高謙 梅建

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·專家筆談·

傳播才是造成我國結(jié)核病高耐藥率的主要原因

高謙 梅建

長期以來都認(rèn)為由于治療不當(dāng)導(dǎo)致的獲得性耐藥是我國耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的主要原因。但我們的研究結(jié)果提示，由于傳播導(dǎo)致的原發(fā)性耐藥才是造成我國結(jié)核病高耐藥率的主要原因。因此，發(fā)現(xiàn)傳染源、阻斷傳播是目前耐藥結(jié)核病控制的關(guān)鍵。

結(jié)核,抗多種藥物性/傳播; 抗藥性,細(xì)菌

由于耐藥結(jié)核病，特別是耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)和廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)的出現(xiàn)，給全球結(jié)核病的防控帶來了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，2014年全球有48萬例MDR-TB患者，其中約9.0%為XDR-TB[1]。

問題的提出

一、我國耐藥結(jié)核病防治的嚴(yán)峻形勢

中國是全球結(jié)核病第二高負(fù)擔(dān)國家，MDR-TB患者例數(shù)居世界首位，每年約5.4萬[1]。據(jù)2007—2008年全國耐藥基線調(diào)查顯示，涂片陽性的肺結(jié)核患者總耐藥率高達(dá)37.79%，耐多藥患者占8.32%；其中，初治耐藥率從2000年的18.6%上升到了35.16%，復(fù)治耐藥率已高達(dá)55.17%，耐多藥患者在新發(fā)與復(fù)治患者中分別占5.71%和25.64%[2]。 多年來，盡管我國在結(jié)核病的預(yù)防和治療等方面取得了較好的成績，然而耐藥率和耐多藥率的不斷攀升卻使得我國結(jié)核病的防控形勢不容樂觀。是什么原因?qū)е挛覈Y(jié)核病耐藥形勢嚴(yán)峻？是我們目前的防控策略有偏差？還是具體措施落實不到位？清晰地分析與了解導(dǎo)致我國高耐藥結(jié)核病疫情的原因是制定切實有效防控策略的基礎(chǔ)，但是很遺憾，我們對此并沒有十分清楚的認(rèn)識 。

二、原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥

造成耐藥結(jié)核病的原因主要分為獲得性耐藥和原發(fā)性耐藥[3]。獲得性耐藥是指在治療過程中由于患者依從性差、不規(guī)范治療或藥物質(zhì)量差等因素，導(dǎo)致體內(nèi)非耐藥的結(jié)核分枝桿菌基因組產(chǎn)生特定耐藥突變而造成耐藥，即在治療中產(chǎn)生的耐藥為獲得性耐藥；原發(fā)性耐藥是指患者直接被耐藥結(jié)核分枝桿菌感染而導(dǎo)致的耐藥，即由傳播導(dǎo)致的耐藥是原發(fā)性耐藥。獲得性耐藥是耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的最初原因，抗生素用藥史是其重要的危險因素之一。理論上，在未使用抗生素的情況下，體內(nèi)有些結(jié)核分枝桿菌可能就已攜帶耐藥突變基因，但因其所占的比例很低，而不表現(xiàn)出耐藥；而在使用抗生素后，未攜帶耐藥突變基因的結(jié)核分枝桿菌菌群被殺滅，攜帶耐藥突變基因的菌群被篩選出來而導(dǎo)致耐藥[4]。因此，結(jié)核分枝桿菌耐藥產(chǎn)生的最初原因是抗生素篩選的結(jié)果，即獲得性耐藥；但是，一旦耐藥患者作為傳染源，所攜帶的耐藥菌感染新患者后直接導(dǎo)致耐藥，這種耐藥并非治療中篩選的結(jié)果，而是傳播所造成，即原發(fā)性耐藥。因此， 在不同地區(qū)、不同時間，導(dǎo)致耐藥結(jié)核病的原因是不同的，需要具體分析[5]。 耐藥結(jié)核病剛出現(xiàn)時，是以獲得性耐藥為主；而當(dāng)其出現(xiàn)一段時間后，有些耐藥結(jié)核病患者作為傳染源直接傳播耐藥結(jié)核分枝桿菌，導(dǎo)致原發(fā)性耐藥。此時，造成一個地區(qū)高耐藥結(jié)核病疫情是以哪種方式為主，則是一個需要研究才能回答的問題。明確這個問題的答案，即以原發(fā)性耐藥還是獲得性耐藥為主，對于制定有效的耐藥結(jié)核病控制措施具有極其重要的意義。如果以獲得性耐藥為主，需要重點做好患者的規(guī)范化治療和管理；而如果以原發(fā)性耐藥為主，則需要重點做好傳染源的發(fā)現(xiàn)和阻斷傳播。

