薛燦張曉惠綜述 孫曉萍審校

·綜述·

2型糖尿病與聽(tīng)力損失

薛燦1,2張曉惠2綜述 孫曉萍2審校

糖尿病是一種全身代謝紊亂性疾病，能引起人體微血管和神經(jīng)病變，可對(duì)內(nèi)耳微循環(huán)等造成損害，引起不同程度聽(tīng)功能的下降。目前糖尿病耳聾的發(fā)生率為35%～50%，糖尿病聽(tīng)功能損害的病因至今尚不完全清楚，目前認(rèn)為由高血糖引起的血管病變及遺傳因素等是糖尿病聽(tīng)功能損害發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)?，F(xiàn)結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)糖尿病聽(tīng)力損害的研究進(jìn)展及發(fā)病機(jī)制展開(kāi)綜述。

2型糖尿?。宦?tīng)力損失；研究進(jìn)展；發(fā)病機(jī)制

聽(tīng)力損害是一種常見(jiàn)的公共健康問(wèn)題，它影響工作效率、社會(huì)交往、身體健康和生活質(zhì)量。2009年美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心（CDC）報(bào)告，在美國(guó)有3450萬(wàn)成年人有過(guò)聽(tīng)力問(wèn)題，較之2000年的3150萬(wàn)，增長(zhǎng)了9%[1]。老化、噪聲暴露及耳毒性物質(zhì)是眾所周知的聽(tīng)力損害的危險(xiǎn)因素，而過(guò)去幾十年的研究發(fā)現(xiàn)感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失與其他健康問(wèn)題如糖尿病是有相關(guān)性的。

在美國(guó)，超過(guò)8%的人患有糖尿病，且其發(fā)病率以前所未有的速度增加；預(yù)計(jì)到2050年，三分之一的美國(guó)人口將遭受此疾病[2]。據(jù)報(bào)道[3]，1980年我國(guó)糖尿病發(fā)病率不到1%，2000～2001年間開(kāi)展的全國(guó)性調(diào)查中，糖尿病的發(fā)病率5.5%，2011年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)公布中國(guó)糖尿病的患病率在近10年翻了近兩倍，達(dá)9.7%，已經(jīng)成為世界第一糖尿病大國(guó)。

自1997年以來(lái)，糖尿病已被分為1型和2型。2型糖尿病約占糖尿病患者的90%，其特征是胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能下降、糖耐量降低、高血糖；β細(xì)胞功能的破壞需要外源性胰島素治療。糖尿病能引起嚴(yán)重的并發(fā)癥和合并癥，如心血管疾病、腎臟疾病、視覺(jué)障礙、神經(jīng)病變、感染及聽(tīng)力損害等，嚴(yán)重威脅公眾健康[4]，它可以影響人們生理功能、情緒健康、生活質(zhì)量。

糖尿病與聽(tīng)力損害都是重要的健康問(wèn)題，二者之間的相關(guān)性不容忽視。本文結(jié)合了國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)此做一綜述。

1 2型糖尿病患者聽(tīng)力損失

1857年Jordao首次報(bào)道了糖尿病患者合并感音神經(jīng)性聾，之后越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外學(xué)者開(kāi)始關(guān)注糖尿病患者的聽(tīng)功能情況，然而，其聽(tīng)力學(xué)方面的研究結(jié)果不盡相同。

有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者可導(dǎo)致聽(tīng)力的損失，與正常人相比糖尿病患者的聽(tīng)力較差。然有些學(xué)者發(fā)現(xiàn)糖尿病患者與正常對(duì)照組的聽(tīng)功能差異不大。Hodgson等[5]研究了年齡在40～63歲之間長(zhǎng)時(shí)間工作在噪聲中的糖尿病患者的聽(tīng)力損失情況，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者聽(tīng)力損失的患病率并沒(méi)有增加，但由于其樣本量較少，使其結(jié)果的可信性降低。

在此之后，亦有許多學(xué)者進(jìn)行研究，爭(zhēng)議不斷，然而隨著對(duì)潛在的影響因素的深入研究以及研究設(shè)計(jì)的完善，研究者們已證明了糖尿病和聽(tīng)力損失之間確有相關(guān)性；但其發(fā)生率、聽(tīng)力損害的程度、病理改變、治療的方法以及如何降低糖尿病患者聽(tīng)力損失的風(fēng)險(xiǎn)等都成了有待解決的問(wèn)題。

