母胎界面病原微生物識別與感染預防

侯亞義

（南京大學醫(yī)學院，江蘇南京 210093）

母胎界面病原微生物識別與感染預防

侯亞義

（南京大學醫(yī)學院，江蘇南京 210093）

母胎界面是由代表母體組織的子宮蛻膜與代表胎兒組織的滋養(yǎng)細胞共同形成的界面，是一個免疫學環(huán)境很特殊的地方。因為帶有父方同種異體抗原的胎兒對母體來說是一個半同種移植物，母胎界面既要促進對胎兒的耐受，同時又要保持對外來病原體的宿主防御功能。因此，如果機體不能有效地清除感染物質，或者免疫反應過度，都有可能對妊娠結局產生不良影響。臨床研究顯示，母體子宮內細菌或病毒感染與妊娠期綜合征，如流產、早產、宮內生長受限和子癇前期等有密切關聯(lián)。因此，在母胎界面，對入侵的病原微生物做出快速正確的免疫應答反應對成功妊娠至關重要。

天然免疫系統(tǒng)是免疫的第一道防線，它能夠區(qū)別有感染性的“非己成分”和無感染性的“自己成分”，對入侵的病原體做出快速應答。此外，天然免疫的激活是抗原特異性的獲得性免疫發(fā)展的關鍵一步。因此，母胎界面的天然免疫對建立妊娠過程中的微環(huán)境、消除“非己成分”（如細菌、病毒等）和對“自己成分”（如母體、胎盤和胎兒）產生耐受具有根本性的意義。事實上，大量證據(jù)已經表明，母胎界面的天然免疫系統(tǒng)處于活化狀態(tài)。例如，我們發(fā)現(xiàn)在妊娠過程中，母體的天然免疫細胞如自然殺傷細胞（NK）、巨噬細胞和樹突狀細胞（DC）會浸潤到蛻膜，并且聚集在入侵的滋養(yǎng)細胞周圍。除了數(shù)量增加外，這些免疫細胞的表型也呈活化狀態(tài)。

天然免疫細胞表達一系列模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs），它們可以識別病原微生物所特有的病原相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs），誘發(fā)炎癥反應，從而抵御入侵的病原微生物。其中Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）是最重要的模式識別受體家族，不同的TLR識別不同的細菌、病毒等成分。在母胎界面TLRs不僅表達于免疫細胞，還表達于滋養(yǎng)層細胞和蛻膜細胞，并且TLRs的表達形式和水平隨著妊娠的不同階段發(fā)生改變。Nod樣受體（Nod-like receptors，NLRs）是另一種重要的模式識別受體家族。近年發(fā)現(xiàn)它們在妊娠免疫中同樣發(fā)揮重要作用。下面我們著重討論TLRs和NLRs在母胎界面的表達以及在抵抗病原微生物入侵過程中所發(fā)揮的功能。

1 母胎界面Toll樣受體的表達與功能

1．1 母胎界面的胎盤組織表達TLRs 人類胎盤組織中表達所有10種TLRs（TLR1～TLR10）以及各種共同受體和輔助受體，如CD14、My D88和MD-2等［1-3］。這表明TLRs信號在妊娠過程中具有潛在的作用。胎盤中多種類型的細胞表達TLRs，如在足月妊娠的胎盤組織中，胎盤絨毛間質中的巨噬細胞［4］、合體滋養(yǎng)層細胞和成纖維細胞表達TLR4［5］；胎盤內皮細胞和巨噬細胞的TLR2表達水平很高，合體滋養(yǎng)層和成纖維細胞中TLR2表達較少［5］。這些結果表明，不僅免疫細胞，滋養(yǎng)層細胞以及胎盤中其他類型的細胞也有對入侵的病原微生物啟動應答的能力，并參與對胎盤的生理性保護。

