劉 婭，孫建軍

內(nèi)耳局部給藥臨床與實驗研究進展

劉 婭，孫建軍

藥物治療一直是內(nèi)耳病的首選方法，由于內(nèi)耳與全身血液循環(huán)之間存在血-迷路屏障，藥物進入內(nèi)耳的劑量極為有限。內(nèi)耳局部給藥可以減小用藥劑量與藥物的不良反應，藥物在內(nèi)耳的作用效力也會提高。關于內(nèi)耳局部給藥的臨床應用有鼓膜穿刺/經(jīng)咽鼓管給藥、經(jīng)圓窗膜緩釋/控釋給藥、內(nèi)耳開窗給藥，實驗研究包括緩釋藥物制劑和控釋給藥裝置的研究。作者對內(nèi)耳局部給藥的臨床與實驗研究進行綜述，為更加微創(chuàng)、有效治療疾病提供依據(jù)。

內(nèi)耳；圓窗膜；鼓膜；緩釋；控釋

內(nèi)耳包括耳蝸和前庭，其結(jié)構(gòu)精細而復雜，當內(nèi)耳微結(jié)構(gòu)發(fā)生功能障礙時，就會出現(xiàn)臨床所見的各種內(nèi)耳疾病，如突發(fā)性耳聾、自身免疫性內(nèi)耳病、噪聲性聾、耳毒性聾、梅尼埃病。藥物治療一直是內(nèi)耳病的首選治療方法，當藥物治療無效時，才考慮其他治療方案(佩戴助聽器)，甚至有創(chuàng)治療(人工耳蝸植入術、內(nèi)淋巴囊減壓術、前庭神經(jīng)切斷術等)。

通過靜脈、肌內(nèi)或口服給藥的方法仍為內(nèi)耳病治療的主要給藥方式，由于內(nèi)耳與全身血液循環(huán)之間存在血-迷路屏障，因此經(jīng)過全身給藥途徑進入內(nèi)耳的藥物劑量極為有限；此外，經(jīng)全身給藥可能對身體其他器官造成不良反應，或者有些系統(tǒng)性疾病患者對藥物有禁忌證，如糖尿病、高血壓、胃潰瘍的患者不能給予全身激素沖擊治療。自從1957年Schuknecht[1]首次向鼓室灌注鏈霉素成功地控制梅尼埃病以來，耳科學者對這種內(nèi)耳局部給藥的探索越來越多。研究表明，這種方法能夠使藥物跨越血-迷路屏障直接進入內(nèi)耳，在內(nèi)耳達到的藥物濃度是全身給藥的100倍以上，從而可以減少用藥劑量，減小對身體其他器官的不良反應，使藥物在內(nèi)耳局部作用效力得到提高[1-2]。

總結(jié)內(nèi)耳局部給藥的研究，發(fā)現(xiàn)這種給藥途徑正在與控釋、緩釋給藥相結(jié)合，將內(nèi)耳病推向更加微創(chuàng)、持續(xù)的藥物治療。作者對內(nèi)耳局部給藥技術及藥物、劑型方面的研究進展作一綜述。

1 內(nèi)耳局部給藥的臨床應用

內(nèi)耳局部給藥應用于臨床已超過半個世紀，目前的主要方式為鼓室灌注給藥，其次為經(jīng)圓窗膜緩釋/控釋給藥，兩者都以內(nèi)耳圓窗膜的通透性為理論依據(jù)，到達中耳腔的藥物分子通過圓窗膜滲透到內(nèi)耳而發(fā)揮作用。目前通過內(nèi)耳開窗的手術進行給藥的研究已較少見。

1.1 鼓膜穿刺/經(jīng)咽鼓管給藥 該方法通過鼓膜穿刺或經(jīng)咽鼓管將藥物溶液灌注到中耳腔，藥物分子經(jīng)過圓窗膜進入內(nèi)耳。這種給藥方法操作簡便，在顯微鏡下即可完成，較容易被患者接受，在國內(nèi)外均有較多的應用報道；在北京市突發(fā)性耳聾的多中心臨床研究中，鼓膜穿刺給予糖皮質(zhì)激素已被寫入治療突發(fā)性耳聾的補充方案。盡管操作較簡單，但該方法的缺點是藥物溶液很快通過咽鼓管流失，內(nèi)耳藥物濃度的波動性較大，為維持治療還需要反復多次給藥。

