汗腺細(xì)胞在人體皮膚創(chuàng)傷及修復(fù)中的研究進(jìn)展

陳甫寰宋慧鋒王統(tǒng)民何秀葉綜述，岳曉彤審校

（解放軍醫(yī)學(xué)院解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院燒傷整形科北京100048）

·綜述·

汗腺細(xì)胞在人體皮膚創(chuàng)傷及修復(fù)中的研究進(jìn)展

陳甫寰宋慧鋒王統(tǒng)民何秀葉綜述，岳曉彤審校

（解放軍醫(yī)學(xué)院解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院燒傷整形科北京100048）

汗腺作為人體最大的器官-皮膚重要的附屬器，在人體中具有重要的作用。大面積重度燒創(chuàng)傷患者因其皮膚均為增生性瘢痕修復(fù)，大部分汗腺結(jié)構(gòu)被破壞且無(wú)法再生，失去了通過(guò)汗液蒸發(fā)來(lái)調(diào)控體溫這一基本功能，嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量。組織工程技術(shù)的發(fā)展為大面積皮膚缺損修復(fù)提供了新的方法，并獲得了一定療效。文章首先借助于前言文獻(xiàn)研究，介紹汗腺細(xì)胞的基本形態(tài)，功能等；其次，探究相關(guān)干細(xì)胞向汗腺細(xì)胞的分化進(jìn)展研究，詳細(xì)地介紹了表皮干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞及毛囊干細(xì)胞向汗腺細(xì)胞的分化，以及其分化的通路MAPK，ERK等介紹；然后對(duì)汗腺細(xì)胞體外培養(yǎng)現(xiàn)狀進(jìn)行了闡述；最后研究分析了再生汗腺細(xì)胞用于皮膚創(chuàng)傷與修復(fù)。

汗腺；汗腺細(xì)胞；表皮干細(xì)胞；間充質(zhì)干細(xì)胞；皮膚創(chuàng)傷；修復(fù)

汗腺作為皮膚的重要附屬器官，在物質(zhì)代謝、調(diào)節(jié)體溫以及維持體液平衡等方面都具有重要作用。對(duì)于人體而言，當(dāng)外界環(huán)境溫度高于30℃時(shí)，傳導(dǎo)、對(duì)流以及輻射等散熱方式停止作用，通過(guò)汗腺細(xì)胞分泌汗液成為人體唯一的散熱途徑［5］。汗腺分為外泌汗腺和頂漿汗腺，即俗稱(chēng)的大汗腺和小汗腺。外泌汗腺可達(dá)數(shù)百萬(wàn)個(gè)，分布于人體除嘴唇、外耳道、陰蒂和陰唇的全身各處，以手掌和腳底處的皮膚最多［6-8］。有關(guān)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，新生的汗腺細(xì)胞（Sweat Gland Cel ls，SGCs）在形態(tài)上多呈現(xiàn)圓形、錐體形、橢圓形或短柱狀，當(dāng)細(xì)胞生長(zhǎng)密集時(shí)則多呈扁平的不規(guī)則多角形，并且中間會(huì)出現(xiàn)圓形核。各組織塊長(zhǎng)出的汗腺細(xì)胞匯合時(shí)，可觀察到“鋪路石”般的外觀，局部可以觀察到“穹窿”或“拉網(wǎng)”狀等汗腺細(xì)胞生長(zhǎng)的特征現(xiàn)象。而隨著生長(zhǎng)周期的延長(zhǎng)，傳代汗腺細(xì)胞在貼壁時(shí)呈現(xiàn)圓形，然后細(xì)胞逐步伸展，并且透明度增高，細(xì)胞形態(tài)也以橢圓形或短柱狀為主［9］。

嚴(yán)重?zé)齽?chuàng)傷患者殘余的汗腺導(dǎo)管或者分泌部的細(xì)胞是皮膚創(chuàng)面自然愈合的修復(fù)細(xì)胞之一，這種作用也已經(jīng)達(dá)到一種共識(shí)。在汗腺中分離出來(lái)的多能或者單能干細(xì)胞可以促進(jìn)皮膚創(chuàng)面愈合，其作用主要還是形成汗腺［10］；在深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面，汗腺分泌部的單層上皮細(xì)胞可以逆分化為表皮干細(xì)胞［11］；為比網(wǎng)狀層深處的創(chuàng)口提供修復(fù)細(xì)胞（毛囊隆突部已經(jīng)受損）。這個(gè)過(guò)程很緩慢，正因?yàn)檫@一點(diǎn)導(dǎo)致肉芽組織和瘢痕的形成。

