生物標(biāo)志物HE4優(yōu)化卵巢癌診療管理

近日，在中國(guó)健康促進(jìn)與教育協(xié)會(huì)主辦的“腫瘤個(gè)體化診治高峰論壇”上，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科主任郭林教授、天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤科吳卉娟博士就卵巢癌血清生物標(biāo)志物人附睪蛋白4(HE4)在卵巢癌診療中的臨床應(yīng)用、HE4聯(lián)合糖類抗原125(CA125)檢測(cè)對(duì)卵巢癌診療的重要價(jià)值、以及Elecsys?HE4中國(guó)表觀健康人群參考值研究做了深入的分享和探討。

1HE4檢測(cè)有效輔助卵巢癌臨床診療

作為新型卵巢癌標(biāo)志物，HE4正常人群的表達(dá)水平波動(dòng)在2.4～137.6 pmol/L之間，當(dāng)前文獻(xiàn)推薦截?cái)嘀?cut-off)為80～150 pmol/L。HE4表達(dá)水平受年齡、東西方人種差異、疾病狀態(tài)、良惡性程度，以及手術(shù)和化療的不同效果影響。通過(guò)一項(xiàng)對(duì)89例Ⅰ～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者的Kaplan-Meier存活曲線分析，提示HE4高水平患者5年存活率(27%)明顯低于低水平患者(59%)，因此HE4水平高的患者轉(zhuǎn)歸較差，提示HE4對(duì)卵巢癌預(yù)后意義重大。

對(duì)比不同病理組織分型的卵巢腫瘤HE4水平發(fā)現(xiàn)， HE4可以有效輔助鑒別卵巢病理組織分型。HE4單獨(dú)檢測(cè)的特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較高，聯(lián)合CA125檢測(cè)則具有更好的靈敏度，并顯著提高陰性預(yù)測(cè)值和診斷準(zhǔn)確率。一項(xiàng)HE4在多種模式卵巢癌篩查中的研究入組了112例卵巢癌患者和706例對(duì)照，對(duì)所有患者進(jìn)行CA125和HE4聯(lián)合檢測(cè)以及其他血清標(biāo)志物檢測(cè)，結(jié)果顯示HE4是二線篩查性能最好的標(biāo)志物；在CA125檢測(cè)水平未升高的患者組，HE4水平也高于對(duì)照組，其他腫瘤標(biāo)志物則不存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在一線篩查中，當(dāng)特異性均為96.9%時(shí)，CA125聯(lián)合HE4檢測(cè)的敏感性均高于陰道超聲檢查，提示HE4作為卵巢癌一線或二線篩查手段都是必須的，對(duì)發(fā)現(xiàn)早期卵巢癌具有顯著價(jià)值。

2HE4聯(lián)合CA125檢測(cè)及ROMA指數(shù)有效評(píng)估

卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)

由中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)于2014年4月修訂的《常見婦科惡性腫瘤診治指南》推薦HE4和CA125聯(lián)合應(yīng)用。HE4單獨(dú)檢測(cè)的敏感性為82.7%，特異性為99%，而聯(lián)合檢測(cè)可將卵巢癌診斷的敏感性提高至92%，并減少30%的假陽(yáng)性率，大大提高診斷準(zhǔn)確性。此外，HE4聯(lián)合CA125可幫助更好的鑒別診斷子宮內(nèi)膜異位癥，更早鑒別Ⅰ/Ⅱ期卵巢癌并減少由于單獨(dú)檢測(cè)陰性導(dǎo)致的漏診率，更好地監(jiān)測(cè)卵巢癌患者的治療效果和復(fù)發(fā)。

近年來(lái)，國(guó)外多中心研究表明利用CA125和HE4的檢測(cè)值建立的卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算法(ROMA)可用于評(píng)估絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的女性盆腔腫塊為上皮性卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，可將94%的上皮性卵巢癌進(jìn)行正確分類。ROMA于2008年由Moore等創(chuàng)建，是基于絕經(jīng)狀態(tài)以及CA125和HE4水平評(píng)估卵巢囊腫或盆腔腫塊為卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)模型，可有效輔助評(píng)估卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)，更好地鑒別卵巢良惡性腫瘤，監(jiān)測(cè)卵巢癌患者治療效果和疾病進(jìn)展。ROMA不是對(duì)血清CA125和HE4檢測(cè)結(jié)果的簡(jiǎn)單疊加，而是在保持HE4高特異性的同時(shí)加入CA125，取得了對(duì)卵巢癌較為理想的診斷效果。羅氏診斷ROMA指數(shù)中文版APP已于近日正式上線，通過(guò)輸入患者HE4和CA125檢測(cè)結(jié)果，即可快速進(jìn)行ROMA風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，為臨床工作帶來(lái)了更多便利。

3Elecsys?HE4中國(guó)表觀健康人群參考值研究輔

助HE4精確規(guī)范應(yīng)用

為確定中國(guó)人群HE4水平參考值范圍，觀察卵巢癌等良惡性疾病受試者的HE4水平，比較觀察HE4對(duì)卵巢癌診斷的敏感性與特異性，進(jìn)而更好地指導(dǎo)中國(guó)臨床醫(yī)生使用Elecsys?HE4檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行臨床診療，2012年羅氏診斷聯(lián)合中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院等9家大型三甲醫(yī)院及腫瘤?？漆t(yī)院聯(lián)合啟動(dòng)了Elecsys?HE4中國(guó)表觀健康人群診斷參考值研究項(xiàng)目。該研究入組樣本2 351例，涵蓋18～95歲的女性。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科主任郭林教授指出：“結(jié)果表明，與西方人群相同，中國(guó)表觀健康女性HE4水平隨年齡增長(zhǎng)呈現(xiàn)遞增趨勢(shì)，但其總體參考值為105.1 pmol/L，而西方人群為140 pmol/L；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前、后女性HE4 cut-off值分別為68.96 pmol/L與114.9 pmol/L，絕經(jīng)后水平顯著升高”。該研究為卵巢癌的篩查及診斷提供了大樣本中國(guó)健康人群參考值，并細(xì)致分析了不同影響因素，為臨床應(yīng)用及進(jìn)一步研究提供了重要、詳實(shí)的參考數(shù)據(jù)。