三、傳統(tǒng)觀念不能解釋我國的高M(jìn)DR-TB疫情

在我國，一直以來談到造成高耐藥結(jié)核病疫情的原因，總是認(rèn)為是不規(guī)范治療導(dǎo)致的獲得性耐藥為主，特別是綜合醫(yī)療單位不規(guī)范化治療是導(dǎo)致高耐藥率的重要原因[6-7]。因此，MDR-TB的控制中，強(qiáng)調(diào)治療是最好的預(yù)防，重視規(guī)范化治療和提高患者的依從性，落實直接面視下督導(dǎo)治療(DOTS)，花了很大人力財力和精力落實DOTS，創(chuàng)造出很多不同的DOTS形式(但還很難獲得WHO的認(rèn)同)，使我國結(jié)核病的治療總體水平有很大的提升，結(jié)核病治愈率超過85%。

一般來說，實施DOTS可以提高結(jié)核病治愈率，高治愈率可以有效預(yù)防耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生，這在世界上很多國家得到了證實。但在我國結(jié)核病已經(jīng)達(dá)到較高的治愈率，而耐藥結(jié)核病、特別是MDR-TB的比例依然很高。為什么會產(chǎn)生這樣的現(xiàn)象？該問題可以分為兩種情況：(1)當(dāng)以獲得性耐藥為主時，提高治愈率可以降低耐藥率；(2)當(dāng)以原發(fā)性耐藥為主時，提高已發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者的治愈率僅僅只能降低獲得性耐藥的產(chǎn)生，而由于耐藥結(jié)核病的廣泛傳播會持續(xù)產(chǎn)生的大量耐藥結(jié)核病患者，這樣總耐藥率是難以降低的。那么造成我國耐藥結(jié)核病，特別是高M(jìn)DR-TB疫情的主要原因是什么？ 筆者將以我們近年來在國家傳染病重大專項的資助下，與全國5個研究現(xiàn)場的同道共同合作獲得的一些初步研究結(jié)果，探討導(dǎo)致我國高耐藥結(jié)核病疫情的主要原因及相應(yīng)對策。

造成我國結(jié)核病高耐藥率的主要原因分析

一、超過50%的MDR-TB患者來自于初治患者

我們總會用一系列數(shù)據(jù)描述耐藥結(jié)核病疫情，如我國MDR-TB的疫情，在初治患者中為5.7%，在復(fù)治患者中為25.64%；WHO每年也公布這樣的數(shù)字。從上述數(shù)據(jù)看，復(fù)治患者的耐藥率總是數(shù)倍于初治患者，很容易得出MDR-TB控制的重點在復(fù)治患者，這也是我們長期以來形成的觀念。但是如果換一種統(tǒng)計方法， 即計算在總的MDR-TB患者中，多少來自初治患者，多少來自復(fù)治患者，那大家的觀點也許會改變。因為，盡管在初治患者中耐藥患者的比例較復(fù)治患者中的低很多，但畢竟初治患者人數(shù)眾多，即使其耐藥率低，但耐藥患者總數(shù)并不一定比來源于高耐藥率的復(fù)治患者少。