1　汗腺細(xì)胞的體外培養(yǎng)研究

有關(guān)細(xì)胞和組織的傳統(tǒng)研究方法主要采用二維培養(yǎng)模式獲得細(xì)胞［12］，但是二維培養(yǎng)的細(xì)胞難以很好地模擬體內(nèi)細(xì)胞微環(huán)境，也難以保持在體細(xì)胞的分化功能，而三維培養(yǎng)模式則能夠彌補(bǔ)這些不足。近年來(lái)，隨著細(xì)胞外基質(zhì)的發(fā)展，使得進(jìn)行體外三維重建外泌汗腺結(jié)構(gòu)成為可能［13］。Shenyou等［14］使用經(jīng)Ⅱ型膠原酶消化分離的人體外泌汗腺組織，進(jìn)行體外三維培養(yǎng)，并對(duì)構(gòu)建的三維組織進(jìn)行了形態(tài)學(xué)分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，通過(guò)倒置相差顯微鏡觀察經(jīng)Ⅱ型膠原酶消化后的大量汗腺組織游離，其在貼壁后3～5d長(zhǎng)出汗腺細(xì)胞，細(xì)胞持續(xù)分裂達(dá)2～3周，并形成圍繞汗腺組織塊的環(huán)狀單層，3～4周后出現(xiàn)細(xì)胞衰老。再將汗腺細(xì)胞接種于Mat rigel基底膜基質(zhì)中，2～3周后細(xì)胞開(kāi)始分裂，然后相繼形成小細(xì)胞團(tuán)、管狀以及類(lèi)球狀結(jié)構(gòu)；混合培養(yǎng)物在約2周時(shí)開(kāi)始液化，培養(yǎng)隨之終止。HE染色顯示部分細(xì)胞形成中空管狀結(jié)構(gòu)，管壁由1～2層細(xì)胞組成，這種管狀結(jié)構(gòu)類(lèi)似于體內(nèi)汗腺的分泌部和導(dǎo)管部。通過(guò)免疫組織化學(xué)染色可見(jiàn)，所培養(yǎng)的汗腺細(xì)胞CK7和CK19表達(dá)均呈陽(yáng)性。結(jié)果表明，經(jīng)三維培養(yǎng)的人體外泌汗腺細(xì)胞，接種于Mat rigel基底膜基質(zhì)所形成的組織結(jié)構(gòu)模擬了在體汗腺的組織形態(tài)結(jié)構(gòu)。

Tan Zhi jun等［15］研究了汗腺細(xì)胞的分離、培養(yǎng)、純化和表型鑒定。首先將取自人體腹部皮膚的組織樣本采用Ⅱ型膠原酶消化處理，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中通過(guò)倒置相差顯微鏡觀察可見(jiàn)培養(yǎng)皿中有大量游離的汗腺腺體組織，被從組織樣本中分離出來(lái)。分離得到的汗腺腺體組織經(jīng)一段時(shí)間的培養(yǎng)后，可以觀察到新生的汗腺細(xì)胞從汗腺腺體中間呈輻射狀，向腺體周?chē)L(zhǎng)，并且呈現(xiàn)出不規(guī)則的多角形和扁平狀的形態(tài)特征。在新生的汗腺細(xì)胞外圍有少量呈長(zhǎng)梭形的成纖維細(xì)胞，對(duì)此在實(shí)驗(yàn)中使用胰酶-EDTA消化處理后，結(jié)果顯示可以將汗腺細(xì)胞周?chē)?5%以上的成纖維細(xì)胞去除。最后對(duì)純化的汗腺細(xì)胞經(jīng)免疫細(xì)胞化學(xué)染色，結(jié)果顯示成纖維細(xì)胞特異性蛋白和細(xì)胞波形蛋白均為陰性，而汗腺細(xì)胞標(biāo)志物CEA、CK8則為陽(yáng)性，證明所培養(yǎng)的細(xì)胞為汗腺細(xì)胞，成纖維細(xì)胞則在胰酶-EDTA消化處理中被有效去除。

2　干細(xì)胞向汗腺細(xì)胞分化的研究

隨著組織工程皮膚的發(fā)展，對(duì)于汗腺再生的研究越來(lái)越受廣大學(xué)者的關(guān)注。如：利用胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞進(jìn)行汗腺再生；李海紅等［16］證實(shí)的利用骨髓間質(zhì)充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行汗腺再生，劉愛(ài)軍等［17］用ESP源性表皮干細(xì)胞修復(fù)小鼠創(chuàng)傷皮膚的實(shí)驗(yàn)，Suaudcan［18］證實(shí)了iPS細(xì)胞代替ESP進(jìn)行汗腺再生的可能。筆者將介紹眾多原始細(xì)胞中的表皮干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞向汗腺細(xì)胞的分化。2.1表皮干細(xì)胞向汗腺細(xì)胞分化

