孫偉 陳穎南

HIV/AIDS患者機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)的研究

孫偉 陳穎南

氧化應(yīng)激與AIDS發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，HIV/AIDS患者處于慢性氧化應(yīng)激狀態(tài)，氧化應(yīng)激可能是AIDS發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。了解HIV/AIDS患者氧化應(yīng)激狀態(tài)，制定相應(yīng)糾正方案并觀察效果，為AIDS的治療打開一個(gè)新視角。本文就氧化應(yīng)激與HIV/AIDS患者關(guān)系作一綜述。

HIV；AIDS；氧化應(yīng)激；抗氧化劑

艾滋病(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)指由人類免疫缺陷病毒(Human immuno immunodeficiency virus，HIV)引起的一種免疫缺陷綜合征，HIV主要侵犯CD4+T細(xì)胞，造成免疫系統(tǒng)功能下降，最終因各種機(jī)會(huì)性感染和腫瘤而死亡[1]。自1985年我國發(fā)現(xiàn)首例AIDS以來，該疾病在全國范圍內(nèi)迅速蔓延，到1998年，該疾病已經(jīng)播散到全國31個(gè)省份和至少8個(gè)不同人群。截至到2015年1月31日，全國報(bào)告現(xiàn)存活HIV感染者50萬人，其中AIDS患者20萬人[2]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)AIDS發(fā)生發(fā)展與機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)密切相關(guān)，HIV/AIDS患者處于慢性氧化應(yīng)激狀態(tài)，體內(nèi)抗氧化劑水平下降，且對免疫功能造成了嚴(yán)重影響，氧化應(yīng)激可能是AIDS發(fā)生發(fā)展的重要因素之一[3-7]。而抗氧化劑的補(bǔ)充有望成為AIDS預(yù)防和治療的重要措施之一。本文就氧化應(yīng)激與HIV/AIDS患者的關(guān)系綜述如下。

1 HIV/AIDS患者機(jī)體氧化應(yīng)激水平的變化

氧化和抗氧化的平衡是維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的必要因素。通常生物體內(nèi)的氧化代謝會(huì)產(chǎn)生少量的自由基，體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)能及時(shí)清除以維持自由基的代謝平衡，即機(jī)體中存在著氧化/抗氧化平衡。氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)高活性分子產(chǎn)生過多(如活性氧自由基ROS)，氧化程度超出氧化的清除物能力，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物，從而導(dǎo)致組織損傷。在廣義上，凡是能直接間接地有助于減輕或修復(fù)自由基的損傷的成分均可稱為抗氧化劑，它們能夠在較低的濃度時(shí)與其他可被氧化的物質(zhì)競爭，從而延遲或抑制對這些可被氧化的物質(zhì)進(jìn)行氧化。體內(nèi)存在兩類抗氧化系統(tǒng)，一類是酶抗氧化系統(tǒng)，包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、過氧化氫酶、谷胱甘肽還原酶；另一類是非酶抗氧化系統(tǒng)，包括谷胱甘肽、維生素C、維生素E、類胡蘿卜素、微量元素硒(Se)、黃酮類化合物等。

酶類抗氧化劑、非酶類抗氧化劑以及ROS及RNS損傷生物分子、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的產(chǎn)物(MDA)可以從某些側(cè)面反映出機(jī)體是否遭受氧化應(yīng)激引起的損傷程度和抗氧化能力的強(qiáng)弱，此外機(jī)體本身的氧化還原狀態(tài)也可以反映氧化應(yīng)激狀態(tài)，可從以下方面來分析：ROS/TAC(活性氧/機(jī)體的總抗氧化能力)值、GSH(還原型谷胱甘肽)的氧化還原狀態(tài)、CoQ10(輔酶Q10)的氧化還原狀態(tài)氧化還原電位[8-10]。各種抗氧化劑從不同角度協(xié)助清除體內(nèi)的ROS，因而常測定各種抗氧化劑活性和機(jī)體的氧化還原狀態(tài)來反映機(jī)體氧化應(yīng)激損傷的程度。

在HIV/AIDS患者中，可觀察到抗氧化劑水平下降，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物增加。Pasupathi等人[11]報(bào)道HIV/AIDS患者脂質(zhì)過氧化反映產(chǎn)物硫代巴比妥酸反應(yīng)物含量顯著高于正常對照組，GSH含量和GSH-PX活性顯著降低。有研究報(bào)道HIV/AIDS患者血漿MDA含量顯著高于正常對照組，血漿GSH含量和GSH-PX活性顯著低于正常對照組，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示HIVAIDS患者抗氧化能力持續(xù)下降，機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)[4]。韓曉群等人[6]對80例HIV/AIDS患者進(jìn)行患者機(jī)體氧化還原態(tài)研究，研究發(fā)現(xiàn)血漿中谷胱甘肽氧化還原態(tài)向氧化方向偏移，血漿中NADPH/NADP+、GSH/GSSH氧化還原電位均向氧化方向偏移，且偏移程度隨著疾病嚴(yán)重程度的增加而增大。由上可見，HIV/AIDS患者體內(nèi)可以觀察到氧化/抗氧化失衡，患者處于氧化應(yīng)激狀態(tài)。

