郭征

在我國，骨肉瘤的發(fā)病率約為 3 / 100 萬[1]，占惡性腫瘤的 0.2%。目前的治療手段雖然已經(jīng)大大提高了骨肉瘤的 5 年生存率，但仍達到不滿意的治療效果。幾十年來，骨肉瘤的發(fā)病原因、生物學行為、輔助治療方式和評價手段等諸多焦點問題仍未得到很好地解決，成為骨肉瘤治療的瓶頸。筆者試圖對我國骨肉瘤領(lǐng)域的治療現(xiàn)狀和存在問題進行評述分析，以客觀看待取得的成績與存在的不足，并對未來骨肉瘤治療的選擇提出建議，供讀者參考。

一、骨肉瘤的特性

骨肉瘤的發(fā)病原因和發(fā)病機制至今尚未被完全闡明，細胞遺傳學的相關(guān)研究表明，骨肉瘤細胞的染色體多發(fā)生突變[2]，但是其突變模式以及部位多不固定。骨肉瘤主要發(fā)生于長骨干骺端[3]，僅少部分發(fā)生于中軸骨和骨盆[4]，其預(yù)后較四肢骨肉瘤差[5]。骨肉瘤不僅容易復發(fā)而且早期轉(zhuǎn)移率高。在初診的骨肉瘤患者中，約有 10%～20% 的患者已經(jīng)出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，且 90% 為肺轉(zhuǎn)移，骨肉瘤一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移和復發(fā)，往往預(yù)示著預(yù)后不良[6]，其 5 年整體生存率為 20%～30%。

骨肉瘤的特性決定了其目前的治療效果。針對骨肉瘤預(yù)后不佳的問題，有研究者開始關(guān)注其基因分子水平的變化，試圖通過基因測序、化療藥物篩選等個體化診療手段來提高高危骨肉瘤患者治療效果，但上述研究在國內(nèi)尚屬起步階段，目前還沒有充分的證據(jù)說明患者是獲益的。因此，有必要在骨肉瘤病因和發(fā)病機制上做進一步深入的研究，只有“找到病因、對癥施治”，有可能在骨肉瘤治療中取得更好的療效。

二、骨肉瘤的治療現(xiàn)狀

目前國內(nèi)外公認的骨肉瘤治療模式為：“術(shù)前新輔助化療 + 腫瘤手術(shù)切除 + 術(shù)后輔助化療”[7]。放療不作為骨肉瘤的常規(guī)治療方法，僅為一種減輕疼痛的無奈選擇[8]。除此之外，介入治療、冷熱消融治療[9]等也已成為骨肉瘤的輔助治療手段。另外，還有一些治療方法正處于研究階段，比如基因治療[10-11]、免疫治療[12]、干細胞治療和光動力治療[13]等。然而，在國內(nèi)上述輔助治療方法多以單中心臨床實驗為主，主要針對的是常規(guī)治療效果不理想、已有復發(fā)或轉(zhuǎn)移以及特殊部位難以手術(shù)切除的患者。這種治療患者的特殊性及輔助方法的多樣化嚴重影響了不同輔助治療效果的評價。

1. 骨肉瘤的化療作用及存在的主要問題：目前，我國骨肉瘤患者的 5 年存活率已經(jīng)從過去的不足 20% 提升到現(xiàn)在的 60% 以上，保肢率也達到了 90% 以上[14]。這一療效主要歸功于新輔助化療 + 手術(shù) + 輔助化療的治療模式的開展。骨肉瘤的化療從一開始的單藥應(yīng)用逐漸發(fā)展到現(xiàn)在的多藥聯(lián)合，但其中一線化療藥物的選擇仍然是阿霉素、甲氨蝶呤、順鉑和異環(huán)磷酰胺四種藥物。在我國主要的骨腫瘤中心多采用以上四種藥物進行配伍，制訂化療方案[15]，并且在疾病的早期即開始應(yīng)用，取得了較好的治療效果。

然而，上述結(jié)果并不代表所有骨肉瘤患者對以上四種藥物均會產(chǎn)生良好反應(yīng)。有些患者術(shù)前化療時對四種藥物表現(xiàn)出不敏感現(xiàn)象，術(shù)后不得不換用其它二線治療藥物，如多西紫杉醇、吉西他濱、足葉乙甙等。還有一部分骨肉瘤患者初始治療效果是滿意的，但隨著化療藥物的使用或者病情的反復而出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，這些情況都給臨床治療帶來了一定的困難。為此，有學者考慮采用化療藥物的個體化治療[16]，利用高通量測序技術(shù)探索骨肉瘤患者耐藥與基因突變的關(guān)系，對不同的患者采用不同的化療藥物進行化療，但此種方法是否能真正提高化療藥物的敏感性，同時改善骨肉瘤患者的生存率，尚待進一步臨床證實。

