周 芹，王 龍，周 俊

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科，武漢 430000;*通訊作者，E-mail:wanglongwhu@163.com)

近年來無痛電子胃鏡在臨床的廣泛應(yīng)用使得患者承受胃鏡檢查的痛苦大為減少，檢查中若單純使用丙泊酚靜脈麻醉，由于丙泊酚不具有明顯鎮(zhèn)痛作用［1］，需要較大劑量來對抗患者因檢查操作刺激引起的體動反應(yīng)，往往會產(chǎn)生呼吸和循環(huán)抑制。地佐辛屬于阿片受體激動拮抗藥物，其激動κ受體產(chǎn)生脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和輕度呼吸抑制;對μ受體部分激動、部分拮抗作用致脊髓以上鎮(zhèn)痛、呼吸抑制作用輕微，惡心嘔吐、成癮的發(fā)生率低;對δ受體活性極弱，不產(chǎn)生煩躁、焦慮及心血管興奮。其鎮(zhèn)痛強度、起效時間作用及持續(xù)時間與嗎啡相當(dāng)，可降低呼吸抑制和成癮的發(fā)生率［2］，同時還可松弛胃腸平滑肌，降低惡心嘔吐發(fā)生率［3］。

目前臨床研究發(fā)現(xiàn)將地佐辛復(fù)合丙泊酚用于無痛電子胃鏡術(shù)可明顯減少丙泊酚用量，鎮(zhèn)痛效果明顯，穩(wěn)定循環(huán)呼吸功能，但其臨床效果與安全性尚缺乏系統(tǒng)的評價。本文采用meta分析的方法對現(xiàn)有的公開發(fā)表的地佐辛復(fù)合丙泊酚用于無痛電子胃鏡術(shù)的隨機對照試驗進行分析，以期對地佐辛的臨床效果和安全性進行評價，為臨床實踐提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究設(shè)計為隨機對照試驗。研究對象為施行電子胃鏡患者，ASAⅠ－Ⅲ級，無重要器官功能障礙疾病及藥物過敏史。干預(yù)措施:試驗組給予地佐辛復(fù)合丙泊酚;對照組單純給予丙泊酚。觀察指標(biāo):①丙泊酚總用量;②蘇醒時間;③體動反應(yīng);④呼吸抑制情況;⑤術(shù)后VAS評分;⑥基本生命體征。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

聯(lián)合其他鎮(zhèn)痛藥物;文獻中數(shù)據(jù)過少無法進行meta分析;統(tǒng)計數(shù)據(jù)不完整或數(shù)據(jù)不符合條件;重復(fù)發(fā)表、各種原因無法獲得全文的文獻。

1.3 檢索策略

檢索中國知網(wǎng)、維普資訊網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫(檢索策略為關(guān)鍵詞=地佐辛AND關(guān)鍵詞=胃鏡)及美國國立圖書館PubMed(檢索策略為關(guān)鍵詞=dezocineAND關(guān)鍵詞=gastroscopes)，最后手檢納入研究的參考文獻。檢索起止時間均為建庫至2013年12月。

1.4 文獻質(zhì)量控制

本文由2名作者閱讀所獲文獻題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻后，閱讀符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻全文進一步確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。按照納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具，包括6個方面［4］:①隨機序列的產(chǎn)生方法;②是否做到分配隱藏;③是否采用盲法;④是否完整的報告了研究數(shù)據(jù);⑤是否選擇性地報告了研究結(jié)局;⑥其他偏倚來源。每條均采用“是”、“否”或“不清楚”判定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法及發(fā)表偏倚估計

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進行統(tǒng)計分析。首先采用χ2檢驗和I2檢驗評估異質(zhì)性，當(dāng)結(jié)果不存在異質(zhì)性(P＞0.1且I2＜50%)時，采用固定效應(yīng)模型分析;反之，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，如年齡層次不同、給藥劑量方法不同等，可采取亞組分析或采用逐個剔除法行敏感性分析，減少異質(zhì)性的影響。若仍無法判斷異質(zhì)性的來源但臨床及方法學(xué)質(zhì)量各組間認(rèn)為具有一致性需要合并時，則采用隨機效應(yīng)模型(random effects model)進行分析并謹(jǐn)慎解釋結(jié)果。對連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差值(mean difference，MD)，計數(shù)資料采用相對危險度(relative risk，RR)，所有效應(yīng)量均計算其95%可信區(qū)間(CI)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。同時，采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略初檢到53篇文獻，通過閱讀文題和摘要排除重復(fù)文獻，初篩出20篇文獻，進一步閱讀全文復(fù)篩，排除7篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻和5篇無法獲得統(tǒng)計數(shù)據(jù)的文獻后，最終納入8篇文獻，均為中文(發(fā)表時間為2010－2013年)。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價

