施伎蟬 蔣賢高 何貴清 蔡玉偉 寧洪葉 邱彩英

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·病例報(bào)告·

環(huán)絲氨酸致癲癇發(fā)作四例

施伎蟬 蔣賢高 何貴清 蔡玉偉 寧洪葉 邱彩英

我國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)的國家，耐藥結(jié)核病一直是臨床治療的難點(diǎn)和基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)。環(huán)絲氨酸(D-Cycloserine)因與現(xiàn)有抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性和肝毒性小，近年來用于耐藥結(jié)核分枝桿菌的治療逐漸增多[1]。但其不良反應(yīng)也不容忽視，現(xiàn)就4例患者在使用環(huán)絲氨酸過程中出現(xiàn)癲癇進(jìn)行報(bào)道，以引起臨床醫(yī)生的重視。

患者資料

例1 患者，男，49歲，體質(zhì)量60 kg。2014年4月10日因咳嗽咯痰1年余入院。既往有飲酒史25年，約250 g白酒/d，已戒酒6個(gè)月，平素懶言少語?；颊?年多前出現(xiàn)咳嗽，伴咯痰、消瘦，8個(gè)月前胸部CT檢查報(bào)告：雙肺繼發(fā)性肺結(jié)核并左上肺空洞，雙肺多發(fā)性間隔旁肺大泡，右上肺局限性輕度支氣管擴(kuò)張，管壁增厚。給予“異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇”等抗結(jié)核藥物進(jìn)行治療，治療期間反復(fù)出現(xiàn)肝功能損傷。痰液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)檢查：痰培養(yǎng)確定為結(jié)核分枝桿菌。藥敏試驗(yàn)結(jié)果：對(duì)異煙肼、鏈霉素、乙胺丁醇、利福平、阿米卡星、氧氟沙星、左氧氟沙星、利福噴丁耐藥；對(duì)利福布丁、卷曲霉素、乙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸敏感；診斷為廣泛耐藥肺結(jié)核。于2014年4月12日納入全球基金耐多藥結(jié)核病防治項(xiàng)目，制定廣泛耐藥抗結(jié)核治療方案：莫西沙星0.4 g，口服，1次/d；環(huán)絲氨酸 0.25 g，口服，2次/d；克拉霉素 0.5 g，口服，2次/d；卷曲霉素 1.0 g，靜脈滴注，1次/d；阿莫西林、克拉維酸鉀均1 g， 口服，2次/d；對(duì)氨基水楊酸0.8 g，口服，1次/d。并予維生素B6 0.1 g，口服，1次/d；異甘草酸鎂150 mg進(jìn)行護(hù)肝等對(duì)癥支持治療。2014年5月2日患者突發(fā)神志不清，四肢強(qiáng)直性抽搐，抽搐約2～3 min?？紤]為繼發(fā)性癲癇，給予安定5 mg 靜脈推注(簡稱“靜推”)、20%甘露醇125 ml靜脈滴注、地塞米松10 mg靜推，以及丙戊酸鈉緩釋片500 mg，口服，1次/d。10余min后，患者神志轉(zhuǎn)清，無抽搐，同時(shí)停用環(huán)絲氨酸。2014年5月2日進(jìn)行頭顱CT檢查，顯示左側(cè)顳葉腦溝加深。2014年5月6日進(jìn)行頭顱MR檢查，顯示左側(cè)額顳部蛛網(wǎng)膜腔增寬。同時(shí)進(jìn)行腦電圖檢查，提示輕度異常。目前，仍然對(duì)患者進(jìn)行門診隨訪，沒有再次發(fā)生癲癇。

例2 患者，男，68歲，體質(zhì)量54 kg。2014年6月15日因咳嗽、咯痰伴發(fā)熱15 d入院。既往有“慢性阻塞性肺疾病”15年，長期口服茶堿緩釋片。診斷肺結(jié)核2年，多次進(jìn)行抗結(jié)核治療(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇)，但是服藥不規(guī)則。患者15 d前出現(xiàn)咳嗽、咯白黏痰，伴發(fā)熱、胸悶氣促，進(jìn)行痰液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。痰培養(yǎng)確定為結(jié)核分枝桿菌；藥敏試驗(yàn)結(jié)果：對(duì)利福平、異煙肼耐藥，對(duì)乙胺丁醇、鏈霉素敏感。于2014年6月1日納入全球基金耐多藥結(jié)核病防治項(xiàng)目，制定耐多藥抗結(jié)核治療方案： 丙硫異煙胺0.25 g，口服，3次/d；環(huán)絲氨酸0.25 g， 口服，3次/d；左氧氟沙星0.75 g，口服，1次/d；吡嗪酰胺 0.8 g、0.4 g、0.4 g分別于早、中、晚三餐后口服；卷曲霉素1 g，靜脈滴注，1次/d；并給予維生素B6 0.15 g，口服，1次/d。用藥后患者反復(fù)訴輕微頭痛不適，2014年6月23日17:00患者突發(fā)意識(shí)不清，呼之不應(yīng)，伴全身抽搐，持續(xù)30 min后患者神志轉(zhuǎn)清。夜間多次出現(xiàn)抽搐，給予安定針5 mg 靜脈注射鎮(zhèn)靜，以及丙戊酸鈉緩釋片(德巴金片)500 mg 1次/d；停止服用環(huán)絲氨酸。2014年6月24日進(jìn)行頭顱CT檢查：平掃未見明顯異常。腦脊液檢查：正常。目前，仍然對(duì)患者進(jìn)行門診隨訪，病情穩(wěn)定。