TLRs在胎盤中的表達并不恒定，而是存在時間和空間上的差異。例如，TLR6在妊娠早期滋養(yǎng)層細胞中不表達［6］，而在妊娠晚期滋養(yǎng)層細胞中表達［7］；TLR4在妊娠晚期胎盤中的表達水平比妊娠早期更高［8］。這些數(shù)據(jù)表明，妊娠早期胎盤對病原刺激的響應較小，但是對TLRs的時程調節(jié)的機制尚不清楚。另外，TLRs還以空間的方式被調節(jié)。如在早期妊娠的胚胎中，TLR2和TLR4表達于絨毛細胞滋養(yǎng)層和絨毛外滋養(yǎng)層細胞，但是在合體滋養(yǎng)層細胞不表達［6］。由此我們推測，在妊娠早期胎盤組織只對打破了這一層的微生物發(fā)生應答。因此，一旦病原微生物穿過不表達TLR的合體滋養(yǎng)層，進入胎盤絨毛和蛻膜，此時微生物會對胎兒造成威脅。

1．2 母胎界面的蛻膜和羊膜表達TLRs 與胎盤組織相比，蛻膜中TLRs的表達情況了解較少。Krikun等［9］分別在妊娠早期和晚期蛻膜中檢測到所有10種TLRs的m RNA水平，在妊娠早期的蛻膜細胞中檢測到TLR2和TLR4的蛋白水平，并且和間質滋養(yǎng)層細胞相比，TLR4在蛻膜細胞中的表達更多，這說明蛻膜細胞是病原體的主要靶標。Duriez等［10］最新報道妊娠早期蛻膜中NK和巨噬細胞表達TLR1～9 m RNA，其中巨噬細胞的表達水平更高，并檢測到TLR2、TLR3和TLR4蛋白水平的表達。

在對羊膜中TLRs的研究中發(fā)現(xiàn)，羊膜表達TLR1、TLR2、TLR4和TLR6［11］，TLR4表達于羊膜上皮頂端一面，說明TLR4監(jiān)控侵入羊水的病原體［12］。另外，羊水中也發(fā)現(xiàn)了可溶性 TLR（如s TLR2），它是一種誘餌受體，能下調宿主的炎癥反應［13］。這些結果表明TLRs系統(tǒng)在調節(jié)羊膜內炎癥反應過程中發(fā)揮作用。

2 母胎界面處的TLR信號通路和功能

既然TLRs廣泛表達于母胎界面，除了免疫細胞外還包括非免疫細胞，如滋養(yǎng)層細胞、蛻膜細胞和羊膜內皮細胞，那么TLRs在這些細胞中起什么作用？它們對調節(jié)妊娠期的局部和系統(tǒng)免疫應答有什么影響呢？

2．1 母胎界面TLR信號調節(jié)免疫細胞的功能研究證實滋養(yǎng)層細胞可以通過調節(jié)多種免疫細胞的功能進而調節(jié)母胎界面的免疫系統(tǒng)［14］。滋養(yǎng)層細胞通過分泌細胞因子和趨化因子（如GRO-α、MCP-1和IL-8）來招募單核／巨噬細胞、NK細胞和中性粒細胞。TLR3／4激動劑會進一步增強滋養(yǎng)層中這些細胞因子或趨化因子的表達，招募更多的免疫細胞。另外，滋養(yǎng)層產生的因子對母體的免疫細胞有很大的調節(jié)作用，決定著它們的分化和活化狀態(tài)。例如，在滋養(yǎng)層細胞或其培養(yǎng)上清存在時，單核／巨噬細胞對LPS的刺激就不那么敏感了?；谶@些發(fā)現(xiàn)，科學家們提出：滋養(yǎng)層能“馴化”免疫細胞，滋養(yǎng)層細胞中產生的信號決定了免疫細胞后來的行為。滋養(yǎng)層細胞和免疫細胞之間這種正確的信號交換對正常妊娠是必需的，改變或損害這種相互作用可能會導致妊娠期綜合征。

2．2 TLR2和TLR4信號產生抗細菌應答 作為細菌細胞壁成分的主要識別受體，TLR2和TLR4在母胎界面處的功能得到了廣泛關注。我們的研究證實，用TLR4的配體脂多糖（LPS）刺激人絨毛外滋養(yǎng)細胞HTR8／SVneo，可以激活AP-1和NF-κB信號通路，促進炎癥相關因子的表達［15］；Holmlund等［16］分別用酵母聚糖（zymosan，TLR2配體）和LPS刺激足月妊娠的胎盤組織，其培養(yǎng)物中IL-6和IL-8的水平顯著高于未刺激的組織培養(yǎng)物。這些研究結果表明，滋養(yǎng)層細胞具有識別病原微生物的能力，并且能通過激活免疫細胞啟動炎癥反應。

