肖詠梅 楊永臣 張 泓 張 婷

1 病例資料

例1 男，12歲。因“四肢關(guān)節(jié)變形7年”入住上海交通大學(xué)附屬上海市兒童醫(yī)院(我院)?；純?年前發(fā)現(xiàn)右肘關(guān)節(jié)軟組織腫塊，曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院多次行右肘關(guān)節(jié)和臀部軟組織腫塊切除，病理提示黃色瘤。后雙肘、膝關(guān)節(jié)和多個(gè)指關(guān)節(jié)膨大變形，但無痛且不影響活動(dòng)，病程中無發(fā)熱。患兒不喜歡吃肥肉。

患兒父母系表兄妹近親婚配，患兒姐姐18歲，未見軟組織腫塊。

查體:體重29 kg，身高 141cm，雙側(cè)手背、臀部、指關(guān)節(jié)、雙肘和雙膝關(guān)節(jié)伸面可見多發(fā)黃色瘤(圖1A，B)，患兒及其父親眼部可見角膜弓(圖1E，F(xiàn))，心肺檢查未見異常，腹軟，肝脾肋下未捫及，四肢活動(dòng)可，神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征。

實(shí)驗(yàn)室檢查:TG 0.89mmol·L-1，TC 18.71mmol·L-1，HDL-C 1.25mmol·L-1，LDL-C 18.27mmol·L-1，脂蛋白(a)249mg·L-1，總蛋白 67 g·L-1，白蛋白 2 g·L-1，球蛋白25 g·L-1。膽紅素、肝酶、血氨、血乳酸、血糖和腎功能均正常。甲狀腺功能、細(xì)胞免疫、體液免疫、自身抗體檢查均無異常發(fā)現(xiàn)?；純焊赣HTG 2.15mmol·L-1，TC 8.63mmol·L-1，LDL-C 7.39mmol·L-1;患兒母親:TG 1.86mmol·L-1，TC 10.03mmol·L-1，LDL-C 7.5mmol·L-1。

心電圖正常。超聲心動(dòng)圖示:降主動(dòng)脈流速增快，卵圓孔未閉，主動(dòng)脈瓣、二尖瓣和三尖瓣輕度反流。雙眼底攝片:雙眼脂質(zhì)性視網(wǎng)膜炎(圖1G)。胸部CT血管造影:主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈壁局部見鈣化灶。腹部超聲未見異常。膝關(guān)節(jié)超聲:雙側(cè)膝關(guān)節(jié)皮下可見低回聲。四肢 MRI:左側(cè)髕骨前上、下方皮下腫塊。膝關(guān)節(jié)腔、髕上囊少量積液。腘窩內(nèi)見腫大淋巴結(jié)。臨床診斷為家族性高膽固醇血癥(FH)。

用PCR方法擴(kuò)增出低密度脂蛋白受體(LDLR)基因氨基酸編碼區(qū)的全部序列，包括18個(gè)外顯子并全部測(cè)序。測(cè)序結(jié)果顯示(圖2A):c.2389G＞A，p.Val797Met，純合型。對(duì)其父母 LDLR基因測(cè)序顯示:c.2389G＞A，p.Val797Met，雜合型(圖2B，C)。確診為FH。

予患兒低脂飲食及阿托伐他丁10mg qd口服6個(gè)月，復(fù)查TC(15.14mmol·L-1)和 LDL-C(14.59mmol·L-1)，視網(wǎng)膜斑片狀脂質(zhì)沉積未見改善(圖1H)，考慮有早發(fā)冠心病可能，目前擬行肝移植術(shù)，術(shù)前準(zhǔn)備中。

例2 女，3歲。因“發(fā)現(xiàn)皮膚黃色結(jié)節(jié)1年余”入住我院?；純?歲時(shí)發(fā)現(xiàn)臀部皮膚出現(xiàn)黃色結(jié)節(jié)狀物，并呈進(jìn)行性增大增多，以皮膚摩擦部位(臀部、左側(cè)手腕、雙側(cè)腳后跟)較明顯。2歲時(shí)，血脂:TC 27.56mmol·L-1;LDL-C 22.92mmol·L-1，載脂蛋白 B(ApoB)2.73 g·L-1，予洛伐他汀5mg qd口服40d后，復(fù)查TC 20.20mmol·L-1，LDL-C 15.96mmol·L-1，ApoB 4.0 g·L-1。外院曾行皮膚活檢，病理提示黃色瘤。

