蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 VIP外科，甘肅 蘭州 730000

周劑量多西他賽聯(lián)合順鉑與周劑量多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胃癌的臨床研究

王濤，趙磊，李榆，宋愛琳

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 VIP外科，甘肅 蘭州 730000

背景與目的：已有研究證實(shí)，多西他賽聯(lián)合順鉑(docetaxel plus cisplatin，DP)或多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑(docetaxel plus oxaliplatin，DO)治療晚期胃癌具有較好的療效。本研究旨在觀察周劑量多西他賽聯(lián)合順鉑與周劑量多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑一線治療晚期胃癌的療效及不良反應(yīng)。方法：76例胃癌患者隨機(jī)分為兩組，每組38例，DP組多西他賽35 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天，順鉑60 mg/m2，靜脈滴注，第1天，21 d為1個(gè)周期；DO組多西他賽35 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天，奧沙利鉑120 mg/m2，靜脈滴注，第1天，21 d為1個(gè)周期。結(jié)果：DP組總有效率為37%，中位無進(jìn)展生存期為4.9個(gè)月，中位生存期為9.7個(gè)月；DO組總有效率為41%，中位無進(jìn)展生存期為4.4個(gè)月，中位生存期為12.3個(gè)月。兩組的總有效率(P=0.707)、中位無進(jìn)展生存期(P=0.324)、中位生存期(P=0.581)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組的3/4級(jí)不良反應(yīng)都是中性粒細(xì)胞減少，DP組惡心、嘔吐發(fā)生率較高(P＜0.05)，而DO組周圍神經(jīng)病變發(fā)生率較高(P＜0.05)；兩組貧血、血小板減少、脫發(fā)、腹瀉和肝功能損害等不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論：DP和DO一線治療晚期胃癌的療效及不良反應(yīng)相仿，值得臨床進(jìn)一步研究。

胃癌；化療；多西他賽；順鉑；奧沙利鉑

胃癌的發(fā)病率居全世界惡性腫瘤的第4位，死亡率居第2位，在我國其死亡率居所有惡性腫瘤的第3位［1］。雖然早期檢測可發(fā)現(xiàn)一部分患者，但多數(shù)患者就診時(shí)往往已經(jīng)為晚期或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，需要姑息性化療。盡管聯(lián)合化療比單藥化療能延長患者的生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量［2］，但目前全球還沒有標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)合方案作為胃癌一線治療的推薦方案。雖然多西他賽聯(lián)合順鉑(docetaxel plus cisplatin，DP)方案一直被作為進(jìn)展期胃癌的一個(gè)推薦方案，但因研究證實(shí)，奧沙利鉑比順鉑的交叉耐藥性［3］和毒性低，且不需要靜脈水化。因此，多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑(docetaxel plus oxaliplatin，DO)的方案已作為進(jìn)展期胃癌新的治療方法［4］。然而多西他賽與鉑類的聯(lián)合，標(biāo)準(zhǔn)的3周給藥會(huì)導(dǎo)致較嚴(yán)重的骨髓抑制。先前的研究已經(jīng)表明，對(duì)非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌，多西他賽每周給藥可減少血液毒性，但保留治療效果［5-6］。同樣，近期的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，奧沙利鉑取代順鉑治療進(jìn)展期胃癌療效更優(yōu)且毒性更低［7］。因此，本研究旨在評(píng)估每周DP或DO方案治療晚期胃癌的療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2011年1—12月蘭州大學(xué)第二醫(yī)院收治的76例胃癌患者，隨機(jī)分為每周DP方案(DP組)和每周DO方案(DO組)，每組38例。所有患者按AJCC第七版TNM分期均為Ⅳ期。納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織學(xué)證實(shí)為胃腺癌；②不能手術(shù)的局部晚期，復(fù)發(fā)或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者；③PS評(píng)分0～2，血常規(guī)、肝腎功能正常，心電圖無明顯異常，無化療禁忌證；④未行姑息性化療，估計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑤未行紫杉烷類(多西他賽和紫杉醇)藥物治療；⑥簽署化療知情同意書(表1)。