雖然化療藥物的應(yīng)用明顯改善了骨肉瘤的治療效果，但目前仍然難以達到預(yù)期的治療結(jié)果。近 30 年來，骨肉瘤患者的生存率一直未能得到明顯提升。目前，我國主要的骨腫瘤中心雖然在一線化療藥物的選擇上趨于一致，但其用法用量以及所使用的療程都存在較大的差異[15]，沒有形成統(tǒng)一的標準，這種單中心的經(jīng)驗化臨床治療干擾了化療效果的整體評價，由此急需進行觀念、理念、方案和標準的統(tǒng)一，積極推進規(guī)范化化療。

2. 骨肉瘤外科治療中切除與重建方式的選擇：骨肉瘤的外科治療是在影像、化療、放療等多學科共同發(fā)展的基礎(chǔ)上所實現(xiàn)的。目前的手術(shù)目的是在最大限度切除腫瘤的基礎(chǔ)上保留骨肉瘤患者的肢體功能，同時提高生存率[17]。在化療等輔助治療手段的幫助下，我國骨肉瘤患者的保肢率已經(jīng)達到 90% 以上[14]，而且保肢患者的生存率與截肢患者的生存率已無明顯差異[18]。然而，對于骨肉瘤患者來說，保肢過程中外科手術(shù)的安全邊緣卻是極為重要的，它與患者術(shù)后的局部復發(fā)率密切相關(guān)。根據(jù) MRI 影像資料中腫瘤與局部主要組織器官的關(guān)系，外科切除主要包括病灶內(nèi)切除、邊緣切除、廣泛切除以及根治性切除四種類型。目前，大多學者認為只有廣泛切除和根治性切除才能達到骨肉瘤外科手術(shù)所要求的邊緣 。

