮膚感染。

1.4 若干隨訪指標(biāo)的定義 ①貧血診斷標(biāo)準(zhǔn):依據(jù)2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南［9］:0.5～5歲Hb＜110 g·L-1，～12歲 Hb＜115 g·L-1，～15歲 Hb＜120 g·L-1。②貧血程度分類［10］:Hb從正常下限至90 g·L-1為輕度，～60 g·L-1為中度，～30 g·L-1為重度，＜30 g·L-1為極重度。③Kt/V、LVMI的計算方法參照文獻(xiàn)［11］，LVMI＞38 g·m-2診斷為左心室肥厚。④腹膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn):腹透患兒滿足以下2條，a.腹膜炎癥狀和體征;b.腹透液渾濁，WBC＞100·mL-1，N＞0.5;c.腹透液經(jīng)革蘭染色或培養(yǎng)證實有細(xì)菌存在。⑤霉菌性腹膜炎和結(jié)核性腹膜炎除滿足腹膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)外，需找到霉菌和結(jié)核分枝桿菌［12］。⑥血壓采用袖帶加壓法測量靜息狀態(tài)時上臂肱動脈血壓值，測量方法參照文獻(xiàn)［13］;身高和體重測量方法參照文獻(xiàn)［14］，BMI=kg·m-2。

腹透開始前的基線隨訪指標(biāo)以例數(shù)表現(xiàn)，腹透后隨訪指標(biāo)中的計量計數(shù)指標(biāo)(體檢項目、實驗室檢查項目和感染情況)以例次表現(xiàn)。

1.5 分組規(guī)則 選取每3個月隨訪時間±3d時的Hb值判斷貧血，如符合貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)則該階段隨訪指標(biāo)納入貧血組統(tǒng)計，反之納入非貧血組統(tǒng)計。

1.6 腹透后隨訪中的干預(yù) 隨訪中常規(guī)予EPO、口服鐵劑治療。對于iPTH升高的患兒，骨化三醇的用法及劑量均參照2005年活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)中合理應(yīng)用的專家共識(修訂版)［15］。

1.7 腹透方式 自動腹透模式，腹透液均為百特醫(yī)療用品

貿(mào)易上海有限公司生產(chǎn)。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析 數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析處理。計量資料以±s表示，計數(shù)資料以百分比表示;計量資料單因素分析采用獨立樣本t檢驗比較各組間差異;計數(shù)資料采用χ2檢驗比較各組間差異;多因素分析采用Logistic回歸分析。檢驗水準(zhǔn)雙側(cè)α=0.05，(P＜0.05)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合本文納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的腹透患兒32例;年齡9個月至13歲10月，平均年齡(8.4±3.7)歲;男15例(46.9%)，女17例;BMI(15.5±2.5)kg·m-1;ALB(37.6±7.6)g·L-1;iPTH(735±497)pg·mL-1;BUN(31.6 ±14.0)mmol·L-1;SCr(609 ±254)μmol·L-1。原發(fā)病分別為腎發(fā)育不良8例，慢性腎小球腎炎4例，Alport綜合征、幼年腎單位腎癆、鰓耳腎綜合征、Denys-Drash綜合征、慢性間質(zhì)性腎炎、先天性腎臟病、原發(fā)性腎病綜合征激素耐藥各1例，腎型過敏性紫癜和局灶節(jié)段增生性腎小球硬化(FSGS)各2例，原因不明9例。32例在隨訪過程中均接受常規(guī)EPO、口服鐵劑治療。32例均使用骨化三醇治療，其中有5例在隨訪過程中因iPTH值控制在目標(biāo)范圍曾停用骨化三醇。

2.2 貧血的發(fā)病情況 腹透前30例(93.9%)符合貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)，Hb(79.7 ±21.9)g·L-1，Hct(24.4 ±6.2)%;輕度貧血7例(23.3%)，中度貧血17例(56.7%)，重度貧血6例(20.0%)。腹透后共隨訪 120例次，8例次失訪(6.3%);57例次(47.5%)符合貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)，貧血組Hb和 Hct分別為(95.2±16.6)g·L-1和(30.6±10.5)%，輕度貧血38例次(66.7%)，中度貧血18例次(31.6%)，重度貧血1例次(1.8%)。腹透前后貧血患兒均未見極重度貧血。非貧血組Hb、Hct分別為 (136.9±17.2)g·L-1和(41.2±5.4)%。