患兒父母非近親婚配，患兒祖父、父親眼角皮膚可見黃色瘤。體重14.1 kg，身高101cm，左側(cè)手腕、臀部、雙側(cè)踝關(guān)節(jié)周圍可見皮膚黃色瘤(圖1C，D)，以臀部為甚，眼部未見角膜弓，心肺檢查未見異常。腹軟，肝肋下1cm，劍突下未及，質(zhì)軟，脾肋下未及，四肢活動(dòng)可，神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征。

超聲心動(dòng)圖:二尖瓣輕度反流(偏心性)。頸動(dòng)脈超聲、雙眼超聲、腹部超聲、頭顱CT平掃未見異常。

例2 LDLR基因測(cè)序結(jié)果顯示:c.513delC，p.Pro171fs，雜合型(圖2D);同義突變，c.1959T＞C，p.(Val653=)，雜合型(圖2E)，診斷為FH，患兒父母未行基因檢測(cè)。目前患兒予低脂飲食，隨訪中。

2 討論

FH是由于LDLR(OMIM:606945)基因缺陷引起的一種常染色體顯性遺傳疾病。從出生時(shí)就存在LDL-C水平異常增高，最終導(dǎo)致早發(fā)冠心病。在普通人群中雜合型FH(heFH)的發(fā)病率為1/200～1/500，純合型FH(hoFH)為1/100萬［1，2］?；谥袊鴥和颓嗌倌甑娜丝诨鶖?shù)，推算兒童FH病例不少于43萬，但目前中國報(bào)道的基因確診的FH患兒僅10余例，需要加強(qiáng)對(duì)FH的認(rèn)識(shí)。

根據(jù)英國［3］、荷蘭［4］和美國的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，本文2 例患兒均以黃色瘤就診，空腹血漿LDL-C＞4mmol·L-1、TC＞6.7mmol·L-1，且檢測(cè)LDLR基因突變，F(xiàn)H診斷明確。國外報(bào)道經(jīng)基因確診的FH兒童中僅4.2%出現(xiàn)體征，3%有肌腱黃色瘤，0.8%有角膜弓，0.4%有皮膚黃色瘤［6］。本文例1以肌腱黃色瘤、角膜弓為特征，例2以皮膚黃色瘤為特征，例1還具有雙眼脂質(zhì)性視網(wǎng)膜炎，胸部CT血管造影有主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化表現(xiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道FH還可有腦卒中、節(jié)段性腎小球硬化、肺部黃色瘤等表現(xiàn)［7］。FH的典型體征在兒童和青少年期可能不顯現(xiàn)，一旦出現(xiàn)特征明顯。純合型FH在嬰兒期和兒童早期就可出現(xiàn)皮膚黃色瘤，在20余歲或之前可發(fā)展至心血管疾病甚至死亡。還可表現(xiàn)為主動(dòng)脈、頸動(dòng)脈和腎動(dòng)脈狹窄，因此早期診斷、早期治療和持續(xù)監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。

目前已報(bào)道有6種FH致病基因，除 LDLR外，還有APOB100、枯草溶菌素轉(zhuǎn)化酶(PCSK9)、銜接子蛋白(ARH)，膽固醇7-α-羥化酶(CYPTAl)，三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G5和G8(ABCG5/G8)等。臨床確診的成年FH患者中，最常見的為 LDLR基因突變，僅20%～35% 為非LDLR基因突變。vander Graaf等［6］對(duì)255例基因確診的FH兒童行基因突變分析，LDLR突變占95%，APOB突變占5%，未發(fā)現(xiàn)PCSK9突變。

LDLR基因位于第19號(hào)染色體短臂(Ch19pl3.1-13.3)，全長45 kb，由18個(gè)外顯子和17個(gè)內(nèi)含子組成，有7個(gè)結(jié)構(gòu)域，編碼含有839個(gè)氨基酸的前體蛋白［89］。截止2011年1月14日，英國FH的LDLR基因突變數(shù)據(jù)庫(http://www.ucl.ac.uk/ldlr/LOVDv.1.1.0/)報(bào)道世界范圍內(nèi)LDLR基因突變有1 741種。本文2例突變均為已知突變［10，11］。例1 為純合型(c.2389G ＞ A，p.Val797Met)，其父母皆為同一位點(diǎn)突變的雜合型，該突變位于跨膜結(jié)構(gòu)域，即LDLR基因序列編碼區(qū)(CDS)第16個(gè)外顯子的最后1個(gè)堿基，第2389號(hào)鳥嘌呤(G)置換為腺嘌呤(A)，導(dǎo)致其編碼蛋白質(zhì)發(fā)生改變，由797纈氨酸(Val)置換為甲硫氨酸(Met)。例2為c.513delC，p.Pro171fs，雜合型，即LDLR基因序列編碼區(qū)(CDS)第4個(gè)外顯子發(fā)生缺失突變，c.513delC，第513的胞嘧啶缺失，導(dǎo)致編碼蛋白發(fā)生移碼突變，p.Pro171fs發(fā)生在配體結(jié)合域。例2還發(fā)現(xiàn)一同義突變，c.1959T＞C，p.(Val653=)，雜合型，該突變亦與LDL-C 升高有關(guān)［12］。