所有研究均提及“隨機”，未描述具體的隨機化方法。納入研究的基本特征見表1，質(zhì)量評估結(jié)果見表2、圖1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Material characteristics of included studies

表2 納入研究的質(zhì)量評價Table 2 Quality of included studies

圖1 納入文獻的偏倚風(fēng)險圖Figure 1 Risk of bias of included studies

2.3 發(fā)表偏倚

采用蘇醒時間結(jié)果繪制的漏斗圖顯示其左右對稱性欠佳(見圖2)，提示可能存在發(fā)表偏倚。

2.4 療效統(tǒng)計分析結(jié)果

2.4.1 丙泊酚總用量 共 7 篇文獻［1，5－7，9－11］比較地佐辛復(fù)合丙泊酚與單用丙泊酚兩組之間丙泊酚的總用量，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示兩組丙泊酚用量差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=－29.36，95%CI［－41.60，－17.12］，P＜0.01)，表明地佐辛復(fù)合組的丙泊酚用量少于單用丙泊酚組，依次逐個剔除納入研究，結(jié)果未發(fā)生實質(zhì)性的改變，分析各組間異質(zhì)性可能是由于患者年齡、性別、給藥劑量、給藥速度及間隔時間這些因素導(dǎo)致統(tǒng)計學(xué)的異質(zhì)性，見圖3。

圖2 蘇醒時間meta分析結(jié)果(漏斗圖)Figure 2 Meta analysis result of recovery time(Funnel plot)

圖3 兩組丙泊酚總用量的比較Figure 3 Comparison of total dosage of propofol between two groups

2.4.2 蘇醒時間 共 8 篇文獻［1，5－11］比較地佐辛復(fù)合丙泊酚與單用丙泊酚兩組的麻醉蘇醒時間，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示兩組蘇醒時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=－1.62，95%CI［－2.06，－1.18］，P＜0.01，見圖4)，表明地佐辛復(fù)合組患者的蘇醒時間少于單用丙泊酚組，依次逐個剔除納入研究，結(jié)果未發(fā)生實質(zhì)性的改變，分析各組間異質(zhì)性可能是由于患者年齡、給藥劑量、不同蘇醒起止時間的評判標(biāo)準(zhǔn)這些因素導(dǎo)致統(tǒng)計學(xué)的異質(zhì)性。

圖4 兩組蘇醒時間的比較Figure 4 Comparison of the recovery time between two groups

2.4.3 呼吸抑制情況共6篇文獻［1，5－7，9，10］比較地佐辛復(fù)合丙泊酚與單用丙泊酚兩組的呼吸抑制情況，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示兩組呼吸抑制情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.35，95%CI［0.23，0.52］，P＜0.01，見圖5)，表明地佐辛復(fù)合組患者發(fā)生呼吸抑制少于單用丙泊酚組。

2.4.4 體動反應(yīng)共4篇文獻［1，6，7，9］比較地佐辛復(fù)合丙泊酚與單用丙泊酚兩組的體動反應(yīng)情況，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示兩組體動反應(yīng)情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.30，95%CI［0.17，0.51］，P＜0.01，見圖6)，表明地佐辛復(fù)合組患者術(shù)中體動反應(yīng)少于單用丙泊酚組。

2.4.5 術(shù)后 VAS 評分共5篇文獻［1，5，8，9，11］比較地佐辛復(fù)合丙泊酚與單用丙泊酚兩組的術(shù)后VAS評分，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示兩組VAS評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=－1.52，95%CI［－2.90，－0.14］，P=0.03，見圖7)，表明地佐辛復(fù)合組術(shù)后VAS評分較單用丙泊酚組低。依次逐個剔除納入研究，結(jié)果未發(fā)生實質(zhì)性的改變，分析各組間異質(zhì)性可能是由于VAS評分的主觀性、給藥劑量等因素導(dǎo)致統(tǒng)計學(xué)的異質(zhì)性。

圖5 兩組呼吸抑制發(fā)生情況的比較Figure 5 Comparison of the incidence of respiratory depression between two groups

圖6 兩組體動反應(yīng)的比較Figure 6 Comparison of the body response between two groups

圖7 兩組術(shù)后VAS評分的比較Figure 7 Comparison of the postoperative VASscore between two groups

