白　煒，李夢(mèng)濤，王　婷，王　遷，曾小峰

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

乙?；腿ヒ阴；{(diào)節(jié)是蛋白活性調(diào)節(jié)的一種重要的形式，通過(guò)乙?；蛉ヒ阴；?，可以改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)或是轉(zhuǎn)錄因子的活性，調(diào)控基因的表達(dá)[1]。組蛋白去乙?；?histone deacetylases，HDACs)對(duì)包括組蛋白在內(nèi)的很多蛋白質(zhì)的乙?；癄顟B(tài)起到調(diào)節(jié)作用[2]。哺乳動(dòng)物體內(nèi)的HDACs主要分為3類，其中Ⅲ類HDACs又稱為Sirtuins蛋白家族[2]。該蛋白家族得名于酵母體內(nèi)一種沉默信息調(diào)節(jié)因子(silent information regulator，SIR)2。SIR2最早在酵母體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，它被認(rèn)為與酵母壽命有關(guān)，SIR2缺乏的酵母細(xì)胞壽命縮短[3]。哺乳動(dòng)物體內(nèi)的Ⅲ類HDACs因與酵母體內(nèi)的SIR2同源，故稱為Sirtuins蛋白家族，共包括7種，即SIRT 1～SIRT 7，其中SIRT1與SIR2同源性最高，也是目前研究最多的一類Sirtuins家族蛋白[4]。

人類SIRT1基因定位于第10號(hào)染色體的q21.3，SIRT1蛋白存在于細(xì)胞核和胞質(zhì)中，它在DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞周期控制、抑制細(xì)胞凋亡、抵抗氧化應(yīng)激和延長(zhǎng)細(xì)胞壽命方面起著重要作用[2，4]。SIRT1的這些作用是通過(guò)調(diào)節(jié)一些重要的轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄輔因子及組蛋白實(shí)現(xiàn)的。SIRT1可介導(dǎo)多種組蛋白或非組蛋白去乙酰化，通過(guò)很多信號(hào)通路影響諸多生理過(guò)程。在腫瘤、肥胖及代謝性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性變等很多領(lǐng)域，針對(duì)SIRT1均有廣泛研究[5]。本文將對(duì)SIRT1與疾病相關(guān)研究進(jìn)展，尤其是近年來(lái)關(guān)于SIRT1與自身免疫性疾病及與纖維化的關(guān)系進(jìn)行綜述。

SIRT1與疾病相關(guān)研究

SIRT1與代謝性疾病

研究表明，NAD+依賴的去乙?；窼IRT1可通過(guò)影響肝臟細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及胰腺細(xì)胞等的糖脂代謝，在哺乳動(dòng)物的代謝時(shí)鐘(metabolic clock)和衰老上起到重要的作用[6]。在胰腺組織及肝臟，SIRT1起到促進(jìn)胰島素分泌的作用、增強(qiáng)肝臟糖異生作用[7-8]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，SIRT1敲除的小鼠較之普通小鼠更容易產(chǎn)生肥胖、脂肪肝、胰島素抵抗等代謝綜合征的表現(xiàn)[9]。有臨床試驗(yàn)研究表明，SIRT1激動(dòng)劑白藜蘆醇(resveratrol)對(duì)健康肥胖人群可引起降低血壓、降低血糖、血甘油三酯、脂肪酸等一系列代謝機(jī)能的改變[10]。而另有一些臨床試驗(yàn)則有相反的結(jié)論，表明應(yīng)用白藜蘆醇似乎并沒(méi)有對(duì)糖脂代謝產(chǎn)生明確的影響[11]。這提示，目前針對(duì)SIRT1及其激動(dòng)劑在代謝領(lǐng)域的研究還有很多值得探討之處。

SIRT1與腫瘤

細(xì)胞的凋亡與腫瘤的發(fā)生及減滅密切相關(guān)，因此，近年來(lái)針對(duì)SIRT1與腫瘤之間關(guān)系有很多研究報(bào)道，不過(guò)結(jié)論并不統(tǒng)一。SIRT1在對(duì)抗細(xì)胞凋亡方面的功能使其可能具有潛在致癌特性。在白血病、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、皮膚癌細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)有SIRT1過(guò)表達(dá)[12]，而其在肺腺癌細(xì)胞中的表達(dá)升高與病情嚴(yán)重程度明顯相關(guān)[13]。SIRT1通過(guò)去乙酰化下調(diào)抑癌基因P53的表達(dá)，從而使癌細(xì)胞凋亡增加[14]。但近年來(lái)亦有相反結(jié)論的研究發(fā)表。有研究表明，SIRT1可作為腫瘤抑制因子，在如結(jié)腸癌、乳腺癌等腫瘤發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮作用[15]。在體外水平和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，白藜蘆醇可抑制肺癌、胃癌等多種腫瘤的增殖及轉(zhuǎn)移[16-17]。總之，從目前研究結(jié)果看，SIRT1對(duì)于腫瘤發(fā)生及增殖的綜合調(diào)控功能較為復(fù)雜。