骨肉瘤切除后造成的骨關(guān)節(jié)缺損重建主要包括生物重建、機械重建和機械 - 生物復合重建 ( APC ) 三種類型。目前，我國尚無標準的骨肉瘤切除后骨缺損的重建方式，不同的醫(yī)生可能會根據(jù)自己對重建方式的理解和自身的技術(shù)限制加以選擇。每一種重建方式各有其優(yōu)點和缺點，較為常用的重建技術(shù)包括以下幾種：( 1 ) 自體骨移植[19]：自體骨主要為帶血管或者肌瓣的腓骨，通過顯微外科技術(shù)縫合血管以保證移植骨組織的血運，促進局部骨組織愈合，使患者得以盡早下地活動而避免感染、骨不連等并發(fā)癥。該方法臨床應(yīng)用效果滿意，骨愈合率高，患肢功能較好。但自體腓骨重建范圍和強度有限，在長節(jié)段骨肉瘤切除時難以填補缺損，同時存在骨折和取骨部位術(shù)后并發(fā)癥風險。( 2 ) 同種異體骨移植[20]：從骨庫中選擇與患者所切除的骨段相匹配的異體骨，移植于病變部位，發(fā)揮支撐和生物穩(wěn)定作用，為正常骨組織爬行替代提供支架。但同種異體骨來源有限，且存在交叉感染的可能，爬行替代緩慢，術(shù)后感染和骨不連發(fā)生率較高。為減少上述并發(fā)癥的發(fā)生，有學者采用異體骨 - 帶血管自體腓骨復合移植技術(shù)，效果更為理想。( 3 ) 瘤段滅活再植術(shù)：瘤段滅活包括液氮冷凍法、酒精浸泡法、微波滅活法和蒸煮法等?？煞譃殡x體滅活和在體滅活兩種。瘤段滅活后原位回植，能最大限度與局部骨組織相匹配，節(jié)省植骨材料，手術(shù)簡便，患肢功能外觀良好。但瘤段滅活后骨的力學強度降低，脆性增加，術(shù)后易發(fā)斷裂。同時由于目前國內(nèi)瘤段滅活方法和標準不統(tǒng)一，仍然存在滅活不徹底導致腫瘤細胞殘存問題，須引起重視。( 4 ) 腫瘤假體置換術(shù)[21]：該方法主要用于侵犯關(guān)節(jié)的骨肉瘤切除后的重建，使用金屬假體進行全關(guān)節(jié)或半關(guān)節(jié)置換，以重建關(guān)節(jié)功能。該技術(shù)可以保證術(shù)后早期承重活動，關(guān)節(jié)功能滿意，術(shù)后患者生活質(zhì)量較好。隨著假體材料、制備工藝、結(jié)構(gòu)設(shè)計和手術(shù)技巧的提高，目前已成為主要重建方式。然而，巨型腫瘤金屬假體的遠期療效仍然受到爭議，其術(shù)后感染、假體松動和斷裂等發(fā)生率仍較高。因此，為獲得更長的假體在位率，有必要認真評價患者的年齡、假體類型、局部條件、全身狀況和手術(shù)技術(shù)等關(guān)鍵環(huán)節(jié)。( 5 ) 異體骨人工關(guān)節(jié)復合重建技術(shù) ( APC )：該方法主要用于累及股骨近端或肱骨近端骨肉瘤患者，將大段異體骨與人工關(guān)節(jié)假體復合，獲得生物和機械穩(wěn)定及關(guān)節(jié)功能，同時有利于軟組織重建，術(shù)后功能滿意。但比單純腫瘤假體置換操作復雜，手術(shù)技術(shù)要求高，存在異體骨和人工關(guān)節(jié)假體各自的弊端，臨床上醫(yī)生應(yīng)根據(jù)條件有效選擇。( 6 ) 旋轉(zhuǎn)成形術(shù)[22]：此方法主要用于兒童股骨遠端及脛骨近端骨肉瘤，使用踝關(guān)節(jié)代替膝關(guān)節(jié)，將膝上截肢變?yōu)橄ハ陆刂?，術(shù)后愈合快、肢體功能良好，對兒童保肢治療具有一定意義，但此術(shù)式主要在國外流行，國人因無法接受其外觀而很少使用。( 7 ) 導航輔助腫瘤精確切除與個體化重建技術(shù)[23-24]：計算機輔助導航系統(tǒng)以其良好的精確性和可操作性在骨腫瘤外科治療中備受關(guān)注。該技術(shù)可以獲得骨肉瘤切除與重建的精細操作，有利于避免腫瘤切除的盲目性和重建的隨意性，減少腫瘤復發(fā)，提高功能效果[25-26]。但醫(yī)生在追求精細化手術(shù)的同時，不能忽視腫瘤的切除原則，一定要確保安全的手術(shù)切緣，這就需要在良好的影像指導下合理設(shè)計截骨平面。目前對于侵犯到軟組織的瘤體還無法進行精細化切除，有待研發(fā)新的導航系統(tǒng)來實現(xiàn)。

骨肉瘤切除與重建方式多種多樣，但哪種手術(shù)方式最適合，在我國缺少前瞻性多中心隨機對照的臨床研究的循證醫(yī)學證據(jù)，醫(yī)生往往是根據(jù)自己的喜好、臨床經(jīng)驗和手術(shù)水平來選擇，并非根據(jù)患者的具體病情。目前，仍然存在為追求保肢率而進行保肢手術(shù)的現(xiàn)象，這種現(xiàn)象一方面來自醫(yī)生的功利心理，另一方面來自患者的訴求，這導致了無保肢條件 ( 如重要神經(jīng)血管受累或腫瘤巨大化療無效 )，卻盲目保肢的結(jié)果，由此造成局部復發(fā)和遠隔轉(zhuǎn)移明顯增加，嚴重影響了治療效果。上述問題的出現(xiàn)，歸根結(jié)底是醫(yī)生對骨肉瘤的認識不夠充分，治療手段不夠規(guī)范所造成的。

3. 骨肉瘤術(shù)后復發(fā)和肺轉(zhuǎn)移的處理：骨肉瘤患者在接受正規(guī)治療后，仍然有約 50% 的患者會出現(xiàn)局部復發(fā)或者是肺部轉(zhuǎn)移。對于這些復發(fā)和轉(zhuǎn)移性患者，采取多種治療手段聯(lián)合同步進行往往能取得一定的治療效果，特別是原位復發(fā)者效果尤為明顯。對于肺轉(zhuǎn)移患者，如若在保證肺功能的前提下手術(shù)能完全去除轉(zhuǎn)移病灶，多數(shù)專家主張在配合全身化療等輔助治療的情況下積極開胸切除[27]。此法可以有效延長肺轉(zhuǎn)移骨肉瘤患者的生存時間。