1.2 經(jīng)圓窗膜緩釋/控釋給藥 這種給藥方法可分為圓窗龕放置載藥體、微型紗條、微管3種，都需要通過中耳手術實現(xiàn)[3-4]。放置的載藥體可以為明膠、纖維蛋白凝膠可降解材料，它們能夠在局部釋放藥物，達到緩釋的目的。經(jīng)微管給藥的方法是將微管的一端置于圓窗龕，另一端與體外控釋泵連接，實現(xiàn)控釋給藥。這3種給藥方法應用至今已超過15年，主要用于治療突發(fā)性耳聾的挽救治療和控制頑固性梅尼埃病[5]。近來較新的報道有Chou等[6]應用微型紗條治療突發(fā)性耳聾，其有效率比單純鼓室灌注高10%，差異有統(tǒng)計學意義。Wang等[7]應用明膠緩釋體＋微管聯(lián)合控釋給藥治療突發(fā)性耳聾，結(jié)果顯示這種方法比鼓室灌注的有效率高20%。劉婭等[8]也應用微管控釋給藥治療梅尼埃病。小樣本研究提示這種持續(xù)給藥的方法能夠控制眩暈，同時能夠保護大部分患者的聽力，這一結(jié)論與國外學者Hoffer等[4]的臨床試驗結(jié)果一致。

1.3 內(nèi)耳開窗給藥 Shea[9]首次通過外半規(guī)管開窗向迷路給予鏈霉素，從而達到化學性迷路切除的目的。此后，在一些涉及內(nèi)耳的手術中也有應用糖皮質(zhì)激素保護內(nèi)耳的報道，如在鐙骨手術、人工耳蝸手術中向內(nèi)耳灌注糖皮質(zhì)激素能夠保護患者的殘存聽力。由于經(jīng)半規(guī)管開窗內(nèi)耳給藥的手術較復雜，自從Adair和Kerr[10]對17例重度耳聾的梅尼埃病患者進行半規(guī)管開窗、鏈霉素治療后(眩暈控制率94%、聽力保存率55%)，鮮見新的報道。

總結(jié)內(nèi)耳局部給藥的臨床研究可以得出如下結(jié)論:①經(jīng)圓窗膜滲透給藥方法較內(nèi)耳開窗法易于實現(xiàn)，該方法成為目前內(nèi)耳局部給藥的主要途徑；②經(jīng)中耳手術實現(xiàn)的內(nèi)耳緩釋/控釋給藥能夠延長藥物在內(nèi)耳的作用時間，藥物濃度較穩(wěn)定，治療效果明顯優(yōu)于單次鼓室灌注給藥；③緩釋/控釋給藥的操作方法較鼓室灌注復雜，需要在手術室完成，而后者在門診即可完成。

2 內(nèi)耳局部給藥的實驗研究

內(nèi)耳局部給藥的技術目標為通過盡可能簡便的操作實現(xiàn)內(nèi)耳緩釋/控釋給藥。隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學的發(fā)展，內(nèi)耳給藥的實驗研究也跟隨以上臨床需求出現(xiàn)了新的發(fā)展變化。內(nèi)耳給藥的實驗研究遠多于臨床研究，可分為相關理論研究、緩釋藥物制劑研究和控釋給藥裝置研究。

2.1 相關理論研究 內(nèi)耳包含聽覺及平衡的終末感受器官，還具有復雜的傳出神經(jīng)系統(tǒng)，這些精細結(jié)構(gòu)的正常功能需要靠內(nèi)耳淋巴液所提供的微環(huán)境維持。經(jīng)圓窗膜給藥的原理是讓藥物分子通過圓窗膜進入內(nèi)耳淋巴液，因此相關的理論研究以圓窗膜研究與內(nèi)耳藥物代謝動力學研究為主。