SIRT1與自身免疫性疾病

近年來(lái)，有很多研究表明SIRT1可以通過(guò)NF-kB、AP-1等信號(hào)通路對(duì)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答起到調(diào)節(jié)作用，從而在自身免疫性疾病的發(fā)生中起到重要作用[18]。有報(bào)道稱，白藜蘆醇對(duì)自身免疫性心肌炎大鼠模型具有保護(hù)作用[19]；另有報(bào)道稱，白藜蘆醇對(duì)多發(fā)性硬化的小鼠模型有神經(jīng)保護(hù)作用。而隨后有研究表明，這種保護(hù)作用與SIRT1過(guò)表達(dá)相關(guān)[20-21]。在一個(gè)自身免疫性I型糖尿病家系研究中，患病的家族成員均發(fā)現(xiàn)有SIRT1某一位點(diǎn)的基因突變[22]。

在經(jīng)典的自身免疫性疾病相關(guān)領(lǐng)域，也有相關(guān)的研究涉及SIRT1功能。研究表明，SIRT1敲除裸鼠會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性自身免疫狀態(tài)，血清中出現(xiàn)抗核抗體陽(yáng)性，肝臟和腎臟出現(xiàn)免疫復(fù)合物沉積，這些表現(xiàn)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡類似[23]。有研究證實(shí)了SIRT1激動(dòng)劑白藜蘆醇對(duì)狼瘡鼠模型的具有保護(hù)作用[24]。作用機(jī)制方面，SIRT1在小鼠體內(nèi)能抑制T細(xì)胞活化，維持T細(xì)胞免疫耐受，預(yù)防自身免疫疾病的發(fā)生[25]，細(xì)胞水平實(shí)驗(yàn)證實(shí)它可以抑制腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α介導(dǎo)的炎癥通路，從而可能在炎性相關(guān)疾病中發(fā)揮作用[26]。近年來(lái)研究表明，SIRT1可通過(guò)調(diào)節(jié)前文提到的AP-1和NF-κB兩個(gè)信號(hào)通路的功能，從而調(diào)控淋巴細(xì)胞增殖、巨噬細(xì)胞活化、T細(xì)胞增殖分化與免疫耐受，影響類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病進(jìn)程[27]，而它促進(jìn)調(diào)節(jié)T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)功能的作用被認(rèn)為可應(yīng)用在炎癥性腸病的治療中[28]。

然而，關(guān)于SIRT1與自身免疫性疾病的關(guān)系，研究報(bào)道結(jié)論并不一致。如有研究顯示，在活動(dòng)性狼瘡患者CD4+T細(xì)胞中，組蛋白H3/H4乙?；较陆?，SIRT1 mRNA表達(dá)增高[29]。巴西的1項(xiàng)研究觀察了367例系統(tǒng)性紅斑狼瘡血清中SIRT1的2個(gè)啟動(dòng)子表達(dá)情況，提示SIRT1表達(dá)可能與狼瘡性腎炎、狼瘡活動(dòng)度升高及狼瘡患者死亡率增加相關(guān)[30]。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜液中發(fā)現(xiàn)SIRT1表達(dá)水平升高，且與TNF-α、細(xì)胞介素(interleukine，IL)- 6、IL-8等提示病情活動(dòng)的炎性因子水平升高相關(guān)[31]。而在另1項(xiàng)針對(duì)22例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的研究中，發(fā)現(xiàn)SIRT1在RA患者外周血單核細(xì)胞的表達(dá)與正常對(duì)照并無(wú)差別[32]。在系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)的研究中也看到SIRT1似乎對(duì)纖維化加重起到促進(jìn)作用[33]，這在下文還有進(jìn)一步討論。

從上述討論可以看出，目前關(guān)于SIRT1在自身免疫性疾病發(fā)病過(guò)程中的作用有很多不同甚至是截然相反的觀點(diǎn)。有學(xué)者提出SIRT1對(duì)輔助性T細(xì)胞(T helper cell，Th)1和Th17的調(diào)節(jié)作用與其抑制炎性反應(yīng)有關(guān)，而其對(duì)Th2誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)則可能有促進(jìn)作用[18]。綜上，SIRT1可能通過(guò)多種機(jī)制參與自身免疫性疾病發(fā)病過(guò)程，其基因功能、激動(dòng)劑的應(yīng)用在自身免疫性疾病發(fā)病及治療中發(fā)揮的作用值得進(jìn)一步研究。

