鄒青，趙連友，李雪，徐希平，王濱燕，衛(wèi)聰穎，王繼鵬，魯軒浩，張志敏，丁璐，王增強

? 論著 ?

依那普利葉酸片改善H型高血壓左室肥厚患者的心功能

鄒青，趙連友，李雪，徐希平，王濱燕，衛(wèi)聰穎，王繼鵬，魯軒浩，張志敏，丁璐，王增強

目的觀察依那普利葉酸片改善H型高血壓左室肥厚患者心功能的作用。方法納入160例H型高血壓左室肥厚患者，隨機分為依那普利組（n=80）和依那普利葉酸片組（依葉組）。治療12個月后，觀察兩組患者血壓、心功能及血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平的變化。結(jié)果①兩組患者治療后收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）與治療前比較，均有非常顯著性降低（P＜0.01），治療后兩組患者間SBP、DBP比較均有統(tǒng)計學差異（P均＜0.05），且依葉組降血壓效果更明顯。②治療后，依葉組患者血漿Hcy水平與治療前相比顯著降低（P＜0.01），依那普利組患者血漿Hcy水平與治療前相比有明顯降低（P＜0.05）；兩組患者治療后血漿Hcy水平比較有顯著統(tǒng)計學差異（P＜0.01），且依葉組血漿Hcy水平降低更明顯。③兩組患者治療后左室舒張早期二尖瓣血流峰速度（E）及晚期血流峰速度（A）比值（E/ A）及左室射血分數(shù)（LVEF）值與治療前比較均顯著升高（P＜0.01），治療后兩組患者間E/A值、LVEF值比較均有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），且依葉組升高效果更明顯。結(jié)論依那普利葉酸片能更好的降低H型高血壓左室肥厚患者血壓及血漿Hcy水平，改善左室的舒張及收縮功能。

依那普利葉酸片；H型高血壓；左室肥厚；心功能；同型半胱氨酸

研究表明，高血壓患者中H型高血壓即高血壓伴有血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高的患者高達75%[1,2]。流行病學資料顯示，高血壓并發(fā)左室肥厚（Left ventricularhypertrophy，LVH）及高Hcy血癥是獨立的心血管病危險因素[3,4]，它們與心血管事件的病死率密切相關[5]。依那普利葉酸片（依葉片）是首個批準用于H型高血壓治療的新型復合降壓藥，配比及組方均已獲得國家相關發(fā)明專利[6]。近年來關于依葉片降低Hcy水平及控制血壓的研究較多，但其對高血壓左室肥厚心功能的治療效果及作用機制研究甚少。本研究通過觀察H型高血壓左室肥厚患者應用依葉片的治療效果，為臨床防治H型高血壓及改善左室肥厚患者心功能提供更有效的

治療方案。

1 資料和方法

1.1 研究對象選取于2013年4月～2013年12月在唐都醫(yī)院心內(nèi)科門診及住院部就診H型高血壓伴左室肥厚患者160例，其中男性77例，女性83例，年齡28～70（57.1±7.2）歲。入選標準：①原發(fā)性高血壓診斷標準：參照《中國高血壓防治指南2010》[4]，經(jīng)2周洗脫期和2周的單盲安慰劑導入期后血壓達到入選標準[收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg]（1mmHg=0.133kPa）；②H型高血壓診斷標準：原發(fā)性高血壓合并血漿Hcy濃度＞10μmol/L[2]；③LVH確定：采用ViViDE9超聲診斷儀連續(xù)測定3個心動周期的室間隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（LVPWT）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVDd），取其平均值。按Devereux的公式[7]進行計算左室質(zhì)量（LVM）及左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI），LVH的診斷標準：LVMI＞125 g/m2（男性）或LVMI＞110 g/m2（女性）。排除標準：繼發(fā)性高血壓、嚴重的肝臟及腎臟疾病、不穩(wěn)定型心絞痛、急性心腦血管事件、痛風以及對研究藥物有過敏和明確禁忌癥的患者。所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 方法采用隨機、平行、單盲對照設計，國際通用的標準化調(diào)查方法，統(tǒng)一設計、統(tǒng)一方案。