2.3 單因素分析 表1顯示，①基本情況:貧血組與非貧血組相比，腹透時年齡、性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義((P＞0.05));②體檢項目:BMI、收縮壓和舒張壓兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義((P＞0.05));③實驗室檢查項目:隨訪12個月，貧血組血清iPTH水平高于非貧血組［(605±582)vs(386±434)pg·mL-1，P＜0.05］，且 iPTH 水平在 500～1 000 pg·mL-1患兒貧血的發(fā)生率高于＜500 pg·mL-1者(17/27 vs 23/59，P＜0.05)，而血清 iPTH≥1 000 pg·mL-1者貧血的發(fā)生率與500～1 000和＜500 pg·mL-1相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義((P＞0.05));貧血組殘腎Kt/V值低于非貧血組((P＜0.05))，左心室肥厚的發(fā)生率高于非貧血組(62.5%vs 35.1%，χ2=5.758，P=0.016)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義;貧血組血清ALB、總 Kt/V、總 CrCL、殘腎CrCL均低于非貧血組((P＞0.05))，血 BUN、SCr均高于非貧血組((P＞0.05))，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義;④貧血組與非貧血組ACEI使用率差異無統(tǒng)計學(xué)意義((P＞0.05));⑤EPO、鐵劑治療:貧血組元素鐵劑量、EPO劑量均低于非貧血組((P＜0.05))，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義;⑥感染情況:感染發(fā)生率貧血組高于非貧血組(35.1%vs 19.0%，(P＜0.05))，貧血組感染發(fā)生頻次以腹膜炎最高(10例)，依次為導(dǎo)管出口/隧道感染(5例)、泌尿道感染(2例)、肺炎(2例)和皮膚感染(1例)，非貧血組感染發(fā)生頻次分別為腹膜炎5例、導(dǎo)管出口/隧道感染2例、泌尿道感染4例和肺炎1例。

表1 單因素分析慢性腹透患兒貧血的相關(guān)因素±s，n(%)］Tab 1 Univariate analysis of factors related to children with anemia of chronic peritonealdialysis±s，n(%)］

表1 單因素分析慢性腹透患兒貧血的相關(guān)因素±s，n(%)］Tab 1 Univariate analysis of factors related to children with anemia of chronic peritonealdialysis±s，n(%)］

Notes Incidence of anemia:1)iPTH ＜500 pg·mL-1vs 500-1 000 pg·mL-1，23/59 vs 17/27，χ2=4.281，P=0.039;2)iPTH 500-1 000 pg·mL-1vs ＞ 1 000 pg·mL-1，23/59 vs 8/14，χ2=0.131，P=0.717;3)iPTH ＞1 000 pg·mL-1vs ＜500 pg·mL-1，8/14 vs 23/59，χ2=0.153，P=0.217

Factors Non-anemic group(n=63)Anemia group(n=57)t/χ2P 0.61 Male 28(44.4) 26(45.6)0.017 0.898 BMI/kg·m-2 15.8±2.1 15.8±3.0 -0.02 0.982 iPTH/pg·mL-1 386±434 605±582 -2.14 0.035＜5001) 36(57.1) 23(40.4)-1 0002) 10(15.9) 17(29.8)＞1 0003) 6(9.5) 8(14.0)BUN/mmol·L-1 20.5±7.1 21.4±6.1 -0.74 0.46 SCr/μmmol·L-1 704 ±235 766 ±235 -1.44 0.152 ALB/g·L-1 40.2±4.7 39.1±6.0 1.13 0.261Total Kt/V 2.5±0.5 2.4±0.6 0.834 0.406Total CRCL/L·1.72m-2per week Age/years 8.8±3.6 8.4±3.9 0.511 50.5±23.2 45.0±25.9 1.139 0.257 Residual renal Kt/V 0.62±0.63 0.35±0.42 2.602 0.011 Residual renal CrCL/L·1.72m-2per week 25.4±25.8 16.8±22.3 1.815 0.072 Iron/mg·kg-1·d-1 4.2±1.2 3.5±1.9 2.116 0.037 EPO/U·kg-1per week 170±62 134±66 3.102 0.002 0.047 SBP/mmHg 117±22 120±20 -0.77 0.443 DBP/mmHg 80±16 80±16 0.035 0.972 Medicated with ACEI 20(31.7) 20(35.1) 0.150 0.698 With infection 12(19.0) 20(35.1) 3.937