2.4.6 基本生命體征有4篇文獻［6，7，9，10］分別比較了麻醉起效時與麻醉蘇醒后患者的平均動脈壓(MAP)、心率(HR)、呼吸頻率(RR)和脈搏血氧飽和度(SpO2)，其中研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性者采用固定效應(yīng)模型分析，研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性者采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示:麻醉起效時，兩組患者的平均動脈壓(MAP)、呼吸頻率(RR)和脈搏血氧飽和度(SpO2)差異均存在統(tǒng)計學(xué)意義(MD［95%CI］分別為10.33 ［8.79，11.87］，1.81［1.08，2.54］，3.85［2.77，4.92］，見圖8、9);兩組心率(HR)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=1.56，95%CI［－3.31，6.43］)。術(shù)畢清醒時，兩組患者的平均動脈壓(MAP)、呼吸頻率(RR)、心率(HR)、搏血氧飽和度(SpO2)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(MD［95%CI］分別為0.42［－1.12，1.97］，0.20［－0.39，0.79］，－1.45［－3.19，0.29］，0.48［－0.39，1.36］，見圖10)。

圖8 兩組麻醉起效時MAP的比較Figure 8 Comparison of the MAP during the anaesthesia between two groups

圖9 兩組麻醉起效時SpO2的比較Figure 9 Comparison of the SpO2 during the anaesthesia between two groups

圖10 兩組術(shù)畢清醒時MAP的比較Figure 10 Comparison of the MAP when patients awaked after the surgery between two groups

3 討論

復(fù)合用藥是臨床用藥的趨勢，目的是集合多種藥物的優(yōu)點，同時減少單獨用藥的劑量及不良反應(yīng)的發(fā)生。地佐辛是阿片受體混合激動－拮抗劑，此類藥物的特點是以鎮(zhèn)痛作用為主，依賴性較小，呼吸抑制作用較弱。地佐辛在人體內(nèi)吸收、分布迅速，表觀分布容積大、半衰期長、清除緩慢，鎮(zhèn)痛起效快、鎮(zhèn)痛時間持久，同時降低了呼吸抑制和成癮的發(fā)生率，對血壓、心功能影響?。?］;且地佐辛一般不引起呼吸抑制，其導(dǎo)致的耐受性和依賴性也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于強阿片類藥物。由于作用在阿片受體，也可能產(chǎn)生瘙癢、尿潴留、出汗等不良反應(yīng)，但通常僅是輕度的，無需特殊處理［12］。其應(yīng)用于門診手術(shù)或檢查的復(fù)合麻醉能夠減少全身麻醉藥的用量，縮短術(shù)后蘇醒時間，既符合“快通道”麻醉的要求，又能通過其超前鎮(zhèn)痛效應(yīng)降低術(shù)后患者VAS評分［13］。

根據(jù)本研究得出的結(jié)論:與單純使用丙泊酚相比，地佐辛復(fù)合丙泊酚用于無痛胃鏡術(shù)能夠顯著減少丙泊酚的總用量，減少操作刺激引起的體動反應(yīng)，縮短患者蘇醒時間，降低術(shù)后VAS評分，有效性較好;此外，還能夠降低術(shù)中呼吸抑制、血壓及氧飽和度下降等循環(huán)抑制的風(fēng)險性。但由于疼痛視覺模擬評分(VAS)是以患者自我感覺為主要評價指標(biāo)，且與各研究間術(shù)中給藥劑量、患者自身痛閾的高低、個人主觀感覺等均有密切關(guān)系，缺少客觀的評價指標(biāo)，故對此結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎對待。

本研究納入8篇RCTs，盡管在進行meta分析時制定納入排除標(biāo)準(zhǔn)，進行了方法學(xué)質(zhì)量評估，仍存在各種局限性:①研究樣本量偏低，可能在某種程度上會降低統(tǒng)計學(xué)把握度，使研究結(jié)果的可信度降低;②納入研究的方法學(xué)質(zhì)量均較低。所有研究均未描述是否隱藏了分配方案，未描述是否使用盲法，研究結(jié)果可能因為方法學(xué)質(zhì)量偏倚導(dǎo)致夸大結(jié)果等。③納入研究中地佐辛的給藥劑量未達(dá)到完全一致，給藥時間存在差異，均有可能影響綜合分析結(jié)論。④每篇文獻的測量指標(biāo)不全面，結(jié)論論證強度較差，可影響本meta分析的論證強度及全面性。⑤研究只檢索了公開發(fā)表的中、英文文獻，可能存在文獻收錄不全，且最終納入文獻均為中文，影響本研究結(jié)果的全面性。以上因素都有可能影響meta分析的結(jié)果。尚需更多設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量研究以減少和降低偏倚對研究結(jié)果的影響。

綜上，據(jù)現(xiàn)有研究的meta分析結(jié)果表明地佐辛復(fù)合丙泊酚用于無痛胃鏡術(shù)是較有效安全的方法。對待本文結(jié)果，鑒于納入研究較少，樣本量小，且質(zhì)量不高，筆者建議繼續(xù)開展大樣本、高質(zhì)量、多中心的隨機對照試驗進一步論證。此外，還建議開展大型的隊列研究以觀察地佐辛的遠(yuǎn)期療效及有無并發(fā)癥情況。

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