表皮干細(xì)胞（Epidermal Stem Cel ls，ESCs）作為皮膚組織的特異性干細(xì)胞，是皮膚組織發(fā)生、創(chuàng)面修復(fù)及改建的關(guān)鍵性細(xì)胞［19］。因此，可通過(guò)誘導(dǎo)表皮干細(xì)胞定向分化汗腺細(xì)胞，這是汗腺再生的重要途徑之一。

根據(jù)研究，首先通過(guò)降低β1整合素的表達(dá)和MAPK活性，從而使得表皮干細(xì)胞退出干細(xì)胞群落，進(jìn)而參與汗腺的發(fā)生與汗腺細(xì)胞的定向分化。然后控制ECM改建酶-基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），調(diào)節(jié)ECM、MMPs與生長(zhǎng)因子的相互作用［20-21］，通過(guò)誘導(dǎo)表皮干細(xì)胞分泌LN、FN來(lái)影響其合成與分泌MMP-2與MMP-7，從而影響汗腺原基細(xì)胞的出現(xiàn)，在通過(guò)MMPs對(duì)ECM的作用，定向引導(dǎo)了汗腺原基細(xì)胞向汗腺胚芽細(xì)胞并突破基底膜區(qū)向真皮區(qū)切入，從而向成熟的汗腺細(xì)胞分化；并且宋志芳等［22］通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)miRNA可以誘導(dǎo)人表皮干細(xì)胞向汗腺細(xì)胞的一個(gè)分化，可能一直通過(guò)p63來(lái)完成之一轉(zhuǎn)化。

2.2間充質(zhì)干細(xì)胞向汗腺細(xì)胞分化

間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchyme stem cel ls，MSCs）以其具有組織再生和功能重建的巨大潛能激勵(lì)著研究者們不斷探索MSCs的應(yīng)用價(jià)值。周崗等［18］研究了人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向汗腺細(xì)胞誘導(dǎo)培養(yǎng)中的基因表達(dá)方式，通過(guò)分離純化并體外擴(kuò)增MSCs，對(duì)參照組和不同誘導(dǎo)組進(jìn)行觀測(cè)細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化，以及采用RT-PCR、流式細(xì)胞儀等方法檢測(cè)融合細(xì)胞基因和蛋白的表達(dá)特征。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在不同條件培養(yǎng)液中人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的誘導(dǎo)培養(yǎng)均能存活，并且當(dāng)培養(yǎng)達(dá)到一定時(shí)間后，其細(xì)胞形態(tài)會(huì)由間充質(zhì)干細(xì)胞的長(zhǎng)梭狀開(kāi)始向SGCs的扁平狀轉(zhuǎn)變。隨著培養(yǎng)時(shí)間的進(jìn)一步延長(zhǎng)，與汗腺發(fā)生形成密切的基因EGF和EGFR出現(xiàn)高度表達(dá)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果展示了在不同介質(zhì)誘導(dǎo)培養(yǎng)下，人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以在形態(tài)學(xué)和分子水平上，表現(xiàn)出向SGCs橫向分化的潛能。蔡颯等［23］通過(guò)人體外分別分離培養(yǎng)MSCs和SGCs，再經(jīng)原代培養(yǎng)SGCs融合。實(shí)驗(yàn)結(jié)果也展示出在沒(méi)有完整汗腺細(xì)胞存在的情況下，人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在體外可以誘導(dǎo)分化為人汗腺細(xì)胞。

Ai Li等［24］通過(guò)體外分別分離培養(yǎng)、擴(kuò)增，并鑒定骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和汗腺細(xì)胞，建立汗腺細(xì)胞體外熱休克模型。通過(guò)對(duì)比骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化，以及應(yīng)用免疫組織化學(xué)和流式細(xì)胞儀法檢測(cè)對(duì)比，結(jié)果顯示骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠被成功誘導(dǎo)向汗腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化，獲得汗腺細(xì)胞表型。建立適當(dāng)?shù)捏w外汗腺誘導(dǎo)培養(yǎng)體系，中胚層骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)跨胚層分化途徑能夠轉(zhuǎn)變?yōu)楹瓜偌?xì)胞。郝文杰［25］研究了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞向汗腺細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，并分析了表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子對(duì)轉(zhuǎn)化的影響，以及細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）信號(hào)通路在轉(zhuǎn)化過(guò)程中的作用。采用組織塊法培養(yǎng)獲得了純化的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，通過(guò)膠原酶消化法獲得了純化的汗腺細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)顯示臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞與熱損傷的SGCs經(jīng)Transwel l板間接共同培養(yǎng)后，部分臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞表面抗原CK7、CK19、CEA表達(dá)陽(yáng)性，說(shuō)明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)具有SGCs的表型，顯示體外SGCs損傷的微環(huán)境具有促進(jìn)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞向SGCs分化的作用。研究中還發(fā)現(xiàn)EGF能夠明顯促進(jìn)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞向汗腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化。并且在采用共培養(yǎng)的方法誘導(dǎo)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞向SGCs轉(zhuǎn)化，以及在EGF促進(jìn)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞向汗腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過(guò)程中，ERK通路具有重要作用。

