趙慶高 肖青 楊惠民 張英羽

原發(fā)性高血壓腎損害的病理改變及機(jī)制研究

趙慶高 肖青 楊惠民 張英羽

原發(fā)性高血壓；腎損害；病理改變；機(jī)制

高血壓是以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)的綜合征，是一種慢性的累及全身各系統(tǒng)的常見性心血管疾病。其中，排除繼發(fā)性高血壓的稱為原發(fā)性高血壓（EH），多起病隱匿，進(jìn)展緩慢。長期高血壓或者高血壓危象可影響重要器官，特別是心、腦、腎、眼底的結(jié)構(gòu)和功能，最終可導(dǎo)致這些器官的功能衰竭[1]。腎臟是調(diào)節(jié)水和電解質(zhì)平衡的重要器官，并且具有很多種內(nèi)分泌功能，它既是調(diào)節(jié)穩(wěn)定血壓的重要器官，同時(shí)又是高血壓靶器官損害的主要受害者。臨床上將因高血壓而導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能的改變稱為“高血壓（性）腎損害”或者“高血壓（性）腎損傷”[2,3]。高血壓腎損害與高血壓的嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間及血壓波動(dòng)性密切相關(guān)，也與高血壓患者的遺傳體質(zhì)因素等有關(guān)。本文就原發(fā)性高血壓腎損害的病理改變及機(jī)制研究作一綜述。

1 高血壓腎損害的病理改變

高血壓腎損害的主要病理表現(xiàn)是腎小動(dòng)脈硬化，傳統(tǒng)將其分為良性腎小動(dòng)脈硬化和惡性腎小動(dòng)脈硬化。絕大多數(shù)高血壓腎損害是以良性腎小動(dòng)脈硬化為主，多由良性高血壓所致，表現(xiàn)為腎小球前的入球小動(dòng)脈玻璃樣變、小葉間動(dòng)脈及弓狀動(dòng)脈肌內(nèi)膜肥厚，隨著血管壁平滑肌細(xì)胞被結(jié)締組織取代，血管壁增厚，管腔狹窄，腎小球和腎小管呈缺血性改變，腎小球毛細(xì)血管基底膜皺縮，系膜基質(zhì)增加，球囊壁增厚，間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致萎縮和硬化，免疫熒光無特殊表現(xiàn)；而未受累的正常腎單位因代償性肥大，故可見外觀呈細(xì)顆粒狀的萎縮腎[4]。惡性腎小動(dòng)脈硬化多由惡性高血壓所致，腎小動(dòng)脈血管典型改變?yōu)樾?dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞變性、脫落、內(nèi)膜水腫，導(dǎo)致內(nèi)膜及管壁的纖維素樣壞死；弓狀動(dòng)脈和小葉間動(dòng)脈內(nèi)膜重度增生，細(xì)胞外基質(zhì)大量增加而呈洋蔥皮樣表現(xiàn)，最終導(dǎo)致管腔狹窄甚至閉塞。惡性腎小動(dòng)脈硬化因惡性高血壓而進(jìn)展迅速，病變程度與血壓呈非常陡峭的明顯線性關(guān)系[5]。

2 高血壓腎損害機(jī)制的研究進(jìn)展

高血壓腎損害的機(jī)制尚未闡明，可能是多種因素相互作用所致。從其原理出發(fā)大致可以分為血流動(dòng)力學(xué)因素、非血流動(dòng)力學(xué)因素和其他因素三類。

2.1 血流動(dòng)力學(xué)因素 高血壓通過對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)的影響來改變腎臟的結(jié)構(gòu)，對(duì)腎損害的發(fā)展起到了重要的負(fù)性作用。

2.1.1 腎血管阻力增加 在原發(fā)性高血壓的早期階段，腎小動(dòng)脈以血管痙攣為主。隨著高血壓病程的遷延，腎小動(dòng)脈持續(xù)收縮，葉間動(dòng)脈、小葉間動(dòng)脈、弓形動(dòng)脈、入球小動(dòng)脈等腎小球前動(dòng)脈出現(xiàn)血管重構(gòu)，表現(xiàn)為腎小動(dòng)脈硬化及玻璃樣變。持續(xù)進(jìn)展的腎小球前動(dòng)脈硬化，平滑肌層細(xì)胞增生、中層肥厚，管腔/管壁比值下降，腎血管阻力增加，導(dǎo)致腎血流動(dòng)力學(xué)異常。當(dāng)管腔/管壁比下降到一定程度，腎血流量減少，進(jìn)而某些腎單位低灌注缺血，腎實(shí)質(zhì)因缺血而受損害，導(dǎo)致腎小球局灶性硬化。缺血是腎小管功能受損和腎小球功能減退的主要原因，因腎小管對(duì)缺血反應(yīng)較腎小球更敏感，故腎小管功能較腎小球功能受損要更早出現(xiàn)[6]。高血壓本身可加快全身動(dòng)脈粥樣硬化，逐漸引起腎動(dòng)脈狹窄，加快腎組織缺血性病變，加之原發(fā)性高血壓長期發(fā)展可引起良性腎小動(dòng)脈硬化，腎動(dòng)脈狹窄又可逆向性地引起腎血管性高血壓，良性腎小動(dòng)脈硬化與腎動(dòng)脈狹窄可共同加快高血壓腎損害的發(fā)展進(jìn)程[7]。