表1 兩組患者的一般資料Tab. 1 The clinical characteristics of two groups

1.2 治療方法

DP組：多西他賽35 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天；順鉑60 mg/m2，靜脈滴注，第1天。21 d為1個(gè)周期。DO組：多西他賽35 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天；奧沙利鉑120 mg/m2，靜脈滴注，第1天。21 d為1個(gè)周期。每例患者在使用多西他賽前靜脈給予10 mg地塞米松，以防止體液潴留及過敏反應(yīng)。順鉑靜脈輸注前后水化，化療期間常規(guī)止吐升白，每周復(fù)查血常規(guī)，每個(gè)周期化療后復(fù)查肝、腎功能。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

近期客觀療效按WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)、進(jìn)展(progression disease，PD)，有效率(response rate，RR)=(CR+PR)%，無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)。依據(jù)美國國立癌癥研究所不良反應(yīng)事件通用標(biāo)準(zhǔn)3.0版評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。神經(jīng)毒性反應(yīng)按注射用奧沙利鉑專用神經(jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)法評(píng)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0版統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料比較用Fisher精確概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 化療完成情況

圖1 兩組無進(jìn)展生存期比較Fig. 1 The progression-free survival of two groups

DP組化療的中位周期數(shù)為3個(gè)(1～12個(gè)周期)；DO組化療的中位周期數(shù)為5個(gè)(范圍1～8個(gè)周期)。

2.2 兩組療效比較

所有患者均可評(píng)價(jià)近期療效。兩組均無CR患者，DP組，中位PFS4.9個(gè)月(95%CI：3.5～6.3個(gè)月，圖1)：中位OS 9.7個(gè)月(95%CI：6.2～13.2個(gè)月)(圖2)；DO組：中位PFS 4.4個(gè)月(95%CI：3.8～5.0個(gè)月)，中位OS 12.3個(gè)月(95%CI：8.5～16.1個(gè)月)；兩組RR的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表2)。

2.3 不良反應(yīng)

兩組的不良反應(yīng)均能耐受，最常見的3級(jí)或4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少。DP組惡心、嘔吐發(fā)生率較高(P＜0.05)，而DO組周圍神經(jīng)病變發(fā)生率較高(P＜0.05)兩組間其他如貧血、血小板減少、脫發(fā)、腹瀉和肝功能損害等不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表3)。

圖2 兩組總生存期比較Fig. 2 The overall survival of two groups

表2 兩組患者療效比較Tab. 2 The efficacy of two groups

3 討 論

胃癌的發(fā)病率及死亡率較高，但其早期缺乏特異性表現(xiàn)，檢出率低，多數(shù)患者就診時(shí)已為進(jìn)展期，治療以手術(shù)為主，但失去手術(shù)機(jī)會(huì)和術(shù)后局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者通常以全身聯(lián)合化療為主?，F(xiàn)有的治療方案，氟尿嘧啶類和鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案被廣泛使用，但治療效果仍然不理想。已有研究證實(shí)，多西他賽無論是單藥還是用于聯(lián)合化療治療進(jìn)展期胃癌均有效［8-9］。Roth等［10］的Ⅱ期研究結(jié)果顯示，DP方案每3周1次的化療方案，治療進(jìn)展期胃癌的有效率為18%～56%，中位生存期為9～11個(gè)月。然而，用于治療結(jié)直腸癌的奧沙利鉑，也已證明在治療進(jìn)展期胃癌上是有效和安全的［11-13］。因此，DO方案被用于進(jìn)展期胃癌。陳紹俊等［14］報(bào)道周劑量DO方案治療48例晚期胃癌，有效率為56.5%，初治有效率為61.29%，復(fù)治有效率為47.06%，中位PFS為5.6個(gè)月，中位OS為11.8個(gè)月。鄧文靜等［15］報(bào)道DP方案治療晚期胃癌的有效率為58.8%。本研究結(jié)果顯示，兩種化療方案都具有明顯的抗腫瘤活性，且其療效和不良反應(yīng)與國內(nèi)外所報(bào)道的每3周多西他賽聯(lián)合鉑類治療晚期胃癌的結(jié)果相仿。每3周多西他賽聯(lián)合順鉑中位OS為10.5～11.0個(gè)月。在本研究中，DP方案組有相似的結(jié)果(中位PFS為4.9個(gè)月；位OS 9.7個(gè)月)。每3 周多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑RR為34%～45%，中位OS為8.5～11.6個(gè)月，本研究中DO方案組亦有相似結(jié)果(RR為42%和中位OS為12.3個(gè)月)。然而每3周多西他賽聯(lián)合順鉑方案，其骨髓抑制比較明顯，尤其是在老年患者。之前的研究，每3周多西他賽聯(lián)合順鉑的方案，3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為76%～85%。本研究中每周給藥可降低嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少為45%。然而，每周多西他賽的給藥比3周多西他賽給藥其劑量強(qiáng)度相對(duì)增加，會(huì)導(dǎo)致患者感明顯乏力，這表明每周多西他賽聯(lián)合治療方案在療效和耐受性方面沒有比3周多西他賽治療方案有明顯優(yōu)勢。本研究結(jié)果得到之前如非小細(xì)胞肺癌或乳腺癌的隨機(jī)對(duì)照研究的支持。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)Tab. 3 Adverse effects of two groups