2.3毛囊干細(xì)胞向汗腺細(xì)胞分化

在王瑤［26］的研究中，分別采用“酶消化-毛囊剝離-酶消化”和“酶消化-毛囊剝離-直接種植法”兩種方法，進(jìn)行體外分離毛囊干細(xì)胞（Hai r Fol l icle Stem Cel ls，HFSCs），實(shí)驗(yàn)顯示HFSCs在適宜的微環(huán)境中，可以被誘導(dǎo)分化為SGCs。通過(guò)建立的共培養(yǎng)誘導(dǎo)體系將HFSCs定向誘導(dǎo)分化得到SGCs。并且試驗(yàn)還顯示誘導(dǎo)分化而來(lái)的汗腺細(xì)胞是有功能的，能夠參與皮膚創(chuàng)面中的汗腺再生。

3　汗腺細(xì)胞的臨床應(yīng)用研究

近年來(lái)，隨著皮膚組織工程的不斷發(fā)展，汗腺再生的研究廣泛應(yīng)用于皮膚創(chuàng)傷和修復(fù)手術(shù)當(dāng)中，這為提高大面積燒傷患者存活后的生活質(zhì)量帶來(lái)了希望。如通過(guò)干細(xì)胞移植誘導(dǎo)汗腺再生，并驗(yàn)證再生的汗腺具有發(fā)汗功能，對(duì)實(shí)現(xiàn)創(chuàng)傷的修復(fù)給出了希望。

盛志勇院士等［27］通過(guò)成體干細(xì)胞誘導(dǎo)出汗腺細(xì)胞，并成功將汗腺細(xì)胞分別種植于裸鼠損傷汗腺皮膚及成人瘢痕皮膚處，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：裸鼠治療側(cè)腳掌足墊處可見(jiàn)大片汗腺腺體組織，有發(fā)達(dá)且盤(pán)曲的分泌部；免疫組化檢測(cè)證實(shí)汗腺組織結(jié)構(gòu)完整，包含完整的分泌部和導(dǎo)管部；CK14在其所在處皮膚基底層和汗腺導(dǎo)管部連續(xù)分布，CEA染色顯示有完整發(fā)達(dá)的汗腺組織，創(chuàng)面汗腺結(jié)構(gòu)也就可見(jiàn)CK8和BrdU雙染色性細(xì)胞；相對(duì)裸鼠而言，人體試驗(yàn)結(jié)果顯示2例患者的治療區(qū)發(fā)汗試驗(yàn)均陽(yáng)性，治療區(qū)創(chuàng)面愈合部位真皮淺層有大量CEA陽(yáng)性細(xì)胞，并且較為集中，形態(tài)和汗腺組織極為相似。裸鼠及成人的對(duì)照組均未有上述實(shí)驗(yàn)組表現(xiàn)。雖然人體試驗(yàn)的病例數(shù)相對(duì)而言較少，且種植面積的局限性，但為人們進(jìn)一步尋找外分泌汗腺再生修復(fù)途徑提供了新的思路及方法。