圖1 例1和2皮膚多發(fā)黃色瘤及例1父親眼部檢查所見

圖2 例1，2及例1父母LDLR基因測(cè)序圖

LDLR是一類位于細(xì)胞膜表面的糖蛋白，其生理功能為清除血循環(huán)中的LDL-C顆粒，在膽固醇穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。FH患者由于LDLR基因突變，引起LDLR缺如或結(jié)構(gòu)功能異常，肝臟對(duì)血循環(huán)中LDL-C清除障礙，血漿LDL-C水平異常增高，過量的LDL-C沉積于細(xì)胞和組織中，形成黃色瘤和粥樣斑塊，最終導(dǎo)致早發(fā)冠心病的發(fā)生。

FH需要終身治療和隨訪，早期治療可以使基因缺陷FH患兒冠心病事件的發(fā)生率等同于普通人群。FH的治療目標(biāo)為LDL-C降低≥50%或LDL-C＜3.5mmol·L-1;由于同時(shí)存在冠心病附加危險(xiǎn)因素(早發(fā)心臟病家族史、高血壓、糖尿病、吸煙史、HDL-C降低、兒童慢性腎病、川崎病合并冠狀動(dòng)脈瘤、其他慢性炎癥性疾病如狼瘡等)時(shí)，將加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，因此有冠心病附加危險(xiǎn)因素的FH患兒的治療目標(biāo)應(yīng)降得更低。治療方法包括改變飲食、生活方式以及藥物治療。改變飲食和生活方式的目的是減少膽固醇的攝入、控制體重，同時(shí)避免附加危險(xiǎn)因素。如體重正常則不需要限制熱卡，同時(shí)還應(yīng)注意監(jiān)測(cè)生長曲線。出于生長發(fā)育的考慮，＞2歲患兒才建議進(jìn)行此項(xiàng)干預(yù)，以上方法可使LDL-C降低10%～15%，還能減少降血脂藥物使用劑量。幾乎所有FH患兒均需降血脂藥物治療，他汀類是首選的降血脂藥物，但他汀類藥物只適用于＞8歲患兒，可降低LDL-C 23%～40%，能延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，應(yīng)每3～6個(gè)月評(píng)估血脂水平和藥物不良反應(yīng)。膽汁酸螯合劑類降血脂藥物對(duì)胃腸道刺激大、耐受性差，不建議使用。Ezetimibe尚缺乏有效性和耐受性的長期臨床資料。純合型 FH病例一般需要 LDL-C血漿置換、肝移植［2，13～17］。本文例1 為純合型 FH，藥物降血脂治療效果不佳，目前等待肝移植;例2雖為雜合突變，但由于突變類型，導(dǎo)致臨床上血脂的改變更甚于雜合子，需要長期監(jiān)測(cè)其血脂變化，仍可能需要行肝移植。

FH患者患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的20倍［18］。FH在中國尚缺乏大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)。由于青春發(fā)育期LDL-C減少，青春期后期和成年早期時(shí)增加，因此篩查的最佳年齡為9～11歲。對(duì)存在附加危險(xiǎn)因素兒童的篩查應(yīng)更早更積極，由于出生后血脂和脂蛋白水平上升，直到2歲左右血脂開始穩(wěn)定［2，14］，因此存在附加危險(xiǎn)因素的兒童進(jìn)行篩查的最佳年齡為2歲。

成人FH除基因突變外還受到環(huán)境、飲食因素的影響，但兒童受這些因素影響小，因此FH患兒的確診有助于家系中其他成員篩查和診斷，有助于早期診斷和治療，將LDL-C、TC控制在理想水平，減少動(dòng)脈粥樣硬化以及冠心病的發(fā)生率和病死率。

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