TLRs識別不同配體會產生不同的功能，從而啟動不同的應答模式。對于TLR4來說，它被LPS激活后主要產生細胞因子，啟動炎癥應答；我們的研究還發(fā)現(xiàn)，LPS誘導的TLR4活化還能抑制滋養(yǎng)層細胞的增殖和遷移，其機制與上調miR-155有關［17，18］，這或許可以解釋子癇前期（PE）患者的子宮中滋養(yǎng)層細胞向螺旋動脈的侵入不完全；而被Hsp60激活后主要誘導滋養(yǎng)層細胞的凋亡。對于TLR2來說，從支原體純化的巨噬細胞活化脂肽（MALP-2）可以激活TLR2通路，誘導COX2和PGE2的表達，而紫外滅活的人類巨細胞病毒（HCMV）和革蘭陽性菌肽聚糖（PDG）都通過TLR2誘導妊娠早期滋養(yǎng)層細胞的凋亡。

TLR2刺激后的應答似乎依賴于合作的受體，如TLR1、TLR6或TLR10。體外研究結果顯示，PDG處理后的促凋亡效果由TLR1和TLR2異源二聚體介導；當TLR6存在時，TLR6和TLR2形成異源二聚體介導NF-κB的活化，發(fā)生細胞因子應答，而抑制細胞凋亡；若沉默TLR10則減少凋亡，但不影響細胞因子應答。

2．3 TLR3信號誘導抗病毒應答 胎盤不僅會受到細菌的感染，也會受到病毒感染，這會對胎兒造成重大威脅。滋養(yǎng)層應對病毒感染有特別之處。TLR3識別病毒雙鏈RNA（dsRNA），它主要表達于妊娠早期的滋養(yǎng)層中。研究使用poly（I：C）（一種合成的dsRNA）刺激滋養(yǎng)層后發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)層產生抗病毒因子，如IFN-β、分泌性白細胞蛋白酶抑制劑（SLPI）、2’，5’-寡聚腺苷酸合成酶（OAS）、抗黏液病毒A（Mx A）和載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽樣3G（APOBEC3G）［19］。這些都對病毒活性有直接影響。更有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)層細胞TLR3的活化還能誘導吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）的產生［20］。IDO是一種降解色氨酸的酶，在誘導對胎兒的耐受中發(fā)揮作用，并且還能抑制胞內病原體。這些發(fā)現(xiàn)提示在病毒感染時，滋養(yǎng)層可作為防止病毒感染胎兒的屏障，維持母胎免疫耐受。

綜上所述，母胎界面通過TLRs識別細菌和病毒，引發(fā)不同的反應，與應答類型有關的因子可能決定了妊娠結局，與妊娠期綜合征如早產、子癇前期和胎兒宮內發(fā)育遲緩等的發(fā)生密切關。

3 TLRs與妊娠期綜合征

近年來的臨床和實驗研究已經將TLRs與妊娠期綜合征聯(lián)系起來，發(fā)現(xiàn)TLRs的表達和調控與早產、宮內生長受限和子癇前期等不良妊娠結局有著密切的聯(lián)系［21］。

3．1 TLRs與早產 早產是產科常見的并發(fā)癥，是導致圍產兒死亡的主要原因之一。許多研究表明感染是早產的主要原因，其中絨毛膜羊膜炎（CAM）是導致早產最重要的因素。Kim等［22］評估了與CAM有關的早產分娩的絨毛膜羊膜中TLR2的表達，發(fā)現(xiàn)在沒有患上CAM的早產病人中，TLR2的表達僅局限在羊膜上皮細胞的基底表面，而在患有CAM的病人中，TLR2的表達顯著提高，上皮細胞的整個胞質中都分布著TLR2。另一方面，Rindsjo等［23］發(fā)現(xiàn)相比沒有患上CAM的早產病人，患有CAM的病人在滋養(yǎng)層細胞中TLR2的表達較少。這些研究提示在母胎界面的不同部位，對感染的應答不同。至于TLR4，Kumazaki等［24］發(fā)現(xiàn)，相比沒有患上CAM的病人，患有CAM的病人的絨毛霍夫包爾細胞中TLR4的表達更高。羊膜上皮細胞也表達TLR4，患有CAM的病人的基底膜免疫反應性最強。作者認為在感染早期可能誘發(fā)TLR4從頂膜向基底膜移位以減少TLR信號，但是允許羊膜上皮細胞保持抵抗入侵細菌的能力。