2.4 多因素Logistic回歸分析 以是否貧血為因變量，iPTH、殘腎Kt/V、感染、EPO及鐵劑劑量為自變量進(jìn)行多元逐步回歸，結(jié)果顯示僅iPTH(OR=1.001，95%CI:1.000～1.002，P=0.018)、殘腎 Kt/V(OR=0.212，95%CI:0.068～0.664，P=0.008)、感染(OR=5.754，95%CI:1.745～18.972，P=0.004)與慢性腹透患兒的貧血相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義((P＜0.05))。

3 討論

腎性貧血是透析患者最常見的并發(fā)癥之一，研究顯示在開始透析時存在貧血的患兒(年齡＜18歲)死亡風(fēng)險可提高52%，最常見的原因為心肺疾病與感染性疾病［16］。2001年北美小兒腎臟協(xié)作組(NAPRTCS)年度匯報顯示在長期透析患兒中，即使常規(guī)使用EPO治療，透析6個月后仍有63%存在貧血［17］。本文對32例慢性腹透患兒的研究數(shù)據(jù)顯示，在腹透開始前93.8%患兒存在貧血，腹透開始后隨訪12個月，共隨訪120例次，32例患兒雖均常規(guī)使用EPO及口服鐵劑治療，貧血程度雖較腹透前有所改善，但仍有47.5%例次發(fā)生貧血，貧血控制率仍不滿意，提示貧血受許多因素影響。

本文資料單因素分析顯示在終末期腎病患兒開始腹透后隨訪12個月，血清iPTH水平、感染、殘腎Kt/V、EPO及鐵劑劑量均與貧血相關(guān);而腹透時年齡、性別、BMI、收縮壓、舒張壓、是否使用 ACEI、ALB、總 Kt/V、總 CrCL、殘腎CrCL、BUN、SCr均與貧血無相關(guān)性。

血清PTH是CKD患者體內(nèi)主要的內(nèi)源性毒素之一，PTH升高致CKD患者多系統(tǒng)病變(如腎性骨病、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)病變、貧血)等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存時間，是導(dǎo)致其死亡的獨立危險因素之一。國外研究［7］顯示在透析患兒中血清iPTH水平與Hb水平呈負(fù)相關(guān)，血清iPTH＜500 pg·mL-1患兒其平均Hb水平高于500～1 000 pg·mL-1、≥1 000 pg·mL-1者，且 iPTH 水平是Hb水平的獨立相關(guān)因素。本研究也顯示貧血組血清iPTH水平高于非貧血組，且血清iPTH水平在500～1 000 pg·mL-1患兒貧血的發(fā)生率顯著高于 iPTH水平＜500 pg·mL-1者((P＜0.05))，但血清 iPTH水平≥1 000 pg·mL-1患兒貧血的發(fā)生率與iPTH水平在500～1 000 pg·mL-1及＜500 pg·mL-1者相比均無顯著性差異，提示在慢性腹透患兒中，血清iPTH水平應(yīng)控制在500 pg·mL-1以下。高PTH血癥導(dǎo)致貧血的機制尚不完全清楚，動物實驗顯示PTH升高可導(dǎo)致骨髓纖維化，使RBC生成減少，加重貧血［18］;也有研究表明在CKD患者中血清 iPTH可增加RBC內(nèi)鈣離子濃度，引起RBC表面磷脂酰絲氨酸外翻增多(作為巨噬細(xì)胞識別的信號)，被識別后的異常RBC在脾臟被清除，從而加速RBC凋亡加重腎性貧血［19］。此外，PTH也是導(dǎo)致EPO低反應(yīng)性的相關(guān)因素［20］之一，致使貧血不能控制。

在CKD患兒中感染十分常見，而感染是炎癥的重要原因之一，炎癥導(dǎo)致RBC生成減少、破壞增加。炎癥反應(yīng)早期，由于炎癥激活了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，巨噬細(xì)胞加快清除循環(huán)中抗體或免疫復(fù)合物包裹的RBC，Hb下降［21］。另外，在炎癥的急性反應(yīng)期，炎性因子如TNF-α、IL-1、IFN-γ可下調(diào)紅系祖細(xì)胞上的EPO受體，降低其對于EPO的敏感性，使EPO升高遲緩，活性降低［22］，導(dǎo)致貧血。研究表明在有感染病史的腹透患者中Hb水平明顯低于無感染者［4］。本文結(jié)果也顯示感染是腹透患兒貧血不能改善的影響因素之一。

