時 琳， 薛 穎

（首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京100010）

含毒性成分中成藥的應用探討

時 琳， 薛 穎

（首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京100010）

目的通過分析本院含毒性成分的中成藥的使用情況，討論對于此類藥物應如何合理使用，保障用藥安全。方法統(tǒng)計并分析本院現(xiàn)有中成藥品種及處方發(fā)現(xiàn)的問題，包括毒性成分、使用科室、功效分類、聯(lián)合用藥、用藥金額、用藥頻度、不良反應及合理應用。結果中成藥品種數(shù)共417種，其中含毒性藥材者為20種，占4.8%。從使用情況上來看，應用含毒性中成藥的科室以內科和骨傷科為主。通過查閱本院10年內不良反應報告，統(tǒng)計出中成藥不良反應共386份，其中有32份涉及含毒性成分的中成藥。結論含毒性成分的中成藥雖在臨床上發(fā)揮著重要作用，但因使用劑量、用藥時間及不合理聯(lián)用，易發(fā)生不良反應。因此，建議臨床醫(yī)護人員應加強用藥監(jiān)護，提高合理用藥水平，從而保證公眾用藥安全。

含毒性成分；中成藥；聯(lián)合用藥；不良反應；合理用藥

含有毒性成分的中成藥在中醫(yī)以及中西醫(yī)結合臨床治療中發(fā)揮著重要作用，應用有毒中藥治療急重癥更是中醫(yī)藥的一大特色。如安宮牛黃丸是我國傳統(tǒng)藥物中久負盛名的中醫(yī)急癥用藥，是中醫(yī)的溫病三寶之一，其中配伍的雄黃既是毒性成分，又是拮抗脂多糖 （LPS）引起的腦內炎癥反應的成分之一［1］。許多含有毒性中藥材的方劑及其相應中成藥在中醫(yī)臨床上沿用多年，是祖國醫(yī)學的重要組成部分。因此，總結日常用藥經驗，掌握含毒性成分中成藥安全性的相關知識，可有助于指導臨床合理用藥，減少不良反應的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 研究樣本與數(shù)據(jù)

1.1.1 研究樣本 目前供本院門診使用的中成藥品種數(shù)共417種，依據(jù)國務院發(fā)布的 《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》中收載的28種毒性中藥材目錄，本院門診使用的品種數(shù)為20種，并以此為樣本進行統(tǒng)計研究。

1.1.2 藥品使用數(shù)據(jù) 數(shù)據(jù)來源于本院門診統(tǒng)計數(shù)據(jù)、院信息管理統(tǒng)計數(shù)據(jù)及院內處方點評資料。

1.1.3 藥品不良反應數(shù)據(jù) 數(shù)據(jù)來源于由本院臨床藥學收集后向國家藥品不良反應監(jiān)測中心上報的報表，以及經北京市藥品不良反應監(jiān)測中心對其評估后有效的中成藥ADR報表。

1.2 統(tǒng)計研究方法

1.2.1 對本院中成藥中毒性中藥材的分布情況統(tǒng)計 分析含毒性的中成藥在本院使用時的分布情況，并統(tǒng)計其出現(xiàn)的頻次和類別。

1.2.2 對含毒性藥材的中成藥的功效分類統(tǒng)計 根據(jù)該中成藥所對應的功效主治，參照2010版 《臨床用藥須知 （中藥成方制劑卷）》［2］的分類方法，對20種含有毒性藥材的中成藥進行分類，并按此分類將藥物在2013年的銷售金額進行統(tǒng)計排序，并計算其在科內的使用率。

1.2.3 含毒性藥材的中成藥的使用研究 調取本院信息管理系統(tǒng)中的中成藥數(shù)據(jù)信息 （包括品種、類別、規(guī)格、用藥金額、用藥頻度等），進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，并總結2013全年度本院門診處方點評資料中關于中成藥聯(lián)合用藥方面的信息。

1.2.4 含毒性藥材的中成藥不良反應統(tǒng)計 對這28種中成藥說明書中記載的不良反應進行統(tǒng)計分析，并對本院10年內中成藥的不良反應進行匯總，統(tǒng)計不良反應表現(xiàn)。

2 結果

2.1 本院中成藥中毒性藥材分布情況統(tǒng)計 本院中成藥中包含28種毒性中藥材的藥品有20種，并對其組方進行統(tǒng)計分析，見表1。由表可知，內服藥物有13種 （占含毒性中成藥的65%），外用藥物有7種 （占35%），主要集中在雄黃、洋金花、蟾酥、生川烏、生草烏、生半夏、斑蝥這7種藥物，所占比例見表2。在含有毒性中藥材的中成藥中，以含雄黃者為最多，共7個品種，多為內科用藥，其次為含蟾酥者，共5個品種，也多為內科用藥，再次為含生草烏和洋金花者，均4個品種，多為骨傷科用藥，見表3。