除了膜表達型TLRs外，早產胎膜破裂的羊水中還存在可溶性的TLRs（s TLRs）。Kacerovsky等人發(fā)現(xiàn)患有CAM病人的羊水中s TLR1、s TLR2和s TLR6水平較高，在微生物感染的羊膜腔中s TLR4的水平也較高。這些結果表明s TLRs與TLRs在羊水中共同調節(jié)對病原微生物的免疫應答。

3．2 TLRs與子癇前期 子癇前期（preeclampsia，PE）是最常見的妊娠期并發(fā)癥之一，發(fā)病率約占孕產婦總數(shù)的5%～8%，也是孕產婦及圍產兒死亡的主要原因［25］。TLRs也參與了子癇前期的發(fā)生過程。我們和別人的研究均證明，相對于正常孕婦，PE患者胎盤中表達更高水平的TLR4［26，27］。我們先前的研究發(fā)現(xiàn)LPS可激活妊娠早期滋養(yǎng)細胞中TLR4信號通路，通過促進細胞因子分泌產生異常的炎癥反應［28］，而后抑制滋養(yǎng)細胞的增殖和遷移［29］。在動物實驗中，F(xiàn)aas等［30］在妊娠中晚期給孕鼠注射低劑量LPS，可誘導大鼠產生部分PE樣癥狀。我們的研究顯示，在妊娠早期注射或者早期和中晚期兩次注射超低劑量LPS都能成功誘導大鼠PE樣癥狀［31］。說明TLR4介導的炎癥信號通路在PE的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。

另外有研究報道，PE患者胎盤中TLR2、TLR3、TLR7／8和TLR9表達都較高［32，33］。Tinsley等［34］檢測了TLR3活化對大鼠PE樣癥狀發(fā)展的影響。他們從大鼠懷孕第10天起給其腹腔注射poly（I：C），發(fā)現(xiàn)處理的大鼠表現(xiàn)出PE癥狀，如蛋白尿和高血壓。在小鼠中也觀察到了TLR3活化誘導的相似的PE樣癥狀［35］。

3．3 TLRs的多態(tài)性和妊娠期綜合征 鑒于TLRs系統(tǒng)參與許多妊娠期綜合征，TLRs的多態(tài)性可能影響對妊娠期綜合征的敏感性。多項研究表明，早產與TLR2和TLR4的多態(tài)性有關。例如，在波蘭人群中，33周之前分娩的孕婦其TLR4 1196T等位基因頻率顯著降低［36］。有趣的是，胎兒的TLR2和TLR4多態(tài)性分析結果證實胎兒的多態(tài)性也與早產的易感性有關，攜帶兩種TLR2等位基因（-16934TA／AA和2258GA／AA）的胎兒胎齡更短［37］。

TLR的多態(tài)性還影響子癇前期的易感性。van Rijn等［38］的研究結果提示母體TLR4的多態(tài)性會改變對早發(fā)型子癇前期和HELLP綜合征（溶血、肝酶升高和血小板減少）的易感性。Xie等［39］也發(fā)現(xiàn)TLR2 Arg753Gln和兩個TLR4 SNPs（Asp299Gly和Thr399Ile）的存在與正常妊娠控制有關。

這些臨床發(fā)現(xiàn)預示TLR系統(tǒng)在妊娠綜合征中有重要作用，但具體機制仍需進一步研究。TLRs的活化不僅影響妊娠結局，還影響子代的發(fā)育。這提示在妊娠綜合征的臨床應用中，可采用TLR拮抗劑作為治療和預防性治療的手段，或檢測TLRs的表達作為診斷工具。