1.2.1 基線資料調(diào)查對患者行詳細體格檢查，患者均停用降壓藥7～14 d。洗脫后，于安靜休息10 min后，取坐位，使用臺式水銀柱血壓計測量右上肢血壓，連續(xù)測量3次，以3次的平均血壓值作為治療前的基礎血壓。在測量血壓后的1 min內(nèi)測心率，詢問病史并行實驗室檢查。

1.2.2 實驗分組將160例入組患者隨機分為兩組，隨機號從隨機數(shù)字表中產(chǎn)生。其中依那普利組80例（男性38例，女性42例），年齡（57.34 ±7.24）歲；依葉組80例（男性39例，女性41例），年齡（56.89±8.51）歲。依那普利組患者：口服依那普利（商品名：依蘇，10 mg/片，揚子江藥業(yè)集團有限公司產(chǎn)品，批準文號：國藥準字H32026567）10 mg，1/日；依葉組患者：口服依那普利葉酸片（商品名：依葉，10.8 mg/片，深圳奧薩制藥有限公司產(chǎn)品，批準文號：國藥準字H20103723）10.8 mg，1/日。

1.2.3 血漿Hcy水平的測定所有受試對象于采血前日21:00后禁食，次日清晨7:00使用EDTA抗凝管采集肘靜脈血10 ml經(jīng)0℃～4℃，3000 r/min離心15 min后分離血清，立即放入-20℃冰箱凍存，1周內(nèi)放入-80℃冰箱凍存。采用乳膠增強散射比濁法測定血漿Hcy濃度，按照說明書步驟操作。

1.2.4 超聲心動圖檢查采用ViViDE9超聲診斷儀測定心臟結(jié)構(gòu)：探頭頻率5.0MHz，患者取左側(cè)臥位，于胸骨旁左室長軸切面測定IVST、LVPWT、LVDd和射血分數(shù)LVEF，用多普勒測定左室舒張功能，在心尖四腔切面記錄二尖瓣血流頻譜，二尖瓣舒張早期血流峰值（E峰cm/s），二尖瓣舒張晚期血流峰值（A峰cm/s），以及E/A比值。以上數(shù)據(jù)需測量3次，取平均值，所有入選對象當日由專人測量身高、體質(zhì)量。按Devereux的公式進行計算：LVM =0.8×1.04[（LVDd+ LVPWT+IVST）3－LVDd3]+0.6；體表面積（BSA）=0.0061×身高（cm）+0.0128×體質(zhì)量（kg）－0.1529；LVMI =LVM/BSA。

1.3 統(tǒng)計學處理所有資料均輸入計算機，建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理。計量資料以（±s）表示，組間均數(shù)比較采用成組t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線均衡性檢驗治療前兩組患者的年齡、性別、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、Hcy、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、LVPWT、IVST、LVDd 、LVMI、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、左室射血分數(shù)（LVEF）及E/A值比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表1）。

2.2 兩組患者治療前后血壓的變化兩組患者治療前SBP、DBP無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），兩組患者治療后SBP、DBP與治療前比較，均有非常顯著性降低（P＜0.01），治療后兩組患者間SBP、DBP比較均有統(tǒng)計學差異（P均＜0.05），且依葉組降血壓效果更明顯（表2）。

2.3 治療前后兩組血漿Hcy水平的變化治療后，依葉組血漿Hcy（13.25±3.46）μmol/L與治療前（27.86±4.37）μmol/L比較顯著降低（P＜0.01），依那普利組Hcy（25.78±4.01）μmol/ L與治療前（28.31±4.51）μmol/L比較也出現(xiàn)明顯降低（P＜0.05）；兩組患者治療后血漿Hcy水平比較有顯著統(tǒng)計學差異（P＜0.01），且依葉組血漿Hcy水平降低更明顯（圖1）。

2.4 兩組患者治療前后心功能的變化治療后，依那普利組和依葉組患者E/A值，分別由0.65±0.15和0.64±0.12上升到0.79±0.13和0.91±0.11，兩組患者治療前、后E/A值比較均有顯著統(tǒng)計學差異（P＜0.01）；治療后兩組患者間E/A值比較有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），依葉組E/A值升高效果更為明顯（圖2）。治療后，依那普利組和依葉組兩組患者的LVEF（%）值，分別由64.85±1.51和65.31±1.21上升到67.21±1.43和69.15±1.32，