在我國，復發(fā)性和轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的治療效果已經(jīng)較以往有所改善，但各個機構(gòu)所報道的數(shù)據(jù)存在差異，與國外發(fā)達國家比較仍存在差距。原因在于我國正規(guī)的骨腫瘤機構(gòu)較少，且多為單中心研究，患者來源比較單一、局限，而且多學科的綜合治療方案不夠規(guī)范、完善。因此，今后應(yīng)該在此著力，加強多中心的協(xié)作研究，擴大各個學科之間的聯(lián)系與合作，最終改善復發(fā)性和轉(zhuǎn)移性患者的生存率。

4. 骨肉瘤的放射治療問題：由于骨肉瘤對放射線的不敏感性，導致放射治療一直未被用作治療骨肉瘤的主要方法。但是，臨床上對于骨肉瘤的放射治療研究從未停止。骨肉瘤的放射治療雖然作用有限，但其對無法手術(shù)、病灶切除不徹底以及轉(zhuǎn)移性患者有著重要的意義[8]。將化療藥物與放射治療聯(lián)合應(yīng)用不僅能夠控制病情的進一步發(fā)展，而且可以緩解患者的局部癥狀[28]，從而保證患肢較好的功能。

放射治療的射線形式多種多樣[29-30]，但是每一種射線對于放射治療的效果仍然在探索中。在我國，對于放射線的使用存在多種問題，例如放射治療的適應(yīng)證不確切，方式不統(tǒng)一，治療效果不理想，缺乏標準化的統(tǒng)一評估方式等。

5. 骨肉瘤的介入治療問題：介入治療在骨肉瘤的治療過程中發(fā)揮著重要的作用，主要包括動脈插管化療和選擇性動脈栓塞[31]。此種方法主要應(yīng)用于腫瘤體積過于龐大且血運豐富，無法手術(shù)切除的患者。經(jīng)腫瘤營養(yǎng)動脈注射藥物，局部藥物濃度高，并以藥物分子原形作用于腫瘤組織，減少了全身的毒副作用；栓塞可以對腫瘤進行“饑餓療法”，也可減少術(shù)中出血，對于術(shù)中無法使用止血帶的患者非常有幫助。

然而，介入治療作為重要的輔助治療手段，其在應(yīng)用過程中也存在極大的局限性。在我國，臨床醫(yī)生往往憑借個人經(jīng)驗來判斷是否選擇此方法來進行治療。甚至個別醫(yī)生因認識不足，忽視介入治療的選擇，導致病情延誤或增加手術(shù)的風險。

6. 冷熱消融治療：冷熱消融方法在骨肉瘤治療中占有重要地位，主要利用高、低溫對腫瘤進行滅活。其可對難以切除的腫瘤組織進行有效的滅活[32]；HIFU ( 高強度聚焦超聲 ) 無需手術(shù)切開即可對腫瘤組織進行殺滅[33]；氬氦刀[9]在對腫瘤有效殺傷的同時，能夠避免對重要神經(jīng)血管的損傷。

然而，我國消融技術(shù)的應(yīng)用并不規(guī)范，應(yīng)用適應(yīng)證的選擇不夠確切，消融范圍無法確定，以致消融療效在不同機構(gòu)中千差萬別。因此，今后應(yīng)在骨肉瘤消融研究基礎(chǔ)上，進一步制定統(tǒng)一的治療標準，出臺消融技術(shù)在骨肉瘤應(yīng)用中的相關(guān)規(guī)定。

三、骨肉瘤治療未來可能的方法

1. 光動力療法 ( photodynamic therapy，PDT )：隨著激光醫(yī)學的發(fā)展，光動力療法已經(jīng)成為世界腫瘤防治科學中最活躍的研究領(lǐng)域之一。它是完全不同于手術(shù)、化療、放療和免疫療法之后的又一種嶄新療法。近年來，光動力療法作為一種全新的輔助性或者姑息性療法已經(jīng)被廣泛用于實體瘤的治療[34]，并且取得了較好的治療效果。但是對于光敏劑的選擇，國際上尚無明確的規(guī)定，尚處于探索階段。在我國，光動力療法尚未應(yīng)用到臨床上，還處于基礎(chǔ)研究階段[35]。