以上海市2000—2006年的數(shù)據(jù)為例，在 7035例初治患者中，有1016例患者耐任一種一線藥物，199例MDR-TB患者；而在同一時期的1380例復(fù)治患者中，有385例患者耐任一種一線藥物，134例MDR-TB患者。如果按傳統(tǒng)的統(tǒng)計方法，MDR-TB在初治患者中占2.8%，在復(fù)治患者中占9.7%。而如果我們計算在總的耐藥患者中初治和復(fù)治患者的構(gòu)成比(初治耐藥患者數(shù)/總耐藥患者數(shù)，復(fù)治耐藥患者數(shù)/總耐藥患者數(shù))，發(fā)現(xiàn)有72.5%[1016/(1016+385)]的耐任一種一線藥物者來自初治患者，而59.8%[199/(199+134)]的MDR-TB來自初治患者，提示有近60%的MDR-TB患者是由于傳播導(dǎo)致的[8]。筆者在5個研究現(xiàn)場的結(jié)果同樣顯示，耐任一種一線藥物的患者中，77.7% (352/453) 來自于初治患者；MDR-TB患者中，59.2%(74/125)來自于初治患者[9]。筆者用同樣方法計算全國耐藥結(jié)核病基線調(diào)查的數(shù)據(jù)，得出的結(jié)果更令人吃驚。在推算的全國12.1萬例MDR-TB患者中，61.2% (74 000/124 000) 來源于初治患者[10]。是否只是我國MDR-TB患者中大部分來源于初治患者？筆者根據(jù)WHO 2008 年發(fā)表的數(shù)據(jù)，計算了全球各地MDR-TB患者中初治患者所占的比率，結(jié)果為34.6%～75.1%，平均為58.4%；比率最低的(34.6%)是歐洲中部的發(fā)達(dá)國家，而最高的(75.1%)為非洲HIV高流行地區(qū)，中國和印度均為50%左右[11]。這個結(jié)果提示，MDR-TB中初治患者的比率在一定程度上代表了一個國家地區(qū)耐藥結(jié)核病的傳播程度。盡管只是簡單地改變了一下數(shù)據(jù)的統(tǒng)計方法，就得出了在我國約60%的MDR-TB患者是由傳播導(dǎo)致的原發(fā)性耐藥。

二、復(fù)治患者的耐藥并不全是獲得性耐藥

通常人們只是簡單地以是否有結(jié)核病治療史來區(qū)別原發(fā)性和獲得性耐藥，將有治療史患者的耐藥都?xì)w為獲得性耐藥。但結(jié)核病分子流行病學(xué)研究已經(jīng)證明，同一患者可以被不同的結(jié)核分枝桿菌菌株所感染，即在同一患者體內(nèi)可以存在2種或2種以上的結(jié)核分枝桿菌菌株。因此理論上，造成復(fù)治患者耐藥可能有3種情況：(1)再感染(即二次感染)，即復(fù)治患者在治療過程中或治療后再次感染了一種新的耐藥結(jié)核分枝桿菌，屬于原發(fā)性耐藥[12]；(2)混合感染(或多重感染)，即治療前患者已經(jīng)了感染2種不同的結(jié)核分枝桿菌，包括耐藥菌株和敏感菌株，在治療中敏感菌被殺滅，而復(fù)治是由耐藥菌株引起的，這也屬于原發(fā)性耐藥[13]；(3)獲得性耐藥，即復(fù)治患者在前次治療過程中，藥物篩選出帶有耐藥突變的菌群而形成的耐藥，這是真正的獲得性耐藥。由于從細(xì)菌的表型(即菌落形態(tài))沒有辦法區(qū)別不同菌株；因此，長期以來只好簡單地將有治療史患者的耐藥作為獲得性耐藥。隨著20世紀(jì)80年代分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，利用基因型分型技術(shù)可以區(qū)別不同臨床菌株，使準(zhǔn)確鑒定獲得性耐藥成為可能[14]。可以通過比較來源于同一例復(fù)治患者耐藥前后菌株的基因型，準(zhǔn)確鑒定其耐藥產(chǎn)生的原因。當(dāng)耐藥前后2種菌株的基因型保持一致，只是耐藥表型改變(或耐藥相關(guān)基因發(fā)生突變)的患者才是真正的獲得性耐藥?；谶@個理論，筆者對上海市CDC收集的來源于同一患者復(fù)治前后、耐藥表型從敏感變?yōu)槟退幍?株臨床分離菌株進(jìn)行基因型分析，發(fā)現(xiàn)在32例患者中有27例前后2株菌株的基因型不同，只有5例患者其前后2株菌株的基因型相同；這個結(jié)果說明84.4% (27/32) 的復(fù)治患者耐藥是屬于原發(fā)性耐藥，而僅僅15.6%的患者為真正的獲得性耐藥[15]。另外，筆者對來源于同一患者2個痰液的分離菌株進(jìn)行基因型分析，發(fā)現(xiàn)11%的患者體內(nèi)存在2種基因型菌株(即混合感染)，而且部分患者體內(nèi)確實同時存在耐藥和敏感2種菌株，而這部分患者的耐藥也屬于原發(fā)性耐藥[16]。因此，籠統(tǒng)將有治療史的耐藥患者的產(chǎn)生原因歸為獲得性耐藥是不準(zhǔn)確的，其中有相當(dāng)一部分仍然是耐藥菌株傳播導(dǎo)致的原發(fā)性耐藥。