例3 患者，女，63歲。體質(zhì)量45.5 kg。2014年5月14日因發(fā)熱伴咳嗽咯痰3個(gè)月入院。既往有結(jié)核病史10年，曾服用“異煙肼、利福平、乙胺丁醇”進(jìn)行抗結(jié)核治療，治療4個(gè)月時(shí)好轉(zhuǎn)而停藥。患者3個(gè)月前出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.0 ℃，熱型不規(guī)則，伴陣發(fā)性咳嗽，咯黃白痰。2014年2月6日胸部CT檢查，提示兩肺繼發(fā)性結(jié)核伴左側(cè)空洞，給予“異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺”進(jìn)行抗結(jié)核治療。2014年5月3日進(jìn)行痰液分枝桿菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，痰培養(yǎng)確定為結(jié)核分枝桿菌；藥敏試驗(yàn)結(jié)果：對(duì)異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素耐藥。于2014年5月14日納入全球基金耐多藥結(jié)核病防治項(xiàng)目，制定耐多藥抗結(jié)核治療方案：吡嗪酰胺0.4 g，口服， 3次/d；卷曲霉素0.7 g，靜脈滴注，1次/d；左氧氟沙星0.75 g，口服， 1次/d；丙硫異煙胺0.25 g，口服，2次/d；環(huán)絲氨酸0.25 g，口服， 2次/d。同時(shí)給予維生素B6 0.1 g，口服，1次/d。治療開始一直全身乏力、頭暈不適、睡眠欠佳。2014年7月11日患者出現(xiàn)四肢抽搐伴麻木，神志清楚，未經(jīng)處理，自行緩解；停用環(huán)絲氨酸。目前，仍然對(duì)患者進(jìn)行門診隨訪，病情穩(wěn)定。

例4 患者，男，56歲。體質(zhì)量60 kg。2014年6月26日因“一過性神志不清伴抽搐5 h”入院。既往有肺結(jié)核病史13年，3年前診斷為復(fù)治肺結(jié)核，給予“力克菲蒺、丙硫異煙胺、左氧氟沙星、吡嗪酰胺、利福噴丁”進(jìn)行抗結(jié)核治療?；颊咴\斷為“2型糖尿病”2年余，采用精蛋白生物合成人胰島素注射液(諾和靈)30R針劑進(jìn)行降糖治療，血糖控制滿意。入院后行胸部CT檢查：顯示兩肺結(jié)核伴多發(fā)空洞，兩側(cè)胸膜肥厚。行痰液分枝桿菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，痰培養(yǎng)確定為結(jié)核分枝桿菌。藥敏試驗(yàn)結(jié)果：對(duì)利福平、異煙肼耐藥，乙胺丁醇、鏈霉素敏感。于2014年4月28日納入全球基金耐多藥結(jié)核病防治項(xiàng)目，制定耐多藥抗結(jié)核治療方案：卷曲霉素0.75 g，靜脈滴注，1次/d；左氧氟沙星0.75 g，口服，1次/d；丙硫異煙胺0.25 g，口服， 2次/d；吡嗪酰胺0.8 g，口服，2次/d；環(huán)絲氨酸0.25 g，口服， 2次/d。并給予維生素B6 0.1 g，口服，1次/d。患者曾出現(xiàn)一過性驚厥，自行緩解。2014年6月26日患者突發(fā)神志不清，呼之不應(yīng)，口吐白沫、四肢強(qiáng)直，持續(xù)約20 min后神志轉(zhuǎn)清，隨后發(fā)生間歇性小抽搐數(shù)次，頭顱CT檢查未見明顯異常。停用環(huán)絲氨酸，給予丙戊酸鈉緩釋片0.5 g，口服， 2次/d控制癲癇。6月29日再次出現(xiàn)右手不自主抖動(dòng)，神志不清，雙目緊閉，呼之不應(yīng)，頻發(fā)不自主抽搐，約40 min后神志轉(zhuǎn)清。腦脊液檢查結(jié)果正常。腦電圖檢查報(bào)告為輕至中度異常。目前，仍然對(duì)患者進(jìn)行門診隨訪，病情穩(wěn)定。