4 母胎界面Nod樣受體的表達與功能

Nod樣受體（Nod-like receptors，NLRs）是另一種重要的模式識別受體家族，目前已知包括Nod1和Nod2兩種受體，主要表達于單核細胞、巨噬細胞、DC和內皮細胞等的細胞質內，識別進入細胞內的病原微生物。Nod1識別革蘭陰性菌細胞壁肽聚糖降解產生的肽段iE-DAP；Nod2識別革蘭陰性和陽性菌的胞壁酰二肽 MDP，進而募集適配蛋白Rip2（RICK），活化NF-k B和MAPK信號通路，誘發(fā)炎癥反應，產生細胞因子和趨化因子。

Abrahams［40］課題組研究發(fā)現(xiàn)，人妊娠早期的滋養(yǎng)層細胞表達Nod1和Nod2，而中期滋養(yǎng)層細胞僅表達Nod1；并且當滋養(yǎng)層細胞的TLR4被LPS激活后可通過NF-k B信號通路增加Nod1和Nod2的表達水平，進一步活化NLRs信號通路［41］；動物實驗證實，腹腔注射高劑量的Nod1配體iE-DAP可以導致妊娠小鼠早產，低劑量iE-DAP雖不會導致孕鼠早產但可改變母胎界面的細胞因子水平，降低胎鼠的體重［42］。

蛻膜間質細胞（decidual stromal cells，DSC）約占整個蛻膜組織的75%，在母胎界面具有潛在的免疫防御功能。最新研究報道，妊娠早期的DSC表達Nod1和Nod2［43］，Nod2的配體MDP和TLR4配體LPS均能上調Nod2的表達水平，且促進DSC分泌IL-1β和MCP-1；同時高濃度的MDP促進蛻膜間質細胞的凋亡，這可能導致自發(fā)性流產［44］。

Nod的基因多態(tài)性同樣與妊娠綜合征的敏感性相關。研究顯示，母體Nod2基因突變（R702W、G908R和L1007fs）會改變對早發(fā)型子癇前期和HELLP綜合征（溶血、肝酶升高和血小板減少）的易感性［38］。

可見，除了TLRs之外，NLRs是母胎界面識別病原微生物的又一重要受體。由于NLRs只定位于胞內，可識別已經進入胞內的微生物或者逃避TLRs的“漏網(wǎng)之魚”，為母胎界面的免疫防御做好第二道防線。

5 宮內感染與預防

宮內感染是造成妊娠不良結局甚至胎兒致殘的原因之一。多種微生物，包括病毒、支原體、衣原體、立克次體和細菌等都能引起宮內感染。病原微生物感染途徑主要有以下幾種：①通過器官黏膜進行傳播，如生殖道、呼吸道、消化道黏膜，病原微生物侵入器官黏膜形成局部病灶，進而入侵器官內部；②血源性感染，當胎盤組織發(fā)生輕微損傷，含有高濃度致病微生物的母血會滲入到胎兒血液，導致宮內感染；③垂直傳播，如妊娠梅毒，可通過胎盤進入宮內傳播；④逆行性感染，病原微生物通過下生殖道到達宮腔，造成絨毛膜羊膜炎，導致宮內感染；⑤醫(yī)源性感染，進行醫(yī)源性侵入操作時消毒不規(guī)范或無菌操作不嚴格將病原微生物帶入宮腔，引起宮內感染。

根據(jù)宮內感染的特點和感染途徑，采取三級預防措施：①一級預防，病因預防，阻斷傳播源。阻斷宮內感染的重點是阻斷母體感染傳播，應把生殖感染作為產前診斷的內容之一。對病毒（如TORCH）、衣原體、支原體等致病微生物進行產前篩查，對于沒有相應抗體的孕婦注射疫苗，待產生抗體后再妊娠。②二級預防，早期診斷。通過羊水細菌培養(yǎng)、胎盤和胎膜病理檢查等確定病原體，對感染進行程度和預后判斷。③三級預防，早期有效治療。針對不同孕期及不同的病原體感染，采用不同的治療方法，避免抗生素濫用。

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2014-12-25）

編輯：宋文穎

10．13470／j．cnki．cjpd．2015．01．002