近期傳播是耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的重要原因

上述分析得出，初治和大部分復(fù)治患者的耐藥都屬于傳播導(dǎo)致的原發(fā)性耐藥，那么這些傳播是什么時間發(fā)生的？是近期傳播的還是較早以前(久遠(yuǎn))傳播的？為什么需要區(qū)別近期傳播還是久遠(yuǎn)傳播？這又對我們制定耐藥結(jié)核病控制策略有什么意義？因為如果傳播是在近期發(fā)生的，提示必須盡快找出傳染源，阻斷傳播，不然還將產(chǎn)生更多的耐藥患者。但如果傳播都是較早以前發(fā)生的，那我們現(xiàn)在主要的任務(wù)是加強(qiáng)已發(fā)現(xiàn)的耐藥結(jié)核病患者的規(guī)范化治療和管理，提高治愈率。

那么，怎樣定義近期傳播和久遠(yuǎn)傳播？我們知道在被結(jié)核分枝桿菌感染的人群中，只有5%的感染者會在感染后的1～2年內(nèi)發(fā)病，我們將這部分感染后很快發(fā)病者稱為近期傳播造成的患者；而另外95%的感染者將進(jìn)入潛伏狀態(tài)，這部分人群中有5%左右會在其生命的某個時期由于身體抵抗力降低而發(fā)病，我們將這部分患者稱為內(nèi)源性復(fù)燃或久遠(yuǎn)傳播造成的患者。那么，怎樣鑒定傳播是近期還是久遠(yuǎn)發(fā)生的？傳統(tǒng)流行病學(xué)方法和依靠菌株表型是難以區(qū)別這2種患者的，但利用結(jié)核分枝桿菌基因型分型技術(shù)可以達(dá)到這個目的。其基本原理是在一定范圍的人群中(比如一個縣)，對所有疑似結(jié)核病患者進(jìn)行痰菌培養(yǎng)，收集所有的培養(yǎng)陽性菌株，對菌株進(jìn)行基因型分析。我們將具有相同基因型菌株的患者稱為簇病例，而將有獨(dú)特基因型的菌株稱為單一菌株。簇病例代表由近期傳播而產(chǎn)生的患者，即由同一個傳染源(結(jié)核分枝桿菌)傳播產(chǎn)生的患者，在短期內(nèi)其菌株的基因型是相同的；而如果由不同的傳染源傳播導(dǎo)致的，其菌株的基因型是不同的；或者即使是同一個傳染源，在感染不同個體后，結(jié)核分枝桿菌在不同個體內(nèi)經(jīng)過較長時間的復(fù)制增殖，菌株的基因型將發(fā)生改變，使這些患者的菌株表現(xiàn)出不同的基因型。因此，單一菌株代表了內(nèi)源性復(fù)燃或久遠(yuǎn)傳播的患者[17-18]。利用這個技術(shù)，筆者對從全國5個研究現(xiàn)場3年中收集的2274例患者的2274株臨床分離菌株進(jìn)行了耐藥表型和基因型分析。筆者發(fā)現(xiàn)，5個研究現(xiàn)場菌株的平均成簇率為31%，提示有31%的結(jié)核病患者是由近期傳播造成的。在2274例患者中，MDR-TB患者有135例，耐藥率為5.9%。MDR-TB患者中，初治患者78例，占57.8%；復(fù)治患者57例，占42.2%。