表1 28種毒性中藥材目錄

表2 本院含有28種毒性中藥材成分的藥品

表3 本院常見含毒性成分的中成藥分布

2.2 含毒性中藥材的中成藥按功效分類情況 含毒性成分的中成藥品種數(shù)占本院中成藥總數(shù)的4.8%，銷售金額占中成藥總銷售金額的5.78%，見表4。

表4 本院常見含毒性中成藥功效分類

2.3 本院含毒性成分中成藥的使用情況 統(tǒng)計本院2013年全年度使用含毒性成分中成藥的用藥金額前10名，并分析其用藥頻度 （DDDs），見表5；統(tǒng)計本院2013年全年度臨床聯(lián)合用藥處方中含毒性成分中成藥使用較多的品種，見表6。

表5 2013年本院使用含毒性成分中成藥用藥金額前10位排序及DDDs結果統(tǒng)計

表6 部分含毒性中成藥聯(lián)合用藥案例

2.4 本院10年內含毒性中成藥不良反應分析 查閱本院10年內中成藥的不良反應報告，統(tǒng)計出有效的中成藥不良反應報告共386份，其中涉及到含毒性中成藥的有32份，占中成藥不良反應總數(shù)的8.3%，主要品種為復方斑蝥膠囊、中藥注射劑及外用劑型。其中，口服制劑復方斑蝥膠囊不良反應報告最多，共8例，占報告總數(shù)的2.07%，主要癥狀為腸炎、口炎、高尿酸血癥等，推測可能與藥物中的斑蝥對胃腸道、腎臟及泌尿道的刺激有關。其次為中藥注射劑艾迪注射液，共6例，占報告總數(shù)的1.54%，主要癥狀為尿潴留、蕁麻疹、注射部位疼痛等。王敏等［4］發(fā)現(xiàn)，艾迪注射液由斑蝥、人參、黃芪、刺五加組成，從其組方分析，推測不良反應的發(fā)生可能與藥物中的斑蝥有關。再次為華蟾素片，共4例，占報告總數(shù)的1.04%，主要癥狀為嘔吐、腹瀉及肌痛。王瓊等［5］認為，華蟾素對消化系統(tǒng)的損傷為繼靜脈反應后的主要不良反應。

3 討論

3.1 本院含毒性藥材中成藥品種的使用情況

3.1.1 本院有毒中成藥中毒性藥材情況的統(tǒng)計 本院有毒中成藥中所占比例最大的毒性藥材為雄黃，占35%，其次為蟾酥，占25%，均為內科用藥。在20種含毒性成分中成藥中，有15個品種含有一味毒性藥材，占總數(shù)的75%；有3個品種同時含有兩味毒性中藥材，占總數(shù)的15%；有2個品種同時含有3味毒性中藥材，占總數(shù)的10%。

3.1.2 含毒性藥材中成藥的使用情況分析 由表3可以看出，在本院使用的含毒性成分中成藥中，品種最多的為內科用藥，所占比例為55%，其次為骨傷科用藥，所占比例為20%。

由表4可以看出，在本院使用的含毒性成分中成藥中，銷售金額最高的為抗腫瘤藥解毒消癥劑，占1.34%，所含毒性成分為斑蝥；其次為治療腦血管病的開竅劑，占1.18%，所含毒性成分為雄黃；再次為骨傷科用藥通絡止痛劑，占0.85%，所含毒性成分為洋金花、生草烏、生川烏，多為辛熱性藥物，主要為外用制劑。

本院為中醫(yī)醫(yī)院，在腦外科、骨傷科和腫瘤科都以中醫(yī)藥特色為主。由表5可知，用藥金額和DDDs居前三位的分別為腦血管科、骨傷科和腫瘤科用藥。這些藥物在臨床上多用于治療慢性病，需長時間用藥，因此在合理用藥的同時應密切觀察，安全用藥。

3.1.3 含毒性成分中成藥的聯(lián)合用藥 含毒性成分中成藥聯(lián)合用藥時，更應關注其安全性。由表6可知，有3張聯(lián)合用藥處方含有同一種毒性成分，有2張?zhí)幏椒謩e含有2種和4種毒性成分，有1張?zhí)幏胶?種毒性成分。這種聯(lián)合用藥目前尚無系統(tǒng)的毒理學研究和臨床安全性評價，安全性難以保證，所以加強藥物的合理應用至關重要。

3.2 含毒性藥材中成藥不良反應的發(fā)生原因 重視含毒性成分中成藥的合理應用，除藥物本身毒性外，還有一些其他原因。

3.2.1 用藥劑量過大 毒性中藥材應該嚴格按照 《中國藥典》的用量使用，不應隨意增大劑量，以保證用藥安全。張文霞等［6］對142例斑蝥中毒反應的回顧性分析時發(fā)現(xiàn)，中毒反應涉及全身多個系統(tǒng)器官，其中37例死亡，而且從劑量方面看，均屬超量死亡。 “基于人體等效劑量的蟾酥量-效關系探討”一文中指出，蟾酥抗腫瘤的人體等效劑量（HED）較高，其上限與蟾酥中毒的HED接近［7］，提示其在治療腫瘤時的處方劑量需謹慎。有一例［8］因局部膿腫，一次吞服了50粒六神丸，20 m in后出現(xiàn)惡心嘔吐，90 min后又見吐血，經輸血等治療而獲救。

