程　峰　陳　鑫

宮頸小細(xì)胞癌伴低鈉血癥臨床分析

程峰陳鑫★

目的 探討宮頸小細(xì)胞癌發(fā)生低鈉血癥的原因及診治要點(diǎn)。方法 回顧性分析102例宮頸小細(xì)胞癌患者中反復(fù)發(fā)生低鈉血癥的5例患者的臨床及隨訪資料。結(jié)果 宮頸小細(xì)胞癌伴低鈉血癥常規(guī)補(bǔ)充0.9%氯化鈉注射液等治療后血鈉無升高，甚至有所下降，予限制水，補(bǔ)充高滲鹽溶液等治療后血鈉上升，檢測尿鈉明顯升高，隨訪該5例患者生存期均較短，自出現(xiàn)低鈉血癥平均生存時(shí)間10.4個(gè)月。結(jié)論 宮頸小細(xì)胞癌臨床少見，伴反復(fù)低鈉血癥者更罕見，出現(xiàn)低鈉血癥者常提示復(fù)發(fā)及預(yù)后差，治療原則最重要的是治療原發(fā)病，控制腫瘤，主要治療為限制水，補(bǔ)充高滲鹽溶液等。

宮頸小細(xì)胞癌 低鈉血癥 抗利尿激素分泌失常綜合征

宮頸小細(xì)胞癌惡性程度高，臨床少見。本文回顧2007年1月至2013年12月本院宮頸小細(xì)胞癌患者102例，其中5例（4.9%）均無明顯誘因反復(fù)發(fā)生低鈉血癥，血鈉最低114.0mmol/L，且伴尿鈉升高，患者一般情況良好，無明顯惡心嘔吐，無頭疼頭暈，無腹脹腹瀉等癥狀，常規(guī)補(bǔ)充0.9%氯化鈉注射液等治療后血鈉無升高，甚至下降，予限制水，補(bǔ)充高滲鹽溶液等治療后血鈉上升。隨訪該5例患者，生存期均較短，自出現(xiàn)低鈉血癥平均生存時(shí)間10.4個(gè)月，低鈉血癥常提示腫瘤復(fù)發(fā)及預(yù)后差。

1　臨床資料

1.1一般資料 本組多次發(fā)生低鈉血癥的宮頸小細(xì)胞癌5例，年齡39～50歲。其中IB1期3例、IIA1期2例。2例患者術(shù)前行EP方案新輔助化療，3例患者直接行宮頸癌根治術(shù)（2例患者系外院手術(shù)），5例患者術(shù)后均行輔助放化療。1例患者新輔助化療期間，無明顯惡心嘔吐等消化道反應(yīng)，但多次出現(xiàn)低鈉血癥，但術(shù)后半年該患者再次出現(xiàn)低鈉血癥，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）正常范圍，影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)證據(jù)。3個(gè)月后患者出現(xiàn)腰痛等癥狀，PET提示全身多處轉(zhuǎn)移，NSE 升高為139.5ng/ml（參考范圍0～17.0ng/ml）。2例直接行宮頸癌根治術(shù)患者，1例患者術(shù)前存在低鈉血癥，術(shù)后即得到糾正。該2例患者分別于術(shù)后12、24個(gè)月出現(xiàn)全身多處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，1例伴低鈉血癥，1例患者于3個(gè)療程姑息化療后出現(xiàn)低鈉血癥，該患者2個(gè)療程化療后曾評估化療效果為好轉(zhuǎn)。2例外院手術(shù)患者，術(shù)后輔助放化療期間多次出現(xiàn)低鈉血癥，血鈉值最低115.3mmol/L。

1.2診治經(jīng)過 5例患者常規(guī)補(bǔ)充0.9%氯化鈉注射液等治療后血鈉無升高，甚至下降，予限制水，補(bǔ)充高滲鹽溶液等治療后血鈉上升。

2　結(jié)果

5例患者均反復(fù)出現(xiàn)低鈉血癥，最低血鈉濃度均＜120mmol/L，伴血漿滲透壓下降，其中4例患者測24h尿鈉濃度明顯升高（106～126mmol/L），1例患者未檢測。5例患者均獲隨訪，自出現(xiàn)低鈉血癥，生存時(shí)間7～15個(gè)月。

3　討論

3.1宮頸小細(xì)胞癌概述 宮頸小細(xì)胞癌屬神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，臨床少見，約占宮頸惡性腫瘤＜3%［1］，生物學(xué)行為不同于常見的鱗狀細(xì)胞癌，具有高度侵襲性，易淋巴轉(zhuǎn)移和血道轉(zhuǎn)移［2］，預(yù)后較一般宮頸癌差。目前主要通過常規(guī)HE染色和免疫組化檢查來明確診斷，其中免疫組織化學(xué)對宮頸小細(xì)胞癌的確診具有十分重要的意義［3］。