2.1.2 血管活性物質(zhì)失衡 腎臟含有豐富的一氧化氮合成酶。一氧化氮是舒血管的重要活性物質(zhì)，局部一氧化氮的分泌是調(diào)節(jié)腎血流量的重要環(huán)節(jié)。高血壓引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和腎臟缺血可使一氧化氮分泌減少。很早以前，Radermacher等[8]經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，通過一氧化氮合成酶的抑制途徑影響一氧化氮的合成，繼而改變腎臟的血流動(dòng)力學(xué)，說明一氧化氮直接參與了腎臟血流動(dòng)力學(xué)的調(diào)節(jié)。Garcia-Estan等[9]研究表明，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）加利尿劑治療一氧化氮缺乏所致高血壓大鼠，可激活內(nèi)皮一氧化氮合成酶的表達(dá)，使氧化應(yīng)激參數(shù)正?；瑥亩鸬侥I臟保護(hù)作用。此外，高血壓引起的腎臟缺血可使一氧化氮等舒血管因子生成減少，使腎臟局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活，血管緊張素Ⅱ生成增加，引起腎臟出球小動(dòng)脈收縮，腎小球內(nèi)壓升高，損傷血管內(nèi)皮。血管緊張素Ⅱ不但可以直接刺激血管平滑肌細(xì)胞增生、肥厚，最主要的是還能激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，生成轉(zhuǎn)化生長因子β1、血小板和纖維化介質(zhì)等，其中轉(zhuǎn)化生長因子β1通過受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，不但促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)的形成和沉積，還能抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解，引起細(xì)胞外基質(zhì)在系膜區(qū)大量聚積，最終逐漸導(dǎo)致腎小球硬化。Lavoie等[5]認(rèn)為，轉(zhuǎn)化生長因子β1是最重要的促纖維化物質(zhì)，在高血壓腎損害發(fā)病過程中起到了相當(dāng)重要的作用。另有研究[10,11]發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥及高鹽攝入均可通過氧化應(yīng)激路徑損傷內(nèi)皮功能，進(jìn)而激活局部RAS，引起血管收縮，從而誘發(fā)高血壓并腎小球、腎小管損害。

2.1.3 腎臟自我調(diào)節(jié)功能紊亂 正常情況下，腎血管通過自我調(diào)節(jié)作用可以避免高血壓傳遞入腎臟微血管床，其調(diào)節(jié)機(jī)制是入球小動(dòng)脈的壓力依賴性血管舒張或收縮反應(yīng)可以使腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓及腎血流量保持在相對(duì)恒定的水平。當(dāng)平均動(dòng)脈壓在閾值范圍［80～160 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］時(shí)，腎臟可以進(jìn)行自我調(diào)節(jié)，保持功能正常，當(dāng)平均動(dòng)脈壓在閾值范圍內(nèi)升高時(shí)，入球小動(dòng)脈通過相應(yīng)收縮來限制升高的系統(tǒng)血壓向腎小球毛細(xì)血管床傳遞，使腎小球內(nèi)血流灌注量維持在相對(duì)正常水平；當(dāng)平均動(dòng)脈壓超過閾值時(shí)，引起腎小球前動(dòng)脈血管結(jié)構(gòu)和功能異常，腎小球前動(dòng)脈的收縮被抑制，腎血管的自身調(diào)節(jié)功能隨之喪失，升高的系統(tǒng)血壓可直接傳遞到腎小球循環(huán)，造成部分腎小球內(nèi)高壓、高灌注狀態(tài)，部分腎小球則由于入球小動(dòng)脈血管收縮變性呈低灌注狀態(tài)而造成腎缺血[12]。Palmer[13]通過研究發(fā)現(xiàn)，長期高血壓可導(dǎo)致腎小球損傷甚至硬化，腎臟自我調(diào)節(jié)功能紊亂，繼發(fā)腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常。另有一項(xiàng)國外研究[14]通過腎臟活檢發(fā)現(xiàn)，入球小動(dòng)脈擴(kuò)張及腎小球毛細(xì)血管面積增加是高血壓患者腎臟自我調(diào)節(jié)功能喪失的重要因素，當(dāng)自身整體調(diào)節(jié)功能下降時(shí)，腎臟自身調(diào)節(jié)功能明顯受損，高血壓腎損害的調(diào)節(jié)壓力閾值顯著降低，腎血管對(duì)血壓的敏感性增強(qiáng)，輕中度血壓升高傳遞入腎微血管床的壓力就顯著升高，加速高血壓腎損害。