3.2.2 用藥時間過長 長期服用某種中藥，容易引起毒性成分在體內的過量蓄積，從而發(fā)生不良反應。張力等［9］報道，雄黃不良反應的常見臨床表現(xiàn)為過敏反應和長期大劑量服用時引起的慢性砷中毒癥狀。

3.2.3 不合理的聯(lián)合用藥 聯(lián)合用藥包括中成藥之間的聯(lián)合用藥和中西藥之間的聯(lián)合用藥。若兩種中成藥均含有同一毒性成分，聯(lián)合使用會因劑量增加和毒性成分蓄積而造成不良反應。如麝香保心丸和血栓心脈寧片均含有蟾酥，兩者合用會增大毒性藥物的服用劑量，加大中毒可能性。又如同時開具復方鮮竹瀝液和藿香正氣軟膠囊，兩者均含有毒性成分生半夏，0.1～0.8 g劑量下即可引起中毒，研究表明［10］，過量服用半夏或臨床使用不當可能會使中樞神經系統(tǒng)受到影響，引起智力發(fā)育障礙等后果。另外，烏頭堿經皮給藥的 “量-效-毒”關系實驗［11］表明，烏頭堿使用不當可導致中毒，但是只要辨證準確，可以獲得一個毒性最小，同時作用效果最佳的劑量，這更說明不合理聯(lián)用不但不能發(fā)揮藥效，而且還會導致用藥安全問題。因此，在聯(lián)合用藥時，應熟悉中成藥的組成處方，才能發(fā)現(xiàn)是否有重復用藥或配伍禁忌。醫(yī)院也應充分發(fā)揮臨床藥師的作用，及時對含有配伍禁忌及毒性疊加的成分進行分析總結，通過HIS系統(tǒng)在醫(yī)生工作站中進行提示，為臨床合理用藥提供參考。

3.3 促進臨床合理用藥 臨床醫(yī)師要嚴格掌握含毒性成分中成藥的適應癥，熟悉藥物中所含的毒性成分，重視個體差異，注意用量和療程，主張從小劑量開始，隨療程觀察，恪守 “中病即止”的原則，不要過量用藥。有關部門曾建議［12］重點建立適應中藥特點的不良反應監(jiān)測體系，逐步建立具有“毒性成分”、“毒性藥材”、 “含毒性藥材中成藥”之間互相聯(lián)系的信息平臺，為進一步的深入研究提供思路和方法，并為減少中藥不良反應提供理論基礎和實踐方法。

［1］張 鋒，陸遠富，劉 杰，等.雄黃是安宮牛黃丸抗細菌脂多糖誘導神經膠質細胞致炎作用的有效成分［J］.中國中藥雜志，2010，35（24）：3333-3338.

［2］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知：2010年版［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010.

［3］醫(yī)療用毒性藥品管理辦法［S］.中華人民共和國國務院公報，1988（28）：905-907.

［4］王 敏，張 力，孫震曉.艾迪注射液的不良反應及合理使用［J］.中國藥物警戒，2008，5（3）：171-174.

［5］王 瓊，蘆柏震.華蟾素致不良反應114例文獻分析［J］.中國藥房，2012，23（20）：1907-1909.

［6］張文霞，鐘希文.142例斑蝥中毒反應文獻分析［J］.時珍國醫(yī)國藥，2011，22（12）：3042-3043.

［7］馬宏躍，段金廒，周 婧，等.基于人體等效劑量的蟾酥量—效關系探討［J］.中國臨床藥理學與治療學，2009，14（6）：655-658.

［8］郭淑靜.應重視中藥的副作用［J］.海峽藥學，1997，9（4）：42.

［9］張 力，高思華，周超凡，等.從牛黃解毒片 （丸）看含砷中成藥的安全性問題［J］.中國中藥雜志，31（23）：2010-2012.

［10］俞婷婷，李偉平，丁志山.半夏的應用及毒性認識［J］.現(xiàn)代中藥研究與實踐，2012，26（2）：79-82.

［11］王 平.烏頭堿經皮給藥“量-效-毒“關系探討［J］.中藥藥理與臨床，2013，29（4）：53-56.

［12］韓吳琦.毒性中藥飲片的臨床應用及管理現(xiàn)狀初探［J］.中國食品藥品監(jiān)管，2010（12）：64-66.

R969.4

：B

：1001-1528（2015）07-1626-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.07.056

2014-08-10

首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院院內課題項目 （2013-24）

時 琳，女，主管藥師，研究方向為臨床藥學。Tel：（010）52176662，E-mail：kenjin53@sina.cn