復(fù)發(fā)胰腺癌和前列腺癌再放療中脈沖式低劑量率(PLDR)調(diào)強治療計劃的設(shè)計和應(yīng)用*

黎 杰，康盛偉，譚志博，王俊超，廖雄飛，王 培

(四川省腫瘤醫(yī)院放療科，成都 610041)

對于放射治療后腫瘤復(fù)發(fā)患者來說，再程放療需要特別注意周圍正常組織器官的保護。目前對于再程放射治療中各類正常組織器官的劑量限制沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因此需要充分考慮此類患者治療的危險性［1-3］。Wisconsin大學(xué)建立了一套模型用于治療各種放療復(fù)發(fā)患者［4］，將每天2Gy的治療分成10次照射，平均每次照射劑量0．2Gy，照射間隔3分鐘。這種治療方式稱作脈沖式低劑量率(Pulsed Low Dose Rate，PLDR)放療。Hall和 Giaccia等人研究認為［5］，在使用PLDR治療時，利用了腫瘤細胞在接受低于0．3～0．5Gy劑量照射時的超敏反應(yīng)，而正常組織細胞在此區(qū)間的劑量下?lián)p傷小于腫瘤細胞，并且在低劑量率環(huán)境下會加速修復(fù)。如果將每天的常規(guī)照射分為若干次照射，每次照射的劑量大于腫瘤細胞的反應(yīng)劑量而小于正常組織的損傷劑量，就可以起到保護正常器官，殺滅腫瘤細胞的作用。在臨床上常見的胰腺癌和前列腺癌復(fù)發(fā)病例，國內(nèi)外鮮有PLDR放療技術(shù)設(shè)計的報道，本研究嘗試設(shè)計出適合不同部位的基于調(diào)強放射治療技術(shù)的脈沖式低劑量率放療計劃(PLDR-IMRT)，降低危及器官受量，以保證腫瘤靶區(qū)能獲得足夠的照射劑量。

1 材料與方法

1．1 臨床資料

本文所選擇的病例均為美國Fox Chase Cancer Center放療科2010年2月至2012年8月間采用PLDR治療的放療復(fù)發(fā)胰腺癌和復(fù)發(fā)前列腺癌。每個病種各選擇10個病例。胰腺癌病例中，男8例，女2例，中位年齡56歲。所有患者初診時均經(jīng)病理學(xué)證實為胰腺導(dǎo)管腺癌，腫瘤均位于胰頭部，首次放療采用調(diào)強技術(shù)，劑量為45～50Gy。初治后7．8～16．4月(平均10．3月)經(jīng)超聲內(nèi)鏡下細針穿刺活檢(EUS-FNA)及MRI證實出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。胰腺癌PTV 的平均體積為(552．50 ±230．80)cm3，范圍為(301．60～1 063．70)cm3。前列腺癌放療后復(fù)發(fā)患者10例，中位年齡74歲，所有患者初診經(jīng)病理活檢證實為前列腺腺癌。首次放療采用調(diào)強技術(shù)，劑量為 75～80Gy。初治后 18．8～36．2 月(平均 28．5月)經(jīng)超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下穿刺活檢病理證實出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。前列腺癌 PTV的平均體積為(195．90±66．40)cm3，范圍為(92．60～345．20)cm3。

1．2 治療計劃設(shè)計

計劃系統(tǒng)是VARIAN ECLIPSE(V10．0)(Varian Medical System，Palo Alto，CA)，算法為 AAA 算法(V10．0)。射線能量均為10MV。每個病例分別設(shè)計了基于三維適形放療技術(shù)的脈沖式低劑量率放療計劃(PLDR-3DCRT)、基于調(diào)強放射治療技術(shù)的脈沖式低劑量率放療計劃(PLDR-IMRT)和基于旋轉(zhuǎn)調(diào)強放射治療技術(shù)的脈沖式低劑量率放療計劃(PLDR-ARC)。PLDR-3DCRT計劃采用共面五個射野，PLDR-IMRT采用非共面十個射野，PLDR-ARC采用兩個弧(179．9°到 180．1°)。每個病例實際治療的總的處方劑量都不相同。在本文中，為了方便比較，對同一病種給予相同的處方劑量和分次。胰腺癌總的劑量(95%PTV的劑量)為50Gy，分次為25次。前列腺癌的總劑量為80Gy，分次為40次。對于PLDR-IMRT計劃還要求單個射野PTV的最大劑量不能超過 0．35Gy，平均劑量接近 0．2Gy。在PLDR-IMRT計劃進行優(yōu)化時不采用通常對重要器官直接進行限制的方法，而是采用在PTV周圍勾畫環(huán)的方法來限制周圍正常組織器官的劑量。對于特別重要的器官，如腎臟、膀胱和直腸，在用上述手段仍不能達到臨床要求的情況下，可以對其進行特別的限制。在胰腺癌病例中，射野的角度避免從腎臟的方向直接入射，因此射野角度分布主要集中在G90°～G0°～G270°(G90°:加速器大機架 90°)范圍和G180°附近，為了降低腎臟受量，還可以在患者胸腹方向增加非共面射野。對于前列腺病例，膀胱和直腸是高危器官，劑量限定比較嚴格，射野主要集中在左右兩側(cè)，即 G60°～G120°和 G240°～G300°范圍，為了降低射野的最大劑量，在左右方向可增加非共面射野。