在所有的135株耐多藥結(jié)核分枝桿菌(MDR-Mtb)中，有59株為成簇菌株，即43.7%的菌株是由近期傳播導(dǎo)致的；而在這59株成簇菌株中，有35株是初治患者，24株為復(fù)治患者，即在復(fù)治的MDR-TB患者中有42.1% (24/57)的患者是近期再感染造成的?？偟膩碚f，在所有MDR-TB患者中， 59例成簇患者是由于近期傳播導(dǎo)致，而初治患者中 43例單一病例是由于久遠(yuǎn)傳播導(dǎo)致，這還未考慮復(fù)治患者中原發(fā)性耐藥的比例，因而至少75.6%(102/135)的MDR-TB患者是由傳播導(dǎo)致的。同時，筆者發(fā)現(xiàn)MDR-Mtb的近期傳播率高于敏感菌株 (P=0.001)，說明MDR-Mtb更容易造成傳播[9]。這個結(jié)果提示，超過40%的MDR-TB是近期傳播導(dǎo)致的，也就是說為近期內(nèi)(1～2年內(nèi))被其他MDR-TB患者感染后發(fā)病的。通常人們認(rèn)為1例結(jié)核病傳染源每年感染10～15位個體，但筆者認(rèn)為，實際上有些結(jié)核分枝桿菌的傳播力肯定更高。因為，如果我們認(rèn)可在結(jié)核分枝桿菌感染者中有5%在感染后1～2年內(nèi)發(fā)病，那么以一例MDR-TB患者為傳染源，在其感染者中發(fā)現(xiàn)2個基因型相同的成簇菌陽患者，那被感染者至少要有40例。如果成簇患者>3例或更多(筆者研究中最大的簇包括13株菌株)，那被感染的人數(shù)將大大增加。同時，由于MDR-Mtb的傳播，不僅直接產(chǎn)生了MDR-TB患者，而且還會產(chǎn)生有大量的潛伏MDR-Mtb感染人群。由于MDR-Mtb更容易傳播，MDR-TB治愈率低，隨著今后絕大部分敏感患者被治愈，結(jié)核病患者中MDR-TB的比例會越來越高。

傳播是導(dǎo)致我國高M(jìn)DR-TB疫情的主要原因

筆者從3個不同層次深入分析了導(dǎo)致我國高M(jìn)DR-TB疫情的原因。首先，筆者將常規(guī)的計算初治耐多藥率和復(fù)治耐多藥率，改為計算在MDR-TB總患者例數(shù)中初治和復(fù)治患者的構(gòu)成比，發(fā)現(xiàn)約60%的MDR-TB為初治患者，即由傳播導(dǎo)致的原發(fā)性耐藥；其次，利用基因型分析方法探討了有治療史的患者其耐藥產(chǎn)生的原因，發(fā)現(xiàn)84%的患者仍然屬于原發(fā)性耐藥(包括耐藥菌株的再感染和混合感染)，真正在治療過程中產(chǎn)生的獲得性耐藥只占16%；最后，利用結(jié)核病分子流行學(xué)的方法，在全國5個研究現(xiàn)場開展了前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)超過40%的MDR-TB患者是近期傳播造成的，而且MDR-Mtb較敏感菌株更容易傳播。綜上所述，筆者的結(jié)論是我國絕大多數(shù)(保守估計超過85%)的MDR-TB患者是原發(fā)性耐藥，是由MDR-Mtb菌株傳播造成的。