已有研究表明，奧沙利鉑可以代替順鉑［16］。與順鉑相比，奧沙利鉑的交叉耐藥性和毒性較低［3］，且不需要靜脈水化。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的生存率和不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DP組嘔吐和腎毒性的發(fā)生率比DO組高，DO組外周神經(jīng)病變發(fā)生率比DP組高，但DO組總體的不良反應(yīng)比DP組低?？傊?，兩種化療方案治療晚期胃癌的療效和安全性雖然相似，但是否將多西他賽聯(lián)合DO作為晚期胃癌的推薦方案或標(biāo)準(zhǔn)化療方案，需要進(jìn)一步研究及評(píng)估。

［參 考 文 獻(xiàn)］

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Weekly docetaxel combined with cisplatin versus weekly docetaxel combined with oxaliplatin in the treatment of advanced gastric cancer

WANG Tao, ZHAO Lei, LI Yu, SONG Ailin (Department of VIP Surgery, the Second Hospital of Lanzhou University, Lanzhou Gansu 730000, China)

SONG ailin E-mail: 2015956568@qq.com

Background and purpose:It has confirmed that docetaxel, in combination with cisplatin or oxaliplatin have good effect in the treatment of advanced gastric cancer. This study in order to observe the clinical efficacy and adverse reaction of weekly docetaxel combined with cisplatin (DP) versus weekly docetaxel combined with oxaliplatin (DO) as the firrst-line treatment of advanced gastric cancer.Methods:A total number of 76 cases of advanced gastric cancer were randomly assigned 2 arms, 38 per arm. DP regimen group (docetaxel 35 mg/m2, ivgtt, dl, d8 combined with cisplatin 60 mg/m2, ivgtt, dl, repeated every 3 weeks) and DO regimen group(docetaxel 35 mg/m2, ivgtt, dl, d8 combined with oxaliplatin 120 mg/m2ivgtt, dl, repeated every 3 weeks).Results:No significant difference was found between DP regimen group and DO regimen group on the objective RR(37% vs 41%)，PFS (4.9 vs 4.4 months) and OS (9.7 vs 12.3 months). The main grade 3 or 4 toxicity in the DP and DO groups was neutropenia, DO was less associated with nausea and vomiting, but more associated with peripheral neuropathy than DP group. No signifcant difference was found between DP regimen group and DO regimen group on the anemia, thrombocytopenia, diarrhea, alopecia (P＞0.05).Conclusion:Weekly docetaxel combined with cisplatin (DP) shows similar effcacy and toxicity compared with weekly docetaxel combined with oxaliplatin (DO) as the frst-line treatment of advanced gastric cancer and worthy of further study.

Gastric cancer; Chemotherapy; Docetaxel; Cisplatin; Oxaliplatin

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.02.012

R735.2

A

1007-3639(2015)02-0150-05

2014-07-31

2014-09-15）

宋愛琳 E-mail:2015956568@qq.com