2 氧化應(yīng)激與HIV/AIDS疾病進(jìn)程的關(guān)系

HIV感染后，CD4+T細(xì)胞是HIV攻擊的主要靶細(xì)胞，觀察CD4+T細(xì)胞數(shù)目的變化較直接地了解機(jī)體免疫狀態(tài)，有利于判斷HIV/AIDS患者的免疫狀況和預(yù)后[12-13]。因此，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)常常作為HIV感染診斷和分期的主要依據(jù)。從感染HIV到出現(xiàn)AIDS癥狀，這個(gè)病理過程中會(huì)出現(xiàn)三種情況：第一種情況是HIV感染緩慢進(jìn)展，即感染時(shí)間大于10年，CD4+T細(xì)胞＞500個(gè)/μL；第二種情況是無癥狀HIV感染，CD4+T細(xì)胞介于200～500個(gè)/μL之間，大多數(shù)患者屬此種類型；第三種情況是HIV感染快速進(jìn)展，CD4+T細(xì)胞＜200個(gè)/μL或出現(xiàn)艾滋病指征性疾病。隨著HIV感染的進(jìn)行性發(fā)展，病毒復(fù)制水平不斷增加，CD4+T細(xì)胞數(shù)不斷減少。Annam等人[14]在對HIV/AIDS患者疾病進(jìn)程與氧化應(yīng)激關(guān)系的研究中，實(shí)驗(yàn)分4組，即HIV感染緩慢進(jìn)展組、無癥狀HIV感染組典型進(jìn)展及AIDS組和健康對照組。研究顯示HIV患者血清MDA升高，TAC下降，且血清MDA與CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)，TAC與CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)呈正相關(guān)。說明HIV/AIDS的氧化應(yīng)激水平隨著病程的進(jìn)展而下降。韓曉群等人[7]在對HIV/AIDS患者機(jī)體氧化還原與CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)的進(jìn)行相關(guān)性分析，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示GSH/GSSG比值與患者血CD4+T細(xì)胞數(shù)呈正相關(guān)，且隨著機(jī)體氧化還原態(tài)向氧化方向偏移，患者血CD4+T細(xì)胞數(shù)逐步減少，提示HIV/AIDS患者機(jī)體氧化應(yīng)激與其疾病進(jìn)展密切相關(guān)。國內(nèi)有研究顯示HIV/AIDS患者血漿MDA與CD4+T呈負(fù)相關(guān)，血漿中GSH水平、GSH-PX活性與CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)呈正相關(guān)[4]，與Annam等人研究結(jié)果相一致。

這些研究都提示隨著病程進(jìn)展，機(jī)體氧化應(yīng)激水平也逐漸加重。氧化應(yīng)激可能是AIDS發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。分析氧化應(yīng)激影響AIDS疾病機(jī)制：一方面HIV感染引起氧化和抗氧化平衡失調(diào)，ROS釋放增多促進(jìn)HIV復(fù)制，使得CD4+T淋巴細(xì)胞增生減低、免疫功能逐漸喪失，促使神經(jīng)認(rèn)知損害相關(guān)并發(fā)癥產(chǎn)生[15-17]；另一方面HIV感染調(diào)控病毒復(fù)制所必需的核轉(zhuǎn)錄因子，增加HIV復(fù)制，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[18-20]。

3 補(bǔ)充抗氧化劑對HIV/AIDS患者的影響

前面研究一致提示氧化應(yīng)激在AIDS發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。而HIV/AIDS患者體內(nèi)氧化/抗氧化平衡的移動(dòng)方向直接關(guān)系到病毒引起的疾病的發(fā)展方向。如何清除體內(nèi)的ROS成為控制AIDS疾病進(jìn)程中關(guān)鍵的一步?？寡趸瘎┰诎滩和AART治療、AIDS晚期時(shí)補(bǔ)充的相關(guān)研究是近幾年的研究熱點(diǎn)。有研究提出對HIV感染者外源性補(bǔ)充抗氧化劑來減輕患者體內(nèi)氧化損傷[21]。有研究對HIV/AIDS患者補(bǔ)充維生素A、維生素E等營養(yǎng)素干預(yù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示患者維生素A、維生素E等營養(yǎng)素水平明顯提高，減輕氧化損傷[22]。Hurwitz等[23]對HIV-1陽性患者補(bǔ)抗氧化劑微量元素硒，研究顯示補(bǔ)硒可以升高患者血硒水平，降低HIV病毒載量、增加CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)。分析其降低病毒載量的機(jī)制，一方面直接或間接地減輕機(jī)體氧化應(yīng)激損傷，另一方面是硒蛋白對HIV病毒復(fù)制抑制作用。由于這個(gè)實(shí)驗(yàn)樣本量偏小，故其研究結(jié)果尚需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

抗氧化劑補(bǔ)充對HIV/AIDS患者可起到營養(yǎng)支撐、輔助治療和佐劑的作用，抗氧化劑的補(bǔ)充的研究為AIDS防治提供新思路，但是外源性抗氧化劑補(bǔ)充劑量及效果還需大量的臨床實(shí)驗(yàn)加以證實(shí)。

4 結(jié)語

大量事實(shí)已證明氧化應(yīng)激在AIDS疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，了解HIV/AIDS患者氧化應(yīng)激狀態(tài)，制定相應(yīng)糾正方案并觀察效果，可以從外源性補(bǔ)充抗氧化劑這方面，為AIDS的治療打開一個(gè)新視角。相信更廣泛而深入的研究，將有助于闡明氧化應(yīng)激在AIDS疾病進(jìn)程中的作用。

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2015-05-20)

1005-619X(2015)09-0923-03

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