面臨的挑戰(zhàn)與對策

基于對導(dǎo)致我國高M(jìn)DR-TB疫情的原因分析，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)MDR-TB患者是由于傳播造成的原發(fā)性耐藥，其中超過40%是近期傳播導(dǎo)致的。筆者認(rèn)為這個結(jié)果符合我國MDR-TB疫情的現(xiàn)狀，這也可以解釋我國結(jié)核病為何同時存在高治愈率和高耐藥率的現(xiàn)象。目前，我國MDR-TB流行已經(jīng)處于較高水平，而且MDR-TB患者的治愈率低(全國平均不到40%)，更嚴(yán)重的是目前估計的MDR-TB 患者中只有不到7%被發(fā)現(xiàn)[1]，在發(fā)現(xiàn)的患者中只有約60%的患者被納入治療。因此，大量的MDR-TB患者作為傳染源正在不斷傳播耐藥結(jié)核病，造成高耐藥率的現(xiàn)象就不奇怪了。

目前，我們對造成高M(jìn)DR-TB疫情原因的認(rèn)識仍然受WHO的影響，提到耐藥結(jié)核病，總是認(rèn)為主要是獲得性耐藥，因此一直特別強(qiáng)調(diào)DOTS。即使在近幾年，WHO逐漸認(rèn)識到耐藥結(jié)核病傳播的重要性，但在WHO的指南中，控制耐藥結(jié)核病還是首先以加強(qiáng)DOTS、降低耐藥結(jié)核病產(chǎn)生，其次才是發(fā)現(xiàn)傳染源、控制傳播[19]。當(dāng)然，我們不必指責(zé)WHO提出的防控策略，畢竟WHO面對的是全球不同的國家，其策略要照顧到各種情況。筆者前面已經(jīng)提到，MDR-TB的防控策略應(yīng)該根據(jù)本國的具體情況采取不同的措施。目前，我國MDR-TB傳播形勢如此嚴(yán)峻，如果我們再不改變觀念，重視對MDR-TB傳播的控制，而還是僅強(qiáng)調(diào)DOTS，即使將DOTS做到極致，在治療中不再產(chǎn)生一個耐藥患者，也只能減少由于治療不當(dāng)產(chǎn)生的獲得性耐藥患者，而這部分患者只是總的MDR-TB患者中很少的一部分；而大多數(shù)由于傳播造成的MDR-TB患者沒有被發(fā)現(xiàn)，未得到治療和控制，MDR-TB疫情是不可能得到控制的。國外學(xué)者按照我國目前MDR-TB的現(xiàn)狀，以及繼續(xù)現(xiàn)在的控制策略，通過數(shù)學(xué)模型模擬，到2050年，我國MDR-TB的發(fā)病率將上升60%；MDR-TB患者中90%將由傳播導(dǎo)致，只有10%為獲得性耐藥；而且由傳播產(chǎn)生的MDR潛伏感染人群將有現(xiàn)在的3000萬上升到6000萬[20]。這與WHO到2050年消滅結(jié)核病的目標(biāo)真是南轅北轍。

