楊芳勇 王麗娜 岳小強(qiáng) 杜奕奇

中藥大黃在急性胰腺炎治療中的臨床應(yīng)用

楊芳勇 王麗娜 岳小強(qiáng) 杜奕奇

急性胰腺炎( AP)是指多種病因引起的胰酶激活，繼以胰腺局部炎癥反應(yīng)為主要特征，伴或不伴有其他器官功能改變的疾病。臨床上，大多數(shù)患者的病程呈自限性，20%～30%患者臨床經(jīng)過兇險(xiǎn)，稱為重度急性胰腺炎(SAP)，總體病死率為5%～10%[1]。中醫(yī)藥治療AP有悠久的歷史和豐富的經(jīng)驗(yàn)，中藥大黃顯現(xiàn)出良好的輔助治療作用，用于治療AP安全、有效，因而越來越受到重視。2013年的《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》中明確指出可結(jié)合中醫(yī)中藥治療AP，并強(qiáng)調(diào)單味藥大黃被臨床證實(shí)有效[2]。

AP屬中醫(yī)學(xué)“腹痛”、“胃脘痛”、“胃心痛”、“結(jié)胸”、“胰癉”“脾心痛”等范疇。其病機(jī)多因過食辛辣肥甘，暴飲暴食，飲酒過度，情志失調(diào)，氣機(jī)不暢等多種因素，導(dǎo)致肝膽疏泄失司，胃腸熟腐傳導(dǎo)失司，實(shí)熱內(nèi)積，濕熱邪毒壅積，腑氣不通，不通則痛。根據(jù)“六腑以通為用”、“通則不痛”的理論，治宜通腑瀉下、清熱解毒、化瘀導(dǎo)滯。大黃是蓼科植物，藥用部分是大黃的根莖，始載于《 神農(nóng)本草經(jīng)》，認(rèn)為“大黃，味苦，寒，下瘀血，血閉，寒熱，破癥瘕積聚，留飲宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安和五臟”。 其味苦性寒，具有瀉下攻積、瀉火解毒、涼血止血、活血祛瘀、清瀉濕熱之功。

一、大黃對(duì)AP的作用

現(xiàn)代研究表明，大黃中含有的蒽醌甙、雙蒽酮甙、大黃酚、大黃素、大黃酸等有效成分對(duì)血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及消化系統(tǒng)都有一定作用。大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)表明，大黃治療AP的主要機(jī)制可能包括下列方面：抑制胰酶的分泌；保護(hù)胃腸黏膜屏障；改善胰腺微循環(huán)；減少SAP時(shí)各種炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的激活和釋放，從而對(duì)多種臟器起保護(hù)作用[3-4]。

寧建文等[5]通過大鼠實(shí)驗(yàn)得出大黃素(大黃的主要成分)通過抑制腸黏膜上皮細(xì)胞過度凋亡，上調(diào)血清瘦素水平,達(dá)到維持腸黏膜屏障完整性的功效,進(jìn)而抑制SAP細(xì)菌內(nèi)毒素易位。劉曉紅等[6]也認(rèn)為大黃可有效改善大鼠急性出血性胰腺炎的嚴(yán)重程度,與抑制胰腺炎性反應(yīng)、改善胰腺血流量和抑制胰酶分泌、促進(jìn)胰液引流等多靶位作用有關(guān)。

二、藥用品種

大黃為四大最常用的中藥之一，《中國(guó)藥典》收載有生大黃、酒大黃、熟大黃及大黃炭4種炮制品。生大黃性味苦寒，氣味重濁，走而不守，最善瀉熱通腸、涼血解毒，常用于實(shí)熱便秘，熱毒壅盛；正如《本草正義》：“大黃，欲速者生用，泡湯便服；欲緩者熟用，和藥煎服?！?/p>