討 論

目前WHO已推薦環(huán)絲氨酸用于治療耐藥結(jié)核分枝桿菌[2]。多項(xiàng)研究表明，環(huán)絲氨酸治療MDR-TB效果良好[3-4]。2012年5月經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)入關(guān)，在我國全球基金耐多藥結(jié)核病項(xiàng)目地區(qū)使用；溫州市于2013年11月開始實(shí)施全球基金耐多藥結(jié)核病防治項(xiàng)目。環(huán)絲氨酸常見不良反應(yīng)主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭痛、眩暈、精神抑郁、嗜睡、焦慮、狂躁，嚴(yán)重者出現(xiàn)抽搐、驚厥、精神失?；蚧杳缘萚5-6]。而且環(huán)絲氨酸影響維生素 B6的代謝，使用時(shí)每250 mg環(huán)絲氨酸須給予50 mg維生素B6[7]。4例患者均無癲癇家族史、既往均未出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和精神異?，F(xiàn)象。在使用CS同時(shí)均予維生素B6防治多種神經(jīng)毒性。分別在使用環(huán)絲氨酸20、22、58、59 d時(shí)，出現(xiàn)癲癇發(fā)作；由于臨床醫(yī)生對(duì)環(huán)絲氨酸使用經(jīng)驗(yàn)不足，不良反應(yīng)重視不夠，未能監(jiān)測環(huán)絲氨酸血藥濃度，未能及時(shí)調(diào)整藥物，導(dǎo)致患者出現(xiàn)了肌肉抽搐、驚厥發(fā)作等中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害和精神異常現(xiàn)象。由于搶救及時(shí)并立即停藥，4例患者均恢復(fù)良好，并且門診隨訪均無再發(fā)癲癇。

目前溫州地區(qū)接受含環(huán)絲氨酸方案治療耐多藥患者共56例，癲癇發(fā)生率為7.14%(4/56)。4例患者中例1患者既往有飲酒史，例2、3患者年齡>60歲，例4有糖尿病病史。故對(duì)于既往有飲酒史、老年及糖尿病的耐多藥肺結(jié)核患者在使用環(huán)絲氨酸時(shí)應(yīng)嚴(yán)密觀察精神等癥狀，警惕癲癇發(fā)作可能。

WHO推薦對(duì)于耐多藥、廣泛耐藥肺結(jié)核患者治療方案中至少應(yīng)包括4種療效確定或基本確定的藥物。其中環(huán)絲氨酸、氟喹諾酮、丙硫異煙胺均可能引起精神癥狀，且氟喹諾酮按照體質(zhì)量計(jì)算使用劑量偏大，與環(huán)絲氨酸同服可使中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生率增加，尤其是全身抽搐癥狀[8]。治療過程中應(yīng)嚴(yán)密觀察中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀。一旦出現(xiàn)驚厥、焦慮、意識(shí)模糊、性格改變、頭痛等征象，在不影響方案效果的前提下，可以減少可疑藥物劑量，甚至于停用；同時(shí)啟動(dòng)針對(duì)不良反應(yīng)的治療。

由于目前多數(shù)項(xiàng)目地區(qū)尚不具備檢測環(huán)絲氨酸血藥濃度條件，應(yīng)嚴(yán)格按照WHO在中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目《環(huán)絲氨酸臨床使用指導(dǎo)方案》操作，充分重視環(huán)絲氨酸不良反應(yīng)，早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)處理，減輕藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，避免發(fā)生嚴(yán)重后果。

[1] 謝安,肖和平.環(huán)絲氨酸在治療耐多藥結(jié)核病方面的應(yīng)用.中華結(jié)核和呼吸雜志,2012,35(12):949-950.

[2] Falzon D,Jaramillo E,Schünemann HJ,et al.WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update. Eur Respir J,2011,38(3):516-528.

[3] Masjedi MR,Tabarsi P,Chitsaz E,et al.Outeome of treatment of MDR-TB patients with standardised regimens,Iran,2002—2006.Int J Tuberc Lung Dis,2008,12(7):750-755.

[5] 中國防癆協(xié)會(huì).耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009).中國防癆雜志,2010,32(4):181-198.

[6] 繆昌東, 姜繼軍.環(huán)絲氨酸致精神異常一例. 中國防癆雜志,2013,35(6):480-480.

[7] World Health Organization. Management of MDR-TB:a field guide-a companion document to guidelines for the program-matic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva: World Health Organization,2008: 20.

[8] 宋艷華,郭少晨,高孟秋,等.環(huán)絲氨酸治療耐多藥結(jié)核病的血藥濃度及不良反應(yīng)監(jiān)測.中國防癆雜志, 2014,36(5): 399-401.

(本文編輯：王然 薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.01.022

325000 溫州市中心醫(yī)院感染科

施伎蟬，Email：shijichan@163.com

2014-08-14)