2.1.1 圓窗膜 正常人圓窗膜平均面積約2 mm2，中國人顳骨圓窗龕橫徑平均值為1.14 mm，上下徑平均值1.65 mm。圓窗膜由外上皮層、中間的結(jié)締組織層和內(nèi)上皮層組成，平均厚度為70 μm，不隨年齡增加而改變。圓窗龕放置抗生素、花生四烯酸、局部麻醉劑、毒素、白蛋白，都能出現(xiàn)在外淋巴中或影響內(nèi)耳的功能。圓窗膜的滲透性受到多種因素的影響，如分子的大小、構(gòu)型、濃度、脂溶性、電荷及圓窗膜的厚度等。直徑1 μm的微球能通過圓窗膜，而直徑3 μm的微球則不能通過；實驗還發(fā)現(xiàn)陽離子鐵蛋白較容易通過，而陰離子鐵蛋白則不能通過。

此外，研究發(fā)現(xiàn)圓窗膜可能不是藥物進入內(nèi)耳的唯一通道。Mikulec等[11]通過豚鼠實驗發(fā)現(xiàn)灌注整個聽泡比僅灌注圓窗龕達到的藥物濃度高，由此推測骨性聽泡也可能成為少量藥物進入內(nèi)耳的通道。Salt等[12]證實，封閉圓窗龕后鼓室灌注的藥物可通過鐙骨周圍間隙進入內(nèi)耳。這些信息提示，除了圓窗膜能夠讓藥物分子滲透以外，無創(chuàng)的內(nèi)耳還提供了其他微小間隙允許藥物進入。

2.1.2 內(nèi)耳的藥物代謝 內(nèi)耳的淋巴液被不同的膜性結(jié)構(gòu)分隔成相互連通或彼此相鄰的空間，如基底膜、前庭膜分隔鼓階、中階和前庭階，鼓階和前庭階的外淋巴在蝸尖孔處交通。在內(nèi)耳骨壁完整的情況下，內(nèi)耳淋巴液處于相對“靜止”的狀態(tài)，藥物主要以被動擴散的方式在內(nèi)耳分布:鼓階內(nèi)的藥物可以通過基底膜、前庭膜擴散到相鄰的中階、前庭階，還可能通過耳蝸外側(cè)壁的血管紋結(jié)構(gòu)進入全身血液循環(huán)(“徑向”擴散)；此外，藥物還可以從底回鼓階向上經(jīng)蝸尖孔進入前庭階(“縱向”擴散)[13]。Parnes等[14]向鼓室單次注射地塞米松1 h后，便在內(nèi)耳的鼓階、中階和前庭階內(nèi)檢測到該藥，證明地塞米松經(jīng)圓窗膜滲透入鼓階后，能在較短的時間內(nèi)分布到中階和前庭階。內(nèi)耳還分布有多種藥物分子的受體，藥物在內(nèi)耳擴散的同時也可被這些內(nèi)耳組織吸收，然后被代謝和清除。Hargunani等[15]用免疫組化的方法證明了豚鼠內(nèi)耳分布有許多地塞米松的受體，如螺旋韌帶、螺旋器、螺旋神經(jīng)節(jié)及前庭的感覺上皮組織，這些組織應該是地塞米松在內(nèi)耳代謝和清除的部位。內(nèi)耳淋巴液通過蝸水管與腦脊液相通，因此經(jīng)圓窗膜滲透到內(nèi)耳的藥物也能在腦脊液中檢測到藥物的存在。

內(nèi)耳的藥物代謝模式與血液不同，目前尚缺乏專業(yè)的藥學模型來描述內(nèi)耳藥物代謝的規(guī)律。華盛頓大學的Salt博士與他的團隊根據(jù)自己研究的數(shù)據(jù)設計了一款免費軟件(http://oto.wustl.edu/cochlea/ model.htm)，模擬藥物在內(nèi)耳的分布與擴散，這是迄今為止包含數(shù)據(jù)最為全面的研究內(nèi)耳藥物代謝的工具，但仍缺乏更為長期的觀察數(shù)據(jù)。