2.2 非血流動(dòng)力學(xué)因素 臨床上雖經(jīng)有效的降壓治療，但高血壓導(dǎo)致的心臟、腎臟等靶器官損害仍然存在，除血流動(dòng)力學(xué)因素外，還有非血流動(dòng)力學(xué)因素。

2.2.1 炎癥反應(yīng) 吳旭斌等[15]研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓患者的血漿C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、白介素-6和白介素-1β水平明顯高于健康人，且與腎功能損害程度呈正相關(guān)，提示炎癥反應(yīng)很有可能參與了高血壓腎損害的形成與進(jìn)展。原發(fā)性高血壓患者的腫瘤壞死因子-α、白介素-6增多，提升了機(jī)體的炎癥免疫反應(yīng)，通過一系列途徑的激活，產(chǎn)生大量免疫復(fù)合物，巨噬細(xì)胞釋放的血管活性物質(zhì)不但增加了腎小球?yàn)V過膜的通透性，還通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生趨化因子匯聚炎癥細(xì)胞，繼而釋放炎癥因子等，單個(gè)核細(xì)胞浸潤及其釋放的介質(zhì)可能觸發(fā)間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)的大量產(chǎn)生，此損害早于腎小球的變化。C-反應(yīng)蛋白是敏感的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物。付劍云等[16]研究發(fā)現(xiàn)，微量蛋白尿組原發(fā)性高血壓患者的C-反應(yīng)蛋白要明顯高于單純?cè)l(fā)性高血壓組，提示C-反應(yīng)蛋白不但可能參與了原發(fā)性高血壓的形成，還可能在原發(fā)性高血壓早期腎損害進(jìn)程中起一定的促進(jìn)作用。成威等[17]通過隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可顯著降低高血壓腎損害患者的蛋白尿，其降低蛋白尿的機(jī)制可能是通過降低C-反應(yīng)蛋白和白介素-6水平的抗炎癥作用達(dá)到的[18]。

2.2.2 氧化應(yīng)激 原發(fā)性高血壓時(shí)，升高的血壓使血管緊張素Ⅱ水平升高，從而刺激血管平滑肌細(xì)胞膜上的還原型輔酶Ⅱ氧化酶活性，使其活性明顯增高，繼而活性氧大量生成?；钚匝跬ㄟ^活躍的氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷腎血管內(nèi)皮功能，影響細(xì)胞外基質(zhì)代謝，激活局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)，降低一氧化氮的利用度，誘發(fā)血管收縮，活性氧還能使脂質(zhì)氧化，導(dǎo)致血管重塑，增加腎血管內(nèi)皮的通透性，損傷腎小球及腎小管功能，是原發(fā)性高血壓腎損害的重要介質(zhì)[19,20]。

2.2.3 凝血-纖溶系統(tǒng)失衡 原發(fā)性高血壓所致的血管內(nèi)皮損傷可激活凝血系統(tǒng)，管壁發(fā)生血小板凝聚和纖維蛋白沉積，促進(jìn)血小板性微血栓形成，微血管內(nèi)凝血，微循環(huán)有效灌注不足，加重腎臟的缺血和缺氧的發(fā)生，使血管的通透性增加，引起腎損害。血小板活化釋放的血管活性物質(zhì)可刺激腎小球系膜收縮并產(chǎn)生大量的氧自由基，加劇腎小球損害。血小板活化不僅在腎小球內(nèi)的炎性過程中發(fā)揮效用，還產(chǎn)生并釋放部分血小板來源的生物活性酶、化學(xué)趨化因子及促有絲分裂因子，這些物質(zhì)可刺激炎癥細(xì)胞浸潤、免疫復(fù)合物沉積與腎臟固有細(xì)胞、浸潤的炎性細(xì)胞產(chǎn)生的可溶性介質(zhì)相互協(xié)同誘導(dǎo)細(xì)胞遷移、增殖或與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致腎小球結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)一步加劇腎小球損傷[21]。董光富和葉任高[22]研究發(fā)現(xiàn)，老年原發(fā)性高血壓及良性高血壓性腎硬化患者體內(nèi)凝血功能亢進(jìn)而纖溶抑制，表現(xiàn)為血D-二聚體升高而纖溶酶活性明顯降低，凝血亢進(jìn)而纖溶抑制加重血栓形成傾向，纖維蛋白在腎臟局部血管壁逐漸沉積，使內(nèi)膜增厚、玻璃樣變性，日久則導(dǎo)致腎臟血管硬化，從而影響腎小球及腎小管結(jié)構(gòu)改變，功能喪失。

