“青年”立功正當(dāng)時(shí)——記清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、國(guó)家青年“千人計(jì)劃”獲得者陳立功

本刊記者 徐芳芳

加州大學(xué)“學(xué)術(shù)之旅”積累的豐富藥理和毒理學(xué)研究經(jīng)驗(yàn)，加上清華大學(xué)“非常好的”平臺(tái)，讓陳立功相信，無論是個(gè)人的學(xué)術(shù)事業(yè)，還是中國(guó)的藥物創(chuàng)新，他都有理由去再立新功。

“我堅(jiān)信我們可以建立一個(gè)國(guó)際一流的藥理和毒理研究團(tuán)隊(duì)，必將成為一個(gè)具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的藥理和毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)室?！?1歲的陳立功豪情滿懷。畢竟對(duì)于科學(xué)家而言，40多歲正是經(jīng)歷與學(xué)識(shí)正處于蓄勢(shì)待發(fā)、勢(shì)不可擋的學(xué)術(shù)“青年”時(shí)期，更何況陳立功此時(shí)已是國(guó)家“青年千人計(jì)劃”陣列的一員。

作為海歸派，進(jìn)入清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院的陳立功，正在謀求建立一個(gè)國(guó)際一流的實(shí)驗(yàn)室。他的底氣和自信來源于過去研究經(jīng)歷和成果。作為工作成果最直觀的說明，他已經(jīng)在Nature Genetics，PNAS等專業(yè)頂尖國(guó)際雜志發(fā)表了論文15篇。行業(yè)巨頭輝瑞制藥則正在利用他的研究成果，進(jìn)行新藥研制……

但這些都是過去。站在新的平臺(tái)上，陳立功說，他將緊緊圍繞清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系學(xué)科建設(shè)的發(fā)展需要，矢志創(chuàng)新，刻苦勤奮，加強(qiáng)合作，積極進(jìn)行新藥開發(fā)和尋找新的藥物標(biāo)靶，在國(guó)際著名期刊重質(zhì)重量發(fā)表高水平論文，積極促進(jìn)成果轉(zhuǎn)化和生產(chǎn)，為我國(guó)的新藥開發(fā)和創(chuàng)新貢獻(xiàn)自己全部力量。

加州“學(xué)術(shù)之旅”

陳立功1993年進(jìn)入南開大學(xué)化學(xué)系學(xué)習(xí)，在南開大學(xué)工作學(xué)習(xí)了8年之后，2001年，陳立功決定到海外去尋找新天地。

加州大學(xué)成為陳立功的學(xué)術(shù)起航之地。此后10多年，陳立功在這所全美著名大學(xué)走向了學(xué)術(shù)之路，并逐漸在科研上嶄露頭角。

2001年到2005年，陳立功先在世界著名學(xué)府加州大學(xué)伯克利分校攻讀化學(xué)生物學(xué)博士學(xué)位。博士期間，陳立功師從世界著名毒理學(xué)家、美國(guó)科學(xué)院院士Dr. John Casida，主要從事氨基丁酸受體和其對(duì)抗劑毒理和藥理學(xué)研究。

陳立功的勤奮和學(xué)術(shù)敏感得到導(dǎo)師的賞識(shí)。很快，陳立功在學(xué)術(shù)上取得了成績(jī)。僅用了4年零3個(gè)月的時(shí)間，陳立功獲得加州大學(xué)伯克利分校博士學(xué)位。

博士期間，他利用蛋白質(zhì)工程，氨基丁酸受體對(duì)抗劑結(jié)合測(cè)定，蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)模型闡述了結(jié)構(gòu)多樣化的對(duì)抗劑結(jié)合在共同的位點(diǎn)；著名氨基丁酸受體專家Dr. Richard Olsen特地撰文在PNAS上高度評(píng)價(jià)了這項(xiàng)工作在這方面的研究工作。

陳立功還第一次利用化學(xué)生物學(xué)的方法定義了氨基丁酸受體/氯離子通道和其對(duì)抗劑的結(jié)合位點(diǎn)和氯離子通道的結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系，闡述了氨基丁酸受體的對(duì)抗劑的毒理和藥理學(xué)分子機(jī)制。此外，陳立功還闡述了氨基丁酸受體beta副族的藥物選擇性。

隨后的2006年到2011年，陳立功加入全美排名第一的加州大學(xué)舊金山分校藥學(xué)院，師從著名藥理和藥物基因?qū)W家、美國(guó)醫(yī)學(xué)院院士Dr. Kathleen Giacomini，開展了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白藥理學(xué)和藥物遺傳學(xué)研究。

在博士后和助理研究員期間，陳立功取得了學(xué)術(shù)上的新突破。

這一期間，陳立功主要從事轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白生理學(xué)、藥理學(xué)和藥物遺傳學(xué)研究。他利用代謝組學(xué)、基因剔除和轉(zhuǎn)基因技術(shù)，第一次作用利用系統(tǒng)藥理學(xué)證實(shí)了1型有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OCT1）的生理底物是維他命B1(Vitamin B1)，并運(yùn)用了一系列的分子細(xì)胞生物學(xué)手段闡釋了它的在糖尿病和脂肪肝的致病機(jī)理中的作用。