2.2 緩釋藥物制劑研究 結(jié)合藥劑學的發(fā)展，目前有許多內(nèi)耳緩釋藥物制劑實驗研究，這些制劑可大致分為水凝膠、納米粒子。

2.2.1 凝膠緩釋體系 凝膠由親水性三維網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)組成，藥物分子分散于網(wǎng)格內(nèi)，注射到中耳腔的凝膠經(jīng)咽鼓管排出的速度遠遠低于水溶液，因此可以達到緩釋的目的。Balough等[16]最先研究了鼓室灌注纖維蛋白-慶大霉素凝膠后內(nèi)耳的藥物濃度變化，與單純灌注藥物溶液相比較，前者使藥物在內(nèi)耳的作用時間延長3 d。此后，學者研究了更多的凝膠，包括殼聚糖、透明質(zhì)酸[17]。目前較新的材料為環(huán)境敏感性凝膠，這種材料具有特殊的生物學特性，如在應用之前為水溶液，生理條件(離子交聯(lián)作用、pH或溫度變化等)下可轉(zhuǎn)化為凝膠。馮紅云等[18]觀察了20%的泊洛沙姆407凝膠在聽泡的降解過程，發(fā)現(xiàn)2周時聽泡殘留少量凝膠，無炎性反應。Salt等[19]研究了這種泊洛沙姆-地塞米松溫敏凝膠，發(fā)現(xiàn)鼓室灌注后內(nèi)耳的藥物濃度梯度(從蝸尖至耳蝸底回)明顯小于地塞米松溶液，該研究的持續(xù)時間為24 h。

盡管凝膠本身可以在中耳腔存留較長時間，但是藥物分子可能從凝膠內(nèi)部孔隙流失，因此以上單純通過凝膠的緩釋方法較難使藥物在內(nèi)耳的作用時間大于3 d。

2.2.2 納米緩釋藥物體系 納米粒又稱毫微粒，由天然或合成高分子物質(zhì)構(gòu)成，能包裹水溶或油溶性藥物，并能攜帶藥物進入內(nèi)耳。納米粒目前已廣泛用作藥物輸送的載體，是目前研究比較熱門的內(nèi)耳緩釋制劑。多聚乳酸納米球具有親水性，生物相容性好，易被細胞膜吞噬，并能夠程序化降解，易于藥物、質(zhì)?；蚱渌锘钚苑肿俞尫?。Tamura等[20]證明聚乳酸和乙醇酸的共聚物包裹的示蹤劑羅丹明能夠進入內(nèi)耳組織。還有超順磁性氧化鐵納米粒，在小于0.3 T的磁場下能夠通過圓窗膜進入內(nèi)耳，這一點已通過新鮮顳骨樣本得到證實。脂質(zhì)納米粒也能通過圓窗膜進入內(nèi)耳螺旋神經(jīng)節(jié)細胞、神經(jīng)纖維、毛細胞，對動物聽閾不產(chǎn)生影響；該實驗還發(fā)現(xiàn)，載有地塞米松的固體脂質(zhì)納米粒進入內(nèi)耳的量是原位凝膠載體的5倍多[21]。Gao等[22]比較了依達拉奉脂質(zhì)納米粒與水溶液對噪聲性聾的治療作用，他發(fā)現(xiàn)前者能更好地保護聽力。除此以外，用于內(nèi)耳給藥試驗的還有許多其他類型的納米緩釋材料，如微脂囊、羥基磷灰石及硅膠等粒子，包裹基因片斷治療內(nèi)耳疾病。

2.2.3 微米緩釋藥物體系 微米球具備納米粒子的多種優(yōu)點，其大小是納米粒子的1 000倍，藥物的包封率遠遠大于納米粒子，加之制作工藝簡單，因此是比較具有潛力的內(nèi)耳緩釋載體。由于圓窗膜的生理條件限制了粒徑大于3 μm的微球通過，因此微米粒子不能進入內(nèi)耳，而是在鼓室釋放藥物，這一特點能避免載體材料對內(nèi)耳的毒性作用。盡管微米球具有以上優(yōu)點，但是目前對這種緩釋體系的研究不及納米粒。Noushi等[23]制備了藻酸鈉-神經(jīng)營養(yǎng)因子微米球，經(jīng)鼓室灌注后發(fā)現(xiàn)藥物在內(nèi)耳的作用能夠持續(xù)5 d。Horie等[24]研究了直徑約10 μm的利多卡因微球，通過電生理、組織學的方法間接證明利多卡因可以進入內(nèi)耳發(fā)揮作用。