1．3 治療計劃評估

通過劑量-體積直方圖及等劑量曲線分布圖評價靶區(qū)和危及器官劑量分布。對于PLDR-IMRT計劃評估每個射野對于PTV的平均劑量、最大劑量和最小劑量，其中最大劑量控制在0．35Gy以內(nèi)，最大不能超過0．4Gy。對于胰腺癌病例，劑量比較指標(biāo)腎臟為V18和 Dmean，肝臟為 V30和 Dmean，胃為V45和 Dmax，小腸為 V45和 Dmax，脊髓為 Dmax。前列腺癌中，比較指標(biāo)膀胱為V40和V65，直腸為V40和V65，股骨頭為V40。

1．4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用spss19．0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，采用多相關(guān)變量分布分析(k-related samples test)和雙相關(guān)變量分布分析(2-related samples test)比較三種計劃正常器官劑量差異，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 PLDR-IMRT計劃中的劑量分布

10例胰腺癌患者的PLDR-IMRT計劃中，單野PTV的平均劑量范圍在17．6～22．4cGy之間，最大劑量從22．9cGy 到34．8cGy，最小劑量從 8．2cGy 到17．5cGy。所有射野的最大劑量都沒有超過35．0cGy的上限，見圖1(a)。選擇第7例胰腺癌患者每個射野的PTV劑量分布情況，見圖2(a)。在前列腺癌10例患者中，最大劑量也都沒有超過35．0cGy的上限見圖1(b)。PTV的平均劑量范圍在18．8～22．6cGy之間，最大劑量從 24．0cGy到34．7cGy，最小劑量從 4．4cGy 到 17．4cGy。圖 2(b)中可以看到，以前列腺癌第6個病例為例，每個射野中的PTV都包裹在15cGy的劑量范圍內(nèi)，PTV在10個射野中的最大劑量從27．1cGy到29．7cGy，最小劑量從 9．9cGy 到15．7cGy，平均劑量從 15．7cGy 到19．5cGy。

圖1 10例胰腺癌患者(a)和10例前列腺癌患者(b)計劃中單個射野中PTV的最大劑量、平均劑量和最小劑量

圖2 第7例胰腺癌(a)復(fù)發(fā)患者和第6例前列腺癌(b)復(fù)發(fā)患者每個射野的劑量分布情況

2．2 三種計劃評估

在胰腺癌病例的不同計劃中，PTV的D95都達到了要求的處方劑量。PLDR-IMRT在正常組織保護方面全面優(yōu)于PLDR-3DCRT(P＜0．05)，對腎臟的保護方面接近，有些病例還優(yōu)于PLDR-ARC計劃。相對于 PLDR-3DCRT計劃，在PLDR-IMRT計劃中左右腎的 V18分別降低了10．6%和12．5%。小腸的V45從65．3%減少到了45．5%。見表1。

在前列腺病例中，使用10野非共面方式設(shè)計的PLDR-IMRT計劃在保護膀胱和直腸的同時，很好地保證了每個射野的平均劑量，也使得最高劑量控制在0．35Gy以下。從表1中可以看到，和胰腺癌類似，PLDR-IMRT計劃好于PLDR-3DCRT計劃(P＜0．05)，膀胱和直腸的V40大幅度下降了25．1%和51．2%，幾乎接近于PLDR-ARC計劃。股骨頭劑量相對于PLDR-ARC計劃較高，也在臨床允許的范圍之類，且大大低于3DCRT計劃。

表1 胰腺癌和前列腺癌病例中正常組織器官在三種不同計劃中的劑量統(tǒng)計

3 討論

醫(yī)用直線加速器的劑量率通常在2～6Gy/min，常規(guī)單次劑量2Gy的情況下，每次治療在幾分鐘之內(nèi)即可完成。根據(jù)放射生物學(xué)原理，正常器官組織細胞在如此短的時間內(nèi)來不及發(fā)生修復(fù)反應(yīng)。如果降低照射劑量率，延長治療時間，細胞就可以在治療過程中得到修復(fù)［6-8］。多年來低劑量率后裝早已應(yīng)用于放療復(fù)發(fā)患者的再程治療［9］。在低劑量率后裝的基礎(chǔ)上發(fā)展了脈沖式后裝治療技術(shù)，將治療時的劑量率控制在0．5～0．7Gy每小時，用于治療復(fù)發(fā)乳腺癌和頭頸部腫瘤［10］。近年來有大量的相關(guān)研究將脈沖式低劑量率(PLDR)用于外照射［11-12］，治療放療復(fù)發(fā)的患者，特別是頭頸部和胸部復(fù)發(fā)腫瘤，并且在取得了一定的臨床效果，減輕了復(fù)發(fā)患者的痛苦，提高了生存質(zhì)量。Canno等［11］采用較為簡單的3DCRT技術(shù)治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤。但對于較復(fù)雜部位的靶區(qū)，簡單的3DCRT對正常器官的保護是個很大的挑戰(zhàn)。Fox Chase Cancer Center的Ma CM等人在Wisconsin方法的基礎(chǔ)上，進一步將RapidArc技術(shù)用于PLDR治療［13-16］，取得了很好的效果。本文從IMRT技術(shù)入手進行了研究，從得出的結(jié)果來看，PLDR-IMRT計劃在保護正常組織方面較PLDR-3DCRT計劃有了很大的提高，相關(guān)重點指標(biāo)的降幅在6．5%～51．2%之間。有些正常組織，如腎臟的V18和Dmean還略小于(1%～7%)PLDR-ARC計劃，膀胱和直腸的指標(biāo)幾乎和PLDRARC計劃一致。因此可以看出PLDR-IMRT計劃在復(fù)發(fā)腫瘤的再程放療中具有一定的優(yōu)勢。