2型糖尿病患者聽(tīng)力損失的患病率仍不清楚，一些研究報(bào)道成年人聽(tīng)力損害發(fā)病率較高，不包括老年人。Lerman-Garber等[6]研究發(fā)現(xiàn)小于40歲的糖尿病患者輕中度聽(tīng)力減退的發(fā)病率為21.7%，明顯高于正常人。Bainbridge等[7]選取5140例小于69歲的成人，進(jìn)行了一個(gè)大樣本研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的聽(tīng)力損失發(fā)生率為21%，而正常人的僅為9%。另有研究發(fā)現(xiàn)與正常人相比較，40～60歲之間的糖尿病患者中高頻聽(tīng)力減退的發(fā)病率有所提高，但是65-86歲年齡段的糖尿病患者與正常老人相比較其聽(tīng)力損失并無(wú)明顯差別。有學(xué)者通過(guò)從國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（NHANES）取得的1971～1973年和1999～2004年的數(shù)據(jù)分析了糖尿病患者聽(tīng)力損失的發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的聽(tīng)力損失可能有加重的趨勢(shì)。

糖尿病聽(tīng)力損傷的嚴(yán)重程度不一致的結(jié)果出現(xiàn)在各種研究中。Jauregui-Renaud等[8]對(duì)94例2型成年糖尿病患者進(jìn)行純音測(cè)聽(tīng)檢查，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者出現(xiàn)顯著的高頻聽(tīng)力受損，并與病程呈正相關(guān)。然而一些研究報(bào)道糖尿病患者產(chǎn)生低頻聽(tīng)力減退。In-Hwan等[9]發(fā)現(xiàn)在糖尿病所有年齡組中，輕度聽(tīng)力損失（即26～40dB）為聽(tīng)力喪失最常見(jiàn)的形式，而在高頻率聽(tīng)力損失是最大的。

目前為止，國(guó)內(nèi)外各報(bào)道大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為糖尿病能夠引起患者聽(tīng)力減退，但對(duì)聽(tīng)力損失的發(fā)生率，聽(tīng)力的影響程度存在差異。

2 糖尿病聽(tīng)力減退的發(fā)病機(jī)制

糖尿病本質(zhì)上講是能量代謝紊亂，涉及到線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和糖基化終末產(chǎn)物的積聚等，干擾了機(jī)體代謝功能。糖尿病患者的代謝受到干擾，進(jìn)而從生理和功能上對(duì)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)進(jìn)行損害。對(duì)糖尿病聽(tīng)力損失的發(fā)病機(jī)制國(guó)內(nèi)外有很多報(bào)道，存在多種學(xué)說(shuō)。本文將從微血管病變、衰老及遺傳因素幾個(gè)方面來(lái)討論。

2.1 微血管病變

組織器官通過(guò)微循環(huán)來(lái)供血供氧，以維持良好的機(jī)能。Kakarlapudi等[10]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的聽(tīng)力損傷與微循環(huán)障礙有關(guān)。糖尿病能夠引起患者微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和微靜脈的病變，致微血管基底膜增厚、內(nèi)皮細(xì)胞增生、糖蛋白沉積、管腔狹窄以及滋養(yǎng)神經(jīng)的微血管廣泛硬化等。糖尿病的高血糖狀態(tài)易使耳蝸微血管受到影響，而內(nèi)耳動(dòng)脈為終末動(dòng)脈，無(wú)側(cè)支循環(huán)，糖尿病引起微循環(huán)障礙，影響內(nèi)耳血氧供應(yīng)；另有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者存在耳蝸血管紋衰退及外毛細(xì)胞缺失，影響患者聽(tīng)功能。