3.2宮頸小細(xì)胞癌與低鈉血癥 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有合成、分泌生物活性物質(zhì)的能力，可引起內(nèi)分泌、神經(jīng)、消化、造血、骨關(guān)節(jié)、腎臟及皮膚等系統(tǒng)發(fā)生病變，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，稱為副腫瘤綜合征，最常見的是抗利尿激素分泌失常綜合征（SIADH）和庫欣綜合征。SIADH由Schwartz于1957年首先報(bào)道，是因抗利尿激素或類似抗利尿激素樣物質(zhì)分泌過多，使水的排泄發(fā)生障礙所致，改變以低鈉血癥為突出表現(xiàn)。惡性腫瘤是引起SIADH的常見原因。本組5例患者均無明顯誘因下出現(xiàn)低鈉血癥和低滲血癥，檢測24h尿鈉明顯偏高。2012年日本學(xué)者Kuji等［4］研究44例宮頸小細(xì)胞癌，其中3例治療前血化驗(yàn)提示存在低鈉血癥（7%），Ⅰ期1例（4%），Ⅱ～Ⅳ期2例（11%），認(rèn)為無特殊異常，未進(jìn)一步深入研究。另外報(bào)道宮頸小細(xì)胞癌引起SIADH的文獻(xiàn)有4篇。Kothe等［5］，Ishibashi-Ueda等［6］各報(bào)道了一例宮頸小細(xì)胞癌伴SIADH的病例，2013年韓國學(xué)者Kim等［7］報(bào)道了一例初診的宮頸小細(xì)胞癌患者，治療前合并低鈉血癥（124mmol/L），根治性子宮切除術(shù)后，低鈉血癥即糾正，術(shù)后輔助同步放化療，術(shù)后僅4個(gè)月腫瘤再次復(fù)發(fā)且伴低鈉血癥，與本篇中1例患者情況類似。2014年Kuriakose等［8］報(bào)道1例以低鈉性癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀的宮頸小細(xì)胞癌，綜合治療1年后肝臟、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移死亡。本組5例患者既往無中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無肝腎功能不全，無甲狀腺功能異常等情況，符合SIADH診斷標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤細(xì)胞分泌過多抗利尿激素（ADH），使腎小管重吸收水增加，從而導(dǎo)致低鈉血癥。

3.3SIADH的診治 SIADH診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］：（1）存在低鈉血癥和低滲血癥（血鈉＜130mmol/L，血漿滲透壓＜280mmol/L）。（2）尿液不適當(dāng)?shù)臐饪s（尿鈉增高常＞30mmol/L，滲透壓＞100mmol/L）。（3）血容量正常，無腎功能不全及腎上腺、甲狀腺功能低下。由于SIADH有典型的臨床特征，故診斷時(shí)通常不必行動(dòng)態(tài)試驗(yàn)及血漿ADH水平測定。腫瘤伴低鈉血癥的治療［9］：（1）治療原發(fā)病，對因治療，對于早期宮頸小細(xì)胞癌患者，根治性子宮切除可以起到非常直接的效果。（2）嚴(yán)格限制水?dāng)z入，限水是一種合理而有效的方法。（3）補(bǔ)充高滲鹽水。（4）使用利尿劑。（5）隨著對AVP抗利尿作用機(jī)制深入研究，揭示AVP結(jié)合于腎小管上皮細(xì)胞的抗利尿激素V2受體而發(fā)揮作用，一系列V2型受體拮抗劑正在逐步進(jìn)入臨床。

3.4低鈉血癥與預(yù)后 既然抗利尿激素分泌與小細(xì)胞癌相關(guān)，有學(xué)者提出，低鈉血癥的再出現(xiàn)是否可看作是腫瘤復(fù)發(fā)的征象，抑或低鈉血癥是否是腫瘤患者的一個(gè)預(yù)后因素。Hermes等［10］認(rèn)為低鈉血癥是影響小細(xì)胞肺癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。從本組5例病例分析，血鈉水平與活性腫瘤細(xì)胞密切相關(guān)，出現(xiàn)低鈉血癥即伴隨著或不久后腫瘤即復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，生存時(shí)間短，低鈉血癥可能是復(fù)發(fā)的前兆，且先于影像學(xué)出現(xiàn)異常，低鈉提示預(yù)后差，血鈉水平可作為一項(xiàng)監(jiān)測指標(biāo)，因病例數(shù)較少，需多中心大宗病例進(jìn)一步研究論證。

1 Cohen JG， Kapp DS， Shin JY，et al. Small cell carcinoma of the cervix： treatment and survival outcomes of 188 patients.Am J Obstet Gynecol，2010，203（4）：347.e1～e6.

2 V P， Shalini CN， Priya S， Small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix： a rare entity. J Clin Diagn Res，2014，8（2）：147～148.

3 Atienza-Amores M， Guerini-Rocco E， Soslow RA，et al. Small cell carcinoma of the gynecologic tract： a multifaceted spectrum of lesions. Gynecol Oncol，2014，134（2）：410～418.

4 Kuji S， Hirashima Y， Nakayama H， et al.Diagnosis， clinicopathologic features， treatment， and prognosis of small cell carcinoma of the uterine cervix， Kansai Clinical Oncology Group/Intergroup study in Japan. Gynecol Oncol，2013，（129）：522～527.

5 Kothe MJ， Prins JM， de Wit R， et al. Small cell carcinoma of the cervix with inappropriate antidiuretic hormone secretion.Br J Obstet Gynaecol，1990，97（7）：647～648.

6 Ishibashi-Ueda H， Imakita M， Yutani C， et al. Small cell carcinoma of the uterine cervix with syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Mod Pathol，1996，9（4）：397～400.

7 Kim do Y， Yun HJ， Lee YS， et al.Small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix presenting with syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Obstet Gynecol Sci，2013，56（6）：420～425.

8 Kuriakose S， Umadevi N， Mathew S， et al.Neuroendocrine carcinoma of the cervix presenting as intractable hyponatremic seizures due to paraneoplastic SIADH-a rare case report and brief review of the literature.Ecancermedicalscience，2014，8：450.

9 徐明智，施秉銀.以頑固性低鈉血癥為首發(fā)癥狀的肺小細(xì)胞癌一例.中華結(jié)核和呼吸雜志，2005，28（6）：428～429.

10 Hermes A，Waschki B， Reck M.Hyponatremia as prognostic factor in small cell lung cancer a retrospective single institution analysis.Respir Med，2012，106（6）：900～904.

310022 浙江省腫瘤醫(yī)院婦瘤科