目前，對(duì)原發(fā)性手汗癥（Pr imary Palmar Hyperhidrosis，PPH）發(fā)病機(jī)制的研究尚無(wú)明確結(jié)論，現(xiàn)有研究多認(rèn)為PPH發(fā)病機(jī)制與交感神經(jīng)的過(guò)度興奮有關(guān)，因此，相關(guān)研究多關(guān)注對(duì)交感神經(jīng)本身及其相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)等的研究［28］。但基于汗液的主要成分分析，其成分主要經(jīng)由汗腺細(xì)胞膜上相關(guān)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)而實(shí)現(xiàn)汗液的分泌過(guò)程，水通道蛋白在其中的作用十分重要。水通道廣泛存在于動(dòng)植物以及微生物細(xì)胞膜上，它是具有特異性轉(zhuǎn)運(yùn)水分子功能的通道，由一系列水通道蛋白組成，其中水通道蛋白5是促使水分子加快轉(zhuǎn)運(yùn)的跨膜蛋白，水通道蛋白5與體內(nèi)液體的運(yùn)轉(zhuǎn)以及大多數(shù)腺體的分泌有著密切關(guān)系。杜泉［29］使用胸腔鏡下胸交感神經(jīng)干切斷術(shù)（Endoscopic Thoracic Sympathectomy，ETS），于人體腋窩自然褶皺處取得皮膚標(biāo)本，通過(guò)體外汗腺細(xì)胞培養(yǎng)檢測(cè)多汗癥患者腋窩汗腺水通道蛋白5（Aquapor in5，AQP5）的表達(dá)與定位，并通過(guò)建立人體汗腺細(xì)胞體外模型的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)汗腺AQP5蛋白表達(dá)增強(qiáng)可能與神經(jīng)體液機(jī)制有關(guān)。

4　展望

瘢痕作為一個(gè)全球性的難題，一直以來(lái)深受整形外科醫(yī)生的重視，減少瘢痕的產(chǎn)生、加快瘢痕的愈合速度向來(lái)都是創(chuàng)面愈合研究的方向。皮膚附屬器作為附屬器再生或者瘢痕修復(fù)的主要細(xì)胞來(lái)源，起著舉足輕重的作用。缺乏汗腺的瘢痕愈合部位因?yàn)榛颊邿o(wú)法排汗來(lái)調(diào)節(jié)體溫，大大降低了其生活質(zhì)量，因此汗腺細(xì)胞的研究也顯得十分迫切。

近幾年，利用干細(xì)胞技術(shù)誘導(dǎo)和移植技術(shù)來(lái)促進(jìn)大面積燒創(chuàng)傷患者汗腺的修復(fù)和再生已取得了一定程度的進(jìn)展，通過(guò)對(duì)干細(xì)胞和熱休克的汗腺細(xì)胞共培養(yǎng)，促進(jìn)干細(xì)胞的分化體系已經(jīng)非常成熟，對(duì)于汗腺的再生有著很大幫助。但是汗腺作為一個(gè)人體的小器官，其分離培養(yǎng)以及可以使用的傳代數(shù)可利用率比較低，這也是限制汗腺細(xì)胞研究發(fā)展的主要方面，本文主要是總結(jié)前人的經(jīng)驗(yàn)，希望可以為以后汗腺細(xì)胞的發(fā)展提供一定的幫助，進(jìn)而造福因燒創(chuàng)傷后汗腺缺失導(dǎo)致生活質(zhì)量下降的患者。

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Research progress of human sweat gland cells in trauma and repairCHEN Fu-huan，SONG Hui-feng，WANG Tong-ming，HE Xiu-ye，YUE Xiao-tong

CHEN Fu-huan，SONG Hu i-feng，WANG Tong-m ing，HEXiu-ye，YUEXiao-tong
（Departmentof Burn and Plastic Surgery，The First Affiliated Hosp ita lo f PLA GeneralHosp ital，Chinese PLAMedica lSchool，Beijing 100048，China）

Sweat g land，as the bod y's largest organ-the skin im portant appendages，p lays an important role in the human body.A large area of severely burned or trauma patients，because of the inab ility of evaporating through sweatg land，affects the quality of life o fpatients.Developmento f tissue engineering technology for large area of skin has p rovided a new method for skin defects，and got som e certain effec t.This paper，firstly w ith the help of literature research，introduces the basic form and func tion o f Sweat g land ce lls，Second ly to exp lore the re levant origina l ce ll d ifferentiation into sweat g land cells；introduced in detail epidermal stem cells（ESCs）and hum an umbilical cord mesenchym al stem cells（MSCs）to d ifferentiate into sweatg land cells，and its differentiation pathways such as MAPK、ERK and so on.then the expounds on the status quo of sweatg land cells in vitro；Finally analyzes the regeneration of sweatg land cells for skin trauma and repair.

sweat g lands；sweat g land cells；ep iderma lstem cells；mesenchym alstem cells；skin injury；repair

R641

A

1008-6455（2015）19-0073-04

2015-08-19

2015-09-29

編輯/李陽(yáng)利

國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81171821）

陳甫寰，在讀研究生

宋慧鋒，主任醫(yī)師；主要研究方向：美容整形、瘢痕整形以及組織工程等方面；E-mai l：song_hui feng@126.com