SIRT1與組織纖維化

在組織器官纖維化方面，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(Transforming growth factor，TGF)β介導(dǎo)的信號(hào)通路起到了至關(guān)重要的作用。TGF-β可以刺激成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化，還可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)，尤其是膠原合成，這兩方面效應(yīng)都在組織纖維化進(jìn)程中起著重要作用[34]。研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性肺纖維化[35]、心肌纖維化[36]、腎纖維化[37]、肝臟纖維化[38]等許多器官組織纖維化病理過(guò)程中，TGF-β介導(dǎo)的信號(hào)通路均起到關(guān)鍵作用。TGF-β通過(guò)細(xì)胞膜上的受體，激活其下游的Smad蛋白，這一信號(hào)通路在纖維化病理過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。研究表明，Smad3缺陷的細(xì)胞對(duì)TGF-β的刺激應(yīng)答下降，膠原合成減少。Smad3敲除小鼠對(duì)于放射線誘導(dǎo)皮膚纖維化、博來(lái)霉素誘導(dǎo)肺纖維化等多種纖維化病變模型的產(chǎn)生有抵抗作用[39]。在系統(tǒng)性硬化癥皮膚纖維化病理改變中，TGF-β/Smad信號(hào)通路也起到了關(guān)鍵的作用[40]。

近年來(lái)的多項(xiàng)研究均提示，SIRT1可能通過(guò)影響TGF-β/Smad這一纖維化進(jìn)程中重要的信號(hào)通路，干預(yù)纖維化的生理過(guò)程。有研究表明，給予SIRT1敲除的小鼠腎毒性藥物刺激情況下，其腎臟病變及纖維化表現(xiàn)更為突出，這可能與基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-14分子表達(dá)下調(diào)有關(guān)，而MMP-14則被證實(shí)在TGF-β介導(dǎo)的纖維化信號(hào)通路中起到抑制作用[41]。另外，SIRT1敲除的小鼠對(duì)于TGF-β刺激更為敏感，腎臟纖維化程度也更為嚴(yán)重，并且與Smad3表現(xiàn)升高有關(guān)[42]。研究表明，在四氯化碳誘導(dǎo)的肝硬化大鼠模型中，TGF-β表達(dá)上升，應(yīng)用白藜蘆醇干預(yù)后TGF-β表達(dá)明顯下調(diào)[43]。這些均提示干預(yù)SIRT1可能通過(guò)TGF-β介導(dǎo)的信號(hào)通路達(dá)到抑制組織器官纖維化的作用。

然而，與前文提到的SIRT1在自身免疫性疾病中的研究類似，近年來(lái)關(guān)于SIRT1與TGF-β/Smad信號(hào)通路及纖維化之間的關(guān)系也有很多結(jié)論相反的報(bào)道。有研究提示，SIRT1及SIRT2均可通過(guò)內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、血小板源性生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)β的磷酸化，促進(jìn)腎臟成纖維細(xì)胞激活和增殖，而應(yīng)用SIRT1/2的siRNA處理后則有相反的結(jié)果[44]。從系統(tǒng)性硬化癥患者及小鼠模型的纖維化病變的皮膚組織中均可看到SIRT1表達(dá)下降，但SIRT1的激活亦可激活TGF-β/Smad通路誘導(dǎo)的纖維化進(jìn)程，同時(shí)在SIRT1敲除的小鼠中可看到對(duì)博來(lái)霉素誘導(dǎo)的纖維化的敏感性下降[33]。這些均提示，在SIRT1與纖維化之間的關(guān)系這一研究領(lǐng)域，TGF-β/Smad通路起到了關(guān)鍵的作用，但還有很多機(jī)制未明之處。

小　　結(jié)

綜上所述，SIRT1是一種組蛋白去乙?；福哂写呋?xì)胞內(nèi)的組蛋白和非組蛋白去乙?；淖饔?，參與了包括代謝性疾病、腫瘤等多種疾病的病理生理過(guò)程。近年來(lái)，關(guān)于SIRT1功能與自身免疫性疾病的關(guān)系、與組織器官纖維化之間的關(guān)系有很多相關(guān)研究，但結(jié)論并不統(tǒng)一。深入探討SIRT1與自身免疫性疾病及纖維化的關(guān)系，有望為這些疾病的治療提供新的靶點(diǎn)和思路。

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