兩組患者治療前、后EF值比較均有顯著統(tǒng)計學差異（P＜0.01）；治療后兩組患者間LVEF值比較有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），依葉組LVEF值升高效果更為明顯（圖3）。

2.5 不良反應依葉組隨訪期間8例患者出現(xiàn)干咳，依那普利組隨訪期間3例患者出現(xiàn)干咳，無患者因不能耐受而退出試驗。無患者出現(xiàn)過敏、腎功能障礙、血管神經(jīng)性水腫等副作用。

3 討論

高血壓是是中老年人的常見病和多發(fā)病，可導致心、腦血管及腎臟損害。近年研究已證實，高Hcy和高血壓是心血管疾病的兩個獨立危險因素，Hcy水平升高可使高血壓危險性增加3倍[8]。高血壓與高Hcy具有協(xié)同作用，可加重高血壓患者的左心室肥厚。以往研究證實，高血壓患者左室肥厚程度與心功能損害關系密切。Rosenberger等[9]報道在小鼠模型中Hcy可導致高血壓引起的心臟重構(gòu)加重，引起左心室收縮功能受損。由此可見，高Hcy不僅與高血壓左室肥厚有關，而且對心臟功能存在影響。但是目前關于高Hcy對心功能影響研究甚少。此外，有關依葉片藥物干預效果報道少見，其效果如何尚不明確。因此，本研究采用依葉片和依那普利兩種方案治療H型高血壓左室肥厚患者，觀察治療后患者血漿Hcy水平及左室肥厚患者心功能的變化，探討依葉片改善心功能作用，為臨床控制H型高血壓并逆轉(zhuǎn)左室肥厚，改善左室心功能提供理論依據(jù)。

文獻報道，對H型高血壓患者，采用固定復合制劑降壓藥物比單純自由聯(lián)合降壓藥降壓降Hcy效果好[10]。依葉片是第一個批準用于治療伴

同型半胱氨酸升高的原發(fā)性高血壓的藥物。在本研究中，依葉組患者采用依葉片治療。經(jīng)過12個月治療后，結(jié)果顯示，與依那普利組比較，依葉組Hcy、SBP、DBP均有顯著性降低。此提示，依葉片無論降低SBP和DBP，還是降低Hcy的效果均明顯強于依那普利組。本研究首次對H型高血壓左室肥厚患者進行心臟功能觀察。結(jié)果顯示，與依那普利組比較，依葉組E/A值和LVEF值均有顯著性升高。證明依葉片不僅能顯著的改善心臟舒張功能，還能改善心臟收縮功能。提示依葉片可能對心臟具有保護作用。

表2 兩組患者治療前后血壓比較（±s ，mmHg）

注：SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；與本組治療前比較，aP＜0.01，與依那普利組治療后比較，bP＜0.05

組別DBP治療前 治療后 治療前 治療后依那普利組（n=80） 161.35±8.27 127.85±4.37a97.28±6.32 86.57±3.41a依葉組（n=80） 160.87±7.91 120.63±4.28ab98.02±7.13 81.45±3.27abSBP

由此不難看出，高血壓可導致左室肥厚，而高Hcy可促使高血壓患者左室肥厚的發(fā)生發(fā)展，導致心臟功能進一步降低。本課題組以往基礎研究證實，高Hcy促使心肌細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（ERS）加重，導致ERS相關因子葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）及C/EBP同源蛋白（CHOP）表達失衡，促凋亡因子CHOP表達占優(yōu)勢，導致左室肥厚程度加重，證實了高Hcy對心肌存在危害作用[11,12]。本次研究結(jié)果表明，依葉片可同時降低血壓及血漿Hcy水平，明顯減輕左室肥厚程度，進而改善心臟功能。其分子機制可能是依葉片通過抑制ERS，延緩或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚的發(fā)展。依那普利為第二代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，常用于高血壓病的治療，并且在體內(nèi)水解為依那普利拉發(fā)揮其降壓作用，后者機制主要通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，最終達到降血壓的目的，同時也通過抑制血管緊張素Ⅱ來起到保護心肌，改善心功能的作用。葉酸被認定為機體細胞生長和繁殖必需物質(zhì)，可作用于蛋氨酸循環(huán)，是體內(nèi)甲基的重要供體。葉酸缺乏時，不僅使Hcy再甲基化生產(chǎn)蛋氨酸過程受阻，而且還導致亞甲基四氫葉酸還原酶活性降低，甲基四氫葉酸生產(chǎn)減少，進而使Hcy水平顯著升高。國外研究發(fā)現(xiàn)外源性補充葉酸能夠促進同型半胱氨酸甲基化過程，降低血漿Hcy水平[14]。此外，葉酸還通過直接改善內(nèi)皮細胞功能、抗氧化、恢復一氧化氮合酶的活性等途徑發(fā)揮靶器官保護作用。由于高Hcy是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的激活劑，從而加劇了血壓升高。因此血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類降壓藥輔以葉酸降低Hcy，使得兩者具有良好的協(xié)同作用，進一步降低心腦血管事件的發(fā)生[12]。由此可見，基于以上依那普利和葉酸的藥理學機制，其復方制劑依葉片具有在降壓降Hcy的同時，逆轉(zhuǎn)左室肥厚，具有改善左室功能的作用。