越來(lái)越的的研究發(fā)現(xiàn)糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）與糖尿病慢性并發(fā)癥如糖尿病微血管病變相關(guān)[11]。糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）是非酶促反應(yīng)的產(chǎn)物，糖尿病患者的高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致體內(nèi)AGEs過(guò)度積聚，AGEs通過(guò)多種途徑使內(nèi)耳微循環(huán)障礙，影響患者聽(tīng)功能。AGEs與其受體結(jié)合可誘發(fā)氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，導(dǎo)致多種細(xì)胞的增殖、炎癥反應(yīng)和纖維變性。有研究人員發(fā)現(xiàn)AGE/RAGE信號(hào)的增強(qiáng)能刺激腫瘤壞死因子α表達(dá)，最終使得下游的細(xì)胞因子大量產(chǎn)生，炎性反應(yīng)的中樞調(diào)節(jié)物NF-κB明顯增多，進(jìn)而損傷內(nèi)耳微血管。AGEs的過(guò)量積聚可損害多種組織細(xì)胞的形態(tài)和功能。AGEs含量過(guò)高時(shí)，生長(zhǎng)因子過(guò)度分泌,會(huì)造成血管增生、系膜增生等及基質(zhì)成分過(guò)度增加，會(huì)使糖尿病性微血管狹窄速度增快，乃至完全阻塞。大量的AGEs還可破壞髓鞘的完整性，影響具有神經(jīng)分泌和軸索傳導(dǎo)功能的微管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能。此外，AGEs在體內(nèi)大量積聚，非酶糖基化和蛋白質(zhì)交聯(lián)損傷，促進(jìn)大分子物質(zhì)的老化，加速人體衰老。

2.2 衰老

隨著年齡增加，高血脂、動(dòng)脈硬化及糖尿病患病率會(huì)逐漸增高，而高血糖、高血脂和高血脂蛋白可導(dǎo)致內(nèi)耳血液循環(huán)障礙，使血流緩慢、血液粘度增加、耳蝸血流量減少及低灌注，進(jìn)一步減少了聽(tīng)覺(jué)器官的血氧供給，促使了微循環(huán)病變的發(fā)生，導(dǎo)致聽(tīng)功能的下降。由于老年糖尿病患者微循環(huán)障礙更重，因此其發(fā)病年齡明顯提前，程度亦較重，進(jìn)展較快。已有研究報(bào)道糖尿病聽(tīng)力損失與年齡和病程相關(guān)。

2.3 遺傳因素

遺傳學(xué)說(shuō)認(rèn)為在某些情況下，糖尿病與聽(tīng)力損失也可以看作是遺傳綜合征中互相關(guān)聯(lián)的兩部分，都是由遺傳因素所導(dǎo)致的。Bainbridge等[12]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病聽(tīng)力減退可能是微血管病變的結(jié)果，但也指出，遺傳因素在其中發(fā)揮一定作用。

線粒體DNA缺陷可引起母系遺傳性糖尿病伴耳聾 (maternally inherited diabetesand deafness,MIDD)，MIDD與線粒體DNA內(nèi)3243A＞G突變相關(guān)[13]。有研究證實(shí)此綜合征的影響只局限于耳蝸，且其聽(tīng)力喪失可能與線粒體DNA的異質(zhì)性程度具有相關(guān)性[14]。線粒體DNA的突變影響線粒體功能，引起內(nèi)耳結(jié)構(gòu)和功能的改變[15]。另有研究人員發(fā)現(xiàn)由線粒體DNA突變引起的Wolfram綜合征是常染色體隱性遺傳，臨床表現(xiàn)為尿崩癥、糖尿病和感音神經(jīng)性聽(tīng)力下降。WFS1基因是在Wolfram綜合征患者中檢測(cè)出來(lái)的，它與遺傳性低頻聽(tīng)力減退相關(guān)，定位于人染色體4p16上，與編碼轉(zhuǎn)運(yùn)膜糖蛋白wolframin有關(guān)，據(jù)報(bào)道WFS1基因可在內(nèi)耳各種細(xì)胞表達(dá)，擔(dān)任細(xì)胞內(nèi)、外離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能，可影響內(nèi)耳的生理功能。

3 結(jié)論

過(guò)去幾十年的研究已提出糖尿病患者會(huì)導(dǎo)致感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失的觀點(diǎn)，很多學(xué)者認(rèn)為2型糖尿病可能是聽(tīng)力損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。亦有許多研究報(bào)道了2型糖尿病聽(tīng)力損害的發(fā)病機(jī)制，一系列的影響因素可能影響糖尿病患者的聽(tīng)覺(jué)功能，然而這些因素之間的相互作用、2型糖尿病患者聽(tīng)覺(jué)損失情況以及能夠評(píng)估整個(gè)聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路的情況的聽(tīng)力學(xué)檢查都有待進(jìn)一步研究。

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（收稿:2014-02-06 修回：2015-03-19）

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2015.04.023

1 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)（010110）

2 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科

孫曉萍，主任醫(yī)師.Email:sunxpbg@163.com