李燕等[7]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，大黃4種炮制品提取物均有一定的瀉下作用，但瀉下作用強(qiáng)度有所不同。生大黃瀉下效力最強(qiáng)，酒大黃次之，而熟大黃和大黃炭作用最弱。此外還發(fā)現(xiàn)各炮制品均能明顯抑制大鼠結(jié)腸壁細(xì)胞Na+-K+-ATP酶活性，其中生大黃的抑酶作用強(qiáng)于其他。結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)的認(rèn)識(shí)，大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)生大黃的解熱作用強(qiáng)于熟大黃和大黃炭[8]。此外肖碧瓊[9]還通過實(shí)驗(yàn)得出生大黃具有較為明顯的抑菌作用，而且比酒大黃和熟大黃效果更為顯著。從傳統(tǒng)中醫(yī)理論及現(xiàn)代藥理研究結(jié)果可見臨床使用大黃輔助治療AP應(yīng)使用生大黃。

三、應(yīng)用時(shí)間

大黃輔助治療AP的療效雖然得到臨床醫(yī)師的認(rèn)可，但臨床的應(yīng)用時(shí)間不是非常明確。姚圣華等[10]臨床觀察的結(jié)果提示，發(fā)病后12 h應(yīng)用清胰湯及生大黃灌腸治療可顯著降低患者血清TNF-α和C-反應(yīng)蛋白水平，縮短患者的腹痛緩解所需天數(shù)，減少患者住院天數(shù)和降低住院費(fèi)用。因此，對(duì)SAP患者應(yīng)早期給予生大黃灌腸及清胰湯胃管注入，以達(dá)到減輕炎性因子“瀑布樣效應(yīng)”的作用。鄭世華等[11]也發(fā)現(xiàn)雖然經(jīng)鼻空腸、灌腸、灌胃3種方式注入大黃均能有效降低血中TNF-α、IL-6、IL-8水平；早期升高、晚期降低IL-10水平，但是無論經(jīng)何種途徑注入大黃治療SAP，均需早期應(yīng)用，以利于減少炎癥遞質(zhì)和升高抗炎細(xì)胞因子。因此，一般認(rèn)為發(fā)病后應(yīng)盡早使用大黃，以盡快解除腸麻痹、恢復(fù)腸道功能，而具體要用多久則以能不依賴灌腸而正常排便為宜。

四、具體劑量

藥物劑量是中藥應(yīng)用的關(guān)鍵點(diǎn)，大黃輔助治療AP也不例外。經(jīng)典的大黃用法為15 g灌胃或灌腸，而有人研究不同劑量大黃灌胃，結(jié)果表明30 g效果最佳。如包華東等[12]通過大黃不同劑量(10、20、30 g)治療AP的療效比較，大黃30 g組與20 g組、10 g組比較療效更佳，因此可推斷大黃30 g/d是治療AP的最佳劑量。

然而趙艷梅等[13]基于張錫純?cè)凇?醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中論述的“大黃之力雖猛，然有病則病當(dāng)之，恒有多用不妨者……蓋用藥以勝病為準(zhǔn)，不如此則不能勝病，不得不放膽多用也”的經(jīng)驗(yàn)，通過臨床觀察得出生大黃劑量越大，SAP患者腸道功能恢復(fù)越快，且無明顯不良反應(yīng)。提示臨床在治療SAP時(shí)使用劑量可加大至3 g·kg-1·d-1。鄒式爐等[14]認(rèn)為SAP因腸功能差、腹脹及腸麻痹，大黃的用量應(yīng)比其他疾病加大才能起作用。使用劑量應(yīng)以出現(xiàn)腹瀉為目的。首次用量30～60 g，監(jiān)護(hù)中如發(fā)現(xiàn)服藥6～8 h無排便、排氣，重復(fù)1劑，大黃增至60～90 g，每日大黃總劑量可達(dá)90～150 g，出現(xiàn)腹瀉后視病情逐漸減量。彭雷等[15]在臨床中使用300 g大劑量生大黃治療SAP，發(fā)現(xiàn)72 h及7 d時(shí)Ranson及APACHEⅡ評(píng)分與普通劑量生大黃治療無明顯差異，但患者第一次自主排便時(shí)間及腹痛緩解時(shí)間縮短，認(rèn)為大劑量大黃治療SAP在緩解腹脹及腹痛方面療效好。然而李果等[16]通過大黃炮制品認(rèn)為生大黃氣味重濁,走而不守,直達(dá)下焦,瀉下作用竣烈,易傷胃氣，故用量也不宜過大。張浩等[17]也根據(jù)大黃治療劑量不同分為3組(30、60、90 g/d)，通過胃管注入治療，認(rèn)為一般情況下治療SAP以60 g/d大黃為比較合適的劑量，既能達(dá)到治療效果，也不至于出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉等并發(fā)癥 。盡管關(guān)于大黃輔助治療SAP的臨床具體應(yīng)用劑量爭(zhēng)議較大，也很難達(dá)成共識(shí)，但從大黃應(yīng)用的有效劑量及不良反應(yīng)看，應(yīng)以最新版的《急性胰腺炎中醫(yī)診療專家共識(shí)意見》推薦的生大黃15 g，胃管內(nèi)灌注或直腸內(nèi)滴注，每日2次為宜[18]。