2.2.4 自身免疫 抗血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1R）、β1腎上腺素能、α1腎上腺素能受體同屬于G蛋白耦聯(lián)受體，這些受體受刺激后或活化、降解，與相應(yīng)的MHC分子結(jié)合后遞呈給免疫細(xì)胞誘發(fā)自身免疫反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓患者的AT1R和抗α1腎上腺素能受體的自身抗體較血壓正常者明顯升高，提示在高血壓的發(fā)病機(jī)制中自身抗體發(fā)揮重要作用[23]。趙林雙等[24]在原發(fā)性高血壓腎損害患者中檢出了抗G蛋白耦聯(lián)型β1、AT1、α1腎上腺素能受體自身抗體，其濃度明顯高于高血壓未合并腎損害者，提示原發(fā)性高血壓患者通過自身免疫機(jī)制參與了腎損害的形成。高血壓引起腎臟血管內(nèi)皮損傷后導(dǎo)致隱蔽抗原暴露，誘發(fā)自身免疫應(yīng)答，形成自身免疫抗原-抗體復(fù)合物，在腎臟血管壁沉積，組織重構(gòu)，影響了腎血管的通透性，導(dǎo)致腎臟受損[25]。

2.3 其他因素 種族、遺傳易感性、肥胖、吸煙、糖尿病、脂代謝紊亂、代謝綜合征、胰島素抵抗和高胰島素血癥均可影響高血壓腎損害。陳義漢和徐文淵[26]研究發(fā)現(xiàn)，黑人較其他種族高血壓腎損害發(fā)生率高，終末期腎臟病變（ESRD）發(fā)病率為白人的6倍，并且進(jìn)展迅速，病變程度嚴(yán)重。很多年前有國外研究[27]就證實(shí)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因（ACE I/D）基因多態(tài)性與病理或血管造影證實(shí)的原發(fā)性高血壓腎動(dòng)脈硬化明顯相關(guān)。徐巖等[28]亦經(jīng)研究證明，血管緊張素1受體基因型對(duì)高血壓患者腎功能有顯著影響，AC基因型或C等位基因可能惡化腎功能，而纖溶酶原激活物抑制劑-1基因型對(duì)腎功能不產(chǎn)生顯著效應(yīng)。Kincaid-Smith[29]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖和胰島素抵抗與高血壓腎硬化的關(guān)系密切，胰島素抵抗與高血壓性腎衰竭相關(guān)。高胰島素血癥可以通過調(diào)節(jié)酶活性收縮腎臟小動(dòng)脈來改變腎臟血流動(dòng)力學(xué)，從而促進(jìn)腎動(dòng)脈硬化的進(jìn)程。高血壓合并糖尿病后可使終末期腎臟病變風(fēng)險(xiǎn)增加5～6倍[30]。肥胖、代謝綜合征、吸煙及脂代謝紊亂等都可增加高血壓腎損害的危險(xiǎn)系數(shù)[10,31]。

綜上所述，高血壓性腎損害可能是通過不同機(jī)制的多條途徑而產(chǎn)生，既有血流動(dòng)力學(xué)因素、非血流動(dòng)力學(xué)因素，還包括各種影響因素的交互作用。因而，作用于某一機(jī)制的藥物可能難以治療高血壓性腎損害。

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The research of pathologic change and mechanism about renal damage caused by essential hypertension

Essential hypertension；Renal damage；Pathologic change；Mechanism

266011 山東省青島市，青島市市立醫(yī)院中醫(yī)科（趙慶高、肖青、張英羽）；北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病三區(qū)（楊惠民）

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．03．004

R544.1

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1672-5301（2015）03-0204－04

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