2. 基因治療：目前認為骨肉瘤發(fā)生的根本原因是由于正常細胞內(nèi)相關(guān)基因發(fā)生突變，那么，要想從根本上治療骨肉瘤就必須從病變基因著手。在我國，許多學者對基因治療進行研究，其中包括反義基因治療、抑癌基因治療[36]、免疫基因治療[37]、自殺基因治療、抗血管生成基因治療[38]、聯(lián)合基因治療和端粒酶靶向治療[39]等。

基因治療作為嶄新的治療方法，為骨肉瘤患者帶來希望，有望從根本上攻克骨肉瘤，但是其目前僅處于基礎(chǔ)研究階段，要想應(yīng)用于臨床還有諸多問題須要解決。對于能夠治療骨肉瘤的目的基因的開發(fā)，目的基因正確高效的轉(zhuǎn)染，基因聯(lián)合治療的實現(xiàn)等問題還有待進一步深入研究。

3. 免疫治療：免疫治療是 20 世紀 60 年代出現(xiàn)的一種新的治療方法?，F(xiàn)在它已成為惡性腫瘤或難治性腫瘤的重要輔助治療手段。大量體內(nèi)實驗表明免疫療法能夠明顯提升宿主抗腫瘤免疫應(yīng)答，進而殺傷腫瘤細胞[40-41]。

骨肉瘤的免疫治療包括過繼免疫治療和主動免疫治療。雖然過繼免疫治療對于腫瘤患者也有一定療效，但是目前國際上更注重于主動免疫的研究，腫瘤疫苗就是其中的一種。但是，針對骨肉瘤的腫瘤疫苗尚未研發(fā)成功，仍需科研人員在此方面投入更多的努力。

4. 干細胞治療：我國對于骨肉瘤干細胞治療的研究主要集中于兩個方面：( 1 ) 大劑量化療聯(lián)合自體外周血干細胞回輸：此方法僅適用于無全身轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者，對患者自身條件要求高，并且此法僅作為化療時的輔助治療手段，不能從根本上杜絕骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展。加之臨床治療遠期效果尚不確切，從而影響到該方法的進一步應(yīng)用和發(fā)展。( 2 ) 骨肉瘤腫瘤干細胞治療：該方法是從腫瘤病因?qū)W上進行的。在治療過程中，只要消除骨肉瘤中的腫瘤干細胞，整個腫瘤組織也會隨之消除。但是這些理論仍然處于研究階段，尚沒有明確的定論，須要進一步的研究探討。另外，由于目前對于骨肉瘤腫瘤干細胞的特異性分子標志物認識不夠充分，導致無法生產(chǎn)特效的藥物進行治療。

四、總結(jié)與展望

近年來，我國骨肉瘤的整體治療水平已有了明顯提升，多項治療技術(shù)已達到國際先進水平，我國學者也已成為世界保肢學會主席，由此奠定了我國在骨肉瘤治療領(lǐng)域的學術(shù)地位。但是，與國際一流的骨腫瘤中心相比，仍然存在明顯不足，在病因研究、系統(tǒng)診療、規(guī)范治療和多學科合作診治等方面還存在差距，急須探尋適合我國的骨肉瘤診斷與治療的新途徑，以點帶面推進骨肉瘤治療臨床路徑在全國醫(yī)療機構(gòu)的開展，使其更加規(guī)范化、合理化和制度化，制訂適合我國國情和患者特點的臨床診療指南。

此外，應(yīng)積極開展創(chuàng)新技術(shù)和方法的臨床轉(zhuǎn)化研究，但不能生搬硬套國外的經(jīng)驗和其它病種治療經(jīng)驗，要針對骨肉瘤的特點認真組織討論研究方案，確定新技術(shù)準入標準，力爭開展多中心隨機對照研究，在確保安全的前提下，提高治療的有效性，同時不可隨意增加患者的治療成本。

隨著骨肉瘤診療技術(shù)的提高，借助基因組學等方法對骨肉瘤發(fā)病機制的深入研究，今后我國在骨肉瘤治療上必將呈現(xiàn)精細化和個體化治療的特點?；煛⑹中g(shù)、基因和免疫治療等的精細化選擇，必將使骨肉瘤患者獲益。道路曲折，前途光明，相信在廣大科研人員的共同努力下，骨肉瘤的治療必將取得更好的效果。

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