2.3 控釋給藥裝置研究 這種裝置是基于機械、電子原理的給藥系統(tǒng)，設計理念是在內(nèi)耳植入微管，另一端與體外控釋泵連接，達到控釋給藥的目的。這種裝置的設計目的是治療需要長期(數(shù)月至數(shù)年)給藥的內(nèi)耳疾病，如先天性內(nèi)耳病、人工耳蝸術后。往復式微流泵給藥系統(tǒng)是由美國Draper實驗室與馬薩諸塞州眼耳科醫(yī)院研制，目的是通過微流系統(tǒng)實現(xiàn)長期內(nèi)耳給藥，且不更換貯藥器，避免感染。此外，一些人工耳蝸公司正在研究具有給藥裝置的電極，如將電極設計成微管狀，用激光在微管的側(cè)方打孔，通過體外控釋裝置使藥物溶液流入內(nèi)耳，達到手術后長期治療的目的[25]。

從內(nèi)耳局部給藥的研究進展，可以發(fā)現(xiàn)內(nèi)耳局部給藥的優(yōu)點已被臨床所證實，但目前還需要更加緩釋、微創(chuàng)的給藥技術進一步提高治療效果。這一領域的實驗研究多、范圍廣，從內(nèi)耳載藥材料到藥物代謝，都是新興的研究熱點。目前從實驗向臨床轉(zhuǎn)化的過程還存在一些制約，作者分析這些因素主要有以下幾點:①新興技術在內(nèi)耳的實驗研究缺乏系統(tǒng)性，如載藥材料本身在內(nèi)耳的降解、包裹藥物后對聽力及組織的影響、藥物代謝的規(guī)律等一系列問題應該得到連貫的研究，從而更好地認識這種材料在內(nèi)耳的應用價值；②耳科學與藥劑學結(jié)合欠緊密，內(nèi)耳緩釋、控釋給藥為一門涉及耳科學、材料學、藥物代謝動力學等多個領域的交叉科學，內(nèi)耳有許多亟待解釋的問題需要與藥學專家合作，從而更好地了解藥物釋放、在內(nèi)耳的分布與代謝規(guī)律；③臨床客觀原因的制約，盡管糖皮質(zhì)激素、氨基糖苷類抗生素應用于鼓室灌注給藥已有半個世紀，但是目前國內(nèi)外醫(yī)藥公司都未將藥物的這一給藥途徑寫入說明書。因此，至少在國內(nèi)醫(yī)患關系日益緊張的醫(yī)療環(huán)境中，這一制約影響了耳科醫(yī)生對這種內(nèi)耳局部給藥方法的積極嘗試，從而也影響了內(nèi)耳疾病的治療效果。

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The clinical and experimental developments in inner ear drug delivery

LIU Ya，SUN Jianjun
(Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

Inner ear diseases are mainly treated with drugs.However，there is a blood-labyrinth barrier between the inner ear and the systemic blood circulation，and only limited drug which is systemically applied goes into the inner ear.When the drug is locally applied into inner ear，the total dose can be reduced and the systemic side-effects can be avoided.Drug would work more efficiently in inner ear with local application.Recent 10-years'studies demonstrate that the applications of local inner ear drug delivery include intra tympanic injection/trans eustachian tube drug delivery，delayed/controlled delivery trans round window membrane and inner ear fenestration.The experimental applications comprise studies in the delayed pharmaceutics and apparatus for controlled drug delivery. This review summarized the development of the clinical and experimental studies on inner ear drug delivery，in order to collect useful information for a more minimal invasive and effective therapy for inner ear diseases.

Inner ear；Round window membrane；Tympanic membrane；Delayed release；Controlled release

R764

A

2095-3097(2015)04-0240-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.04.014

2014-12-13 本文編輯:馮 博)

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項項目(2014-4-5111)

100048北京，海軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科(劉 婭，孫建軍)

孫建軍，E-mail:jjsun85＠sina.com