五、給藥途徑

AP的治療中強(qiáng)調(diào)讓“胰腺休息”，是針對(duì)胰腺外分泌三相的理論提出的。多項(xiàng)試驗(yàn)證明，避開胃和十二指腸將液體直接注入空腸，對(duì)胰腺外分泌無明顯影響。經(jīng)鼻空腸管途徑則使藥物避開了胃及十二指腸黏膜，避免了胃期胰液分泌，有效地減少了腸期胰液分泌，盡可能地實(shí)現(xiàn)了讓"胰腺休息"。近年來經(jīng)鼻空腸管進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)以及應(yīng)用中藥大黃治療SAP在臨床實(shí)踐中已經(jīng)得到肯定，越來越多的專家認(rèn)為SAP患者經(jīng)鼻空腸實(shí)施早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療不但可以減少感染及并發(fā)癥的發(fā)生率，而且可以降低在ICU機(jī)械通氣時(shí)間、醫(yī)療費(fèi)用、住院日及病死率，是安全有效且經(jīng)濟(jì)的治療方法[19-21]。研究也發(fā)現(xiàn)，早期給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)加大黃治療能明顯改善腹脹、腹痛癥狀，肛門排氣早，可以早期促進(jìn)SAP患者腸道功能恢復(fù)，保護(hù)腸道黏膜，降低并發(fā)癥發(fā)生率且安全[22]。

鄧彬等[23]通過臨床觀察得出，鼻空腸管途徑應(yīng)用大黃能更有效地控制SAP的全身炎癥反應(yīng)，縮短病程。馬鵬等[24]通過對(duì)77例SAP患者對(duì)比研究經(jīng)鼻胃管和經(jīng)鼻空腸管兩種途徑注入大黃輔助治療SAP的療效，發(fā)現(xiàn)經(jīng)鼻空腸管注入大黃能更有效緩解SAP患者的病情。胡明玉等[25]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，SAP治療中，相對(duì)于經(jīng)胃管給藥，大黃經(jīng)鼻空腸管給藥可以明顯縮短腹脹緩解時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)時(shí)間、恢復(fù)排便排氣時(shí)間，明顯降低腹腔穿刺液淀粉酶含量，明顯減少患者的繼發(fā)感染率、平均住院日。黃慧峰等[26]通過臨床試驗(yàn)得出經(jīng)空腸管灌注30 g大黃治療SAP能有效控制全身炎癥反應(yīng)，緩解臨床癥狀及腸道功能，縮短病程，值得臨床推廣。因此，經(jīng)鼻空腸管給予大黃是值得推薦的給藥途徑。

臨床上大黃輔助用于治療AP以經(jīng)驗(yàn)性用藥為主，主觀性、隨意性較大，為達(dá)到既體現(xiàn)中醫(yī)藥特色又遵循現(xiàn)代醫(yī)學(xué)量化、標(biāo)準(zhǔn)化的要求，還需要對(duì)大黃在AP治療中的作用和機(jī)制開展系統(tǒng)研究。希望今后開展更多高質(zhì)量的臨床研究，以期得出具有指導(dǎo)意義的結(jié)論，對(duì)中藥大黃輔助治療AP作進(jìn)一步的規(guī)范。

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(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.03.021

上海市衛(wèi)生局青年基金(2011Y006)

201203 上海，上海中醫(yī)藥大學(xué)(楊芳勇)；第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院中醫(yī)系(楊芳勇、王麗娜、岳小強(qiáng))，消化科(杜奕奇)

王麗娜，Email: rena1022@163.com

2014-10-20)