一般的IMRT計劃設(shè)計，為了限制重要器官的劑量，有些角度射野的權(quán)重會高一點，有的會低一點，會出現(xiàn)一些不符合PLDR治療的結(jié)果。很難保證每個射野的PTV平均劑量都在0．2Gy左右。在劑量較高的射野，PTV的最大劑量很容易超過0．35Gy，這樣會完全破壞PLDR治療的生物基礎(chǔ)，達不到臨床要求。在胰腺癌的計劃設(shè)計中，圍繞靶區(qū)周圍有很多重要的器官，如脊髓、腎臟、肝臟、小腸、胃等。從本研究中得出一些PLDR-IMRT計劃設(shè)計的原則:①射野不采用等角度分布，在大機架角180°(G180°)附近可以設(shè)置1～2個射野，其余射野為了避免直接入射到腎臟，盡可能分布在G90°～G0°～G270°的范圍內(nèi)。②在G0°，可以設(shè)置2個非共面射野，可以減少腎臟照射范圍。但在靶區(qū)范圍較大的情況下，此種方法有一定局限。在G0°增加非共面射野會增加脊髓受量。③在PTV外2～3cm的范圍勾畫出劑量限制環(huán)，計劃優(yōu)化時不需要直接對正常器官進行限制，通過環(huán)來進行劑量限制。在VARIAN ECLIPSE系統(tǒng)中，也可以采用調(diào)節(jié) NTO(Normal Tissue Objective)參數(shù)來達到同樣的效果。④如果PTV最大劑量超過范圍，可以通過調(diào)節(jié)射野角度和放松環(huán)的劑量限制來達到目的。⑤腎臟的受量和PTV的大小、位置有直接關(guān)系，對于靶區(qū)較大，或靶區(qū)與腎臟接觸面積較大的病例，通過上述的方法很難降低受量，需要對其進行專門的限制才可達到臨床要求。通過10例計劃的比較，IMRT計劃在滿足PLDR治療的前提下，對正常組織器官的保護優(yōu)于3DCRT。在個別靶區(qū)較大，對重要器官要求較嚴格的病例中，IMRT計劃接近或超過RapidArc計劃。

對于前列腺癌，主要的限制器官是膀胱和直腸。在設(shè)計PLDR-IMRT計劃時，注意了以下幾方面:①10個射野中有8個射野的角度在 G90°±30°和G270°±30°的范圍內(nèi)。②在 G90°和 G270°各采用兩個非共面射野，充分利用左右方向的角度。③在PTV外每隔1cm勾畫一層環(huán)，一共勾畫4～5個環(huán)，來限制高劑量區(qū)域。④膀胱和直腸需要特殊限制，僅靠劑量限制環(huán)無法達到要求。⑤優(yōu)化時主要通過調(diào)節(jié)射野角度和環(huán)的限制來達到最終需要的結(jié)果。在前列腺計劃中，在左右方向的野中很容易出現(xiàn)PTV的最大劑量高于0．35Gy的情況，解決的最佳辦法并不是在此射野方向上增加限制區(qū)域，而是通過調(diào)整大機架角度和床轉(zhuǎn)角來達到最優(yōu)組合。對于某個最大劑量難以控制的射野，本研究還嘗試過將此角度再增加一個射野來降低最大劑量。這樣做的缺點是靶區(qū)外的高劑量區(qū)域(＞60%)難以控制，范圍較大。因此在90°和270°方向增加非共面射野是合理的選擇。

總之，經(jīng)過特殊設(shè)計(10個射野，每個射野間隔3分鐘執(zhí)行，整個治療過程的等效劑量率在0．067Gy/分鐘)的 PLDR-IMRT計劃優(yōu)于 PLDR-3DCRT計劃且接近PLDR-ARC計劃，對于較為復(fù)雜的放療復(fù)發(fā)病例的再治療提供了一種臨床可以選擇的治療手段。

致謝:本研究在Fox Chase Cancer Center放療科完成，得到 Charlie Ma、Mu-han Lin、Xiao-ming Chen等物理師大力支持。

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