陳立功首次證實(shí)了3型有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OCT1/3)在肌肉中輸運(yùn)抗2型糖尿病藥物二甲雙胍中的作用。并與美國(guó)食物與藥品監(jiān)督管理局(FDA)藥物評(píng)估中心合作撰寫了《臨床藥理學(xué)原理》一書。在Nature Genetics，PNAS, JBC，Clinical Pharmacology & Therapeutics 和The Pharmacogenomics Journal等專業(yè)頂尖國(guó)際雜志發(fā)表了論文14篇，專著1部，美國(guó)專利1項(xiàng)。

陳立功在本領(lǐng)域的研究工作受到國(guó)際同行專家的肯定，并多次受邀出席美國(guó)化學(xué)會(huì)（ACS）、美國(guó)藥學(xué)科學(xué)家聯(lián)合會(huì)（AAPS），美國(guó)臨床藥學(xué)和治療學(xué)會(huì)（ASCPT）和美國(guó)高等科學(xué)藝術(shù)聯(lián)合會(huì)（AAAS）等國(guó)際會(huì)議并做大會(huì)報(bào)告。

在清華的優(yōu)質(zhì)平臺(tái)上

進(jìn)入清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系后，陳立功開始利用之前的積淀，向新的目標(biāo)進(jìn)發(fā)。他的目標(biāo)之一是積極進(jìn)行新藥開發(fā)和尋找新的藥物標(biāo)靶，為中國(guó)新藥開發(fā)和創(chuàng)新“貢獻(xiàn)全部力量”；另一個(gè)目標(biāo)是建立一支國(guó)際一流的藥理和毒理研究團(tuán)隊(duì)。

“在研究方面，進(jìn)一步開發(fā)新藥，確立新的藥物標(biāo)靶和發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)記做出重要突破。藥物毒性研究將利用上述的方法建立一個(gè)系統(tǒng)性毒理研究模型，包括建立分子毒理機(jī)制和預(yù)防性標(biāo)記物?！标惲⒐φf，這些研究將為開發(fā)新藥和藥物毒性評(píng)價(jià)機(jī)制有很大的推動(dòng)作用。

在具體研究思路上，陳立功很清晰，主要是三個(gè)方面：轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在糖尿病和癌癥等重大疾病中的作用和藥物毒性研究。

在轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的系統(tǒng)藥理學(xué)研究方面，陳立功表示，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在藥物的吸收、代謝、分布和排泄中起著重要的作用，在這一方向上他將利用代謝組學(xué)（Metabolomics）的方法研究重要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在代謝病和癌癥中的作用，努力建立一個(gè)以代謝組學(xué)為核心跨學(xué)科的國(guó)際領(lǐng)先水平的綜合實(shí)驗(yàn)室。最終利用一系列發(fā)現(xiàn)確立新的藥物標(biāo)靶（Drug Target）和發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)記(Biomarkers)。

藥物毒性研究也是陳立功即將研究的重要內(nèi)容?！霸S多藥物在研發(fā)和臨床中被停止發(fā)展或上市后退出市場(chǎng)因?yàn)橐鸬膰?yán)重藥物不良反應(yīng)甚至導(dǎo)致死亡，例如急性肝功能衰竭,橫紋肌溶解，Stevens-Johnson綜合征，因此，了解藥品不良反應(yīng)的毒理機(jī)制是關(guān)鍵，將有助于建立更有效的藥物毒性測(cè)試預(yù)防機(jī)制和開發(fā)出更加安全的藥物。”陳立功將主要研究代表性藥物對(duì)肝功能衰竭（肝毒性）和腎毒性（最主要的兩種藥物毒性）的機(jī)理。

對(duì)于氨基丁酸和羥色胺在糖尿病和癌癥中的作用的研究，陳立功的想法是：氨基丁酸是最主要的中樞神經(jīng)抑制神經(jīng)遞質(zhì)，以前主要的研究集中在大腦里，在周邊器官里的研究很少，最新的研究表明GABA和Serotonin與胰島素（insulin）的產(chǎn)生有密切的關(guān)聯(lián)并且是一個(gè)新的很有希望的肝癌和胰腺癌治療的分子靶點(diǎn)，陳立功擬從此切入，尋找新的藥物標(biāo)靶和發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)記。

和這些目標(biāo)相匹配的是，陳立功認(rèn)為清華大學(xué)是個(gè)非常好的平臺(tái)。

“清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院和生命科學(xué)學(xué)院擁有雄厚的科研實(shí)力和良好的學(xué)術(shù)氛圍，一方面，針對(duì)新的藥物標(biāo)靶我可以和醫(yī)學(xué)院優(yōu)秀的藥物化學(xué)家合作開發(fā)小分子新藥或者分子探針探索藥物分子機(jī)理。另一方面，和優(yōu)秀的結(jié)構(gòu)，生命科學(xué)家在動(dòng)物模型以及新的研究手段上合作創(chuàng)新，這些都為新藥開發(fā)和開展高水平的科研提供了一個(gè)非常好的平臺(tái)。”陳立功說。

加州大學(xué)“學(xué)術(shù)之旅”積累的豐富藥理和毒理學(xué)研究經(jīng)驗(yàn)，加上清華大學(xué)“非常好的”平臺(tái)，陳立功相信，無論是個(gè)人的學(xué)術(shù)事業(yè)，還是中國(guó)的藥物創(chuàng)新，他都有理由去再立新功。