本文資料還顯示貧血組感染發(fā)生頻次以腹膜炎最高，依次為導(dǎo)管出口/隧道感染、泌尿道感染、肺炎和皮膚感染。反復(fù)腹膜炎是腹透患者不能堅持透析的重要原因［23］。Sinangil等［24］對301例慢性腹透患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腹膜炎和導(dǎo)管出口處感染是其主要的感染并發(fā)癥，且腹膜炎和敗血癥是有感染并發(fā)癥患者死亡的主要原因。因此預(yù)防和控制感染尤其腹膜炎和導(dǎo)管出口/隧道感染是改善腹透患兒貧血的關(guān)鍵。由于兒童腹透大多由家庭成員居家操作，因此對家庭成員的無菌操作宣教及再培訓(xùn)尤為重要。

在慢性腹透患者中，殘腎Kt/V主要反映殘腎對尿素的周清除率，殘腎CrCL主要反映殘腎對肌酐的周清除率，兩者在一定程度上可反映殘腎功能。有研究表明，在長期血液透析患者中，殘腎功能與貧血改善率顯著正相關(guān)，保護(hù)血透患者的殘腎功能可改善預(yù)后［8］。本研究顯示貧血組CrCL有低于非貧血組的趨向，貧血組殘腎Kt/V顯著低于非貧血組，提示殘腎功能好的患兒，腹透過程中貧血的發(fā)生率可能較低。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)盡力保護(hù)腹透患兒的殘腎功能以提高貧血的改善。

慢性透析患者由于腎功能衰竭，EPO生成減少，加上鐵缺乏［25］，從而導(dǎo)致 RBC生成減少，導(dǎo)致貧血，故鐵劑和EPO治療是CKD貧血患者治療中的一個重要組成部分［26，27］。國內(nèi)資料［3］顯示 EPO 治療劑量不足和鐵劑治療率低是成人透析患者貧血不能改善的主要原因。本文單因素分析顯示在終末期腎臟病患兒中，開始腹透后隨訪12個月，貧血組鐵劑、EPO治療劑量均低于非貧血組，但仍在治療劑量范圍內(nèi)，提示在慢性腹透患者中，使用常規(guī)治療量的EPO、口服鐵劑治療，仍有部分患者貧血不能得到改善，與國外研究［17］相符。

多因素分析顯示，血清PTH水平、感染與貧血呈正相關(guān)，殘腎Kt/V與貧血呈負(fù)相關(guān)，而鐵劑及EPO治療劑量與貧血無相關(guān)性。一般而言，EPO、鐵劑療效不佳的原因可能包括:①腸道血液丟失藥物;②尿毒癥時胃腸道鐵吸收障礙和使用磷結(jié)合劑抑制了膳食中鐵元素的吸收導(dǎo)致鐵缺乏;③EPO治療時機體對鐵的需求增加導(dǎo)致功能性缺鐵;④炎癥反應(yīng)［28］和PTH［20］導(dǎo)致 EPO 抵抗。故推測，在慢性腹透患兒存在感染、血清iPTH水平升高等情況下，其貧血的控制可能需要使用較常規(guī)劑量更大的EPO和鐵劑劑量。應(yīng)控制iPTH在目標(biāo)范圍、加強預(yù)防和控制感染、保護(hù)殘腎功能及合理使用靜脈鐵劑等。另外，有關(guān)鐵狀態(tài)的評估指標(biāo)隨訪缺失明顯，尚不能對本研究對象的鐵狀態(tài)作出評估。

貧血可促進(jìn)慢性腹透患者心血管疾病的發(fā)生與進(jìn)展，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，國外多中心研究顯示貧血是腹透患者左心室肥厚的危險因素［29］，與左心功能不全相關(guān)。本文資料也顯示貧血組左心室肥厚的發(fā)生率顯著高于非貧血組，糾正貧血可減少腹透患兒心血管疾病的發(fā)生，改善患兒的生存質(zhì)量。

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