綜上所述，依那普利及依葉片均能顯著降低高血壓患者的血壓，并能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，但與依那普利組比較，依葉組能更好的降低血壓及血漿Hcy水平，逆轉(zhuǎn)左室肥厚，改善左室的舒張及收縮功能，效果顯著優(yōu)于單用依那普利片，對心臟可能具有保護作用。

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Improving effect of enalapril maleate and folic acid tablets on heart function in patients with H-type hypertension and left ventricular hypertrophy

ZOU Qing*, ZHAO Lian-you, LI Xue, XU Xi-ping, WANG Bin-yan, WEI Cong-ying, WANG Ji-peng, LU Xuan-hao, ZHANG Zhi-min, DING Lu, WANG Zeng-qiang.*Department of Cardiology, Tangdu Hospital, Fourth Military Medical University, Xi'an 710038, China.

ObjectiveTo observe the improving effect of enalapril maleate and folic acid tablets on heart function in patients with H-type hypertension and left ventricular hypertrophy (LVH).MethodsThe patients (n=160) were chosen and divided randomly into enalapril maleate group (EM group, n=80) and enalapril maleate and folic acid tablets group (EMFA group, n=80). After treatment for 12 m, the changes of blood pressure, heart function and level of plasma homocysteine (Hcy) were observed in 2 groups.Results①SBP and DBP decreased significantly after treatment in 2 groups (P＜0.01), and the comparisons in SBP or DBP had statistical differences between 2 groups after treatment (all P＜0.05). Blood pressure decreased much significantly in EMFA group. ②After treatment, the level of plasma Hcy decreased significantly in EMFA group (P＜0.01) and decreased in EM group (P＜0.05), and the comparison in level of plasma Hcy had significantly statistical difference between 2 groups after treatment (P＜0.01). The level of plasma Hcy decreased much significantly in EMFA group. ③The ratio of left ventricular peak early diastolic mitral flow velocity (E) and late peak flow velocity (A, E/A) and LVEF increased significantly in 2 groups after treatment (P＜0.01). The comparisons in E/A and LVEF had statistical differences between 2 groups after treatment (P＜0.05), which were more significant in EMFA group.ConclusionEnalapril maleate and folic acid tablets can reduce blood pressure and level of plasma Hcy and improve left ventricular diastolic and systolic functions in patients with H-type hypertension and LVH.

Enalapril maleate and folic acid tablets; H-type hypertension; Left ventricular hypertrophy; Heart function; Homocysteine

R544.1

A

1674-4055(2015)02-0188-04

2014-08-10）

（責任編輯：田國祥）

國家十二五科技支持計劃項目(2011BAI11B04);十二五“重大新藥創(chuàng)新”科技重大專項課題(2012ZX09101105)

710038 西安,第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院心內(nèi)科(鄒青,趙連友,李雪,衛(wèi)聰穎,王繼鵬,魯軒浩,張志敏,丁璐,王增強);安徽醫(yī)科大學生物醫(yī)學研究所(徐希平,王濱燕)

趙連友,E-mail:zhaolyfmmu@126.com

10.3969/j.1674-4055.2015.02.11