在筆者的研究中發(fā)現(xiàn)，MDR-Mtb比敏感菌株更容易傳播，是后者傳播的1.86倍，這與最近秘魯?shù)难芯拷Y(jié)果不一致。他們的研究發(fā)現(xiàn)MDR-Mtb的傳播能力比敏感菌株低了近1/2，為0.56[21]。筆者認(rèn)為，由于該研究設(shè)計存在的一些缺陷使它低估了MDR-Mtb的傳播力，主要是其研究只納入了MDR-TB患者的密切接觸者，且僅包括家庭內(nèi)的密切接觸者，并沒有對全人群進(jìn)行追蹤。因此，傳播給非密切接觸者而導(dǎo)致發(fā)病的患者被忽略了。同時，該研究對密切接觸者發(fā)病患者的菌株沒有進(jìn)行基因型分析，認(rèn)為應(yīng)該就是由其傳染源傳播的。但實際上在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，由于傳染源廣泛存在，導(dǎo)致密切接觸者發(fā)病不一定是由其密切接觸的傳染源傳播的。筆者最近在上海松江的研究發(fā)現(xiàn)，傳染源與密切接觸者發(fā)病的菌株的基因型有45%是不同的，提示并不是由密切接觸的傳染源、而是由其他非密切接觸的傳染源傳播的(待發(fā)表結(jié)果)?？傊瑥募?xì)菌本身的生理因素分析，MDR-Mtb的耐藥突變也許會減低其適應(yīng)性，即傳播力減弱(但最近研究發(fā)現(xiàn)耐藥菌株在進(jìn)化過程中會在基因組上發(fā)生補(bǔ)償性突變，以提高其適應(yīng)性)。但從影響MDR-Mtb傳播的社會因素來看，由于MDR-TB患者治療時間長和治愈率低，使其有更多機(jī)會傳播，這個因素對其傳播的影響作用可能更大。因此，MDR-Mtb會表現(xiàn)出更高的傳染性或傳播力。

認(rèn)識到傳播是導(dǎo)致我國高M(jìn)DR-TB疫情的主要原因，我們應(yīng)該調(diào)整防控策略。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)患者的發(fā)現(xiàn)和傳染源的控制，在此基礎(chǔ)上，加強(qiáng)對患者的規(guī)范化治療和管理。首先在MDR-TB患者的發(fā)現(xiàn)方面，由于大量的患者是傳播導(dǎo)致的，我們必須盡量發(fā)現(xiàn)傳染源。發(fā)現(xiàn)工作是結(jié)核病防控的第一環(huán)節(jié)，沒有患者發(fā)現(xiàn)，就談不上MDR-TB的控制。然而，患者發(fā)現(xiàn)工作中最大的薄弱環(huán)節(jié)是實驗室的能力和技術(shù)，基層結(jié)核病實驗室檢測技術(shù)能力低下，以致傳染源發(fā)現(xiàn)不及時，使得傳播時間延長。如何提高縣級基層實驗室的檢測能力，是MDR-TB防控工作的關(guān)鍵。 由于歷史和經(jīng)費(fèi)等原因，我國一直沒有重視和開展痰菌培養(yǎng)工作，在絕大部分農(nóng)村地區(qū)還只是做痰涂片檢測。發(fā)現(xiàn)MDR-TB，要求我們對所有疑似患者做痰培養(yǎng)，并對所有菌陽結(jié)核病患者(不管是初治還是復(fù)治)做藥物敏感性試驗，而不能夠像過去那樣只注意在復(fù)治患者中篩查MDR-TB。這個工作量將數(shù)倍于過去，對我國廣大基層結(jié)核病實驗室能力提出了很大的挑戰(zhàn)。為此，建議政府加快推進(jìn)和落實基層實驗室建設(shè)，進(jìn)一步加大在人、財、物等方面的投入，使其能開展痰菌培養(yǎng)、藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)和相應(yīng)的分子檢測技術(shù)。

在患者的治療管理方面，由于我國每年新發(fā)患者的基數(shù)大，需要進(jìn)一步強(qiáng)化和加大DOT管理，推進(jìn)DOT多元化，真正落實患者的管理措施。怎樣做好傳染源的控制？對MDR-TB或XDR-TB患者是否需要住院治療？是否需要限制他們的日?；顒硬⒊雠_相應(yīng)的法律法規(guī)[22]？同時，做好規(guī)范化治療工作，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇用藥，保證二線藥物的供應(yīng)及質(zhì)量，等等。MDR-TB疫情控制是一個系統(tǒng)工作，患者發(fā)現(xiàn)、治療和管理環(huán)環(huán)相扣，缺一不可，僅僅靠一個方面取得進(jìn)展很難取得實效。如僅僅實現(xiàn)對耐藥結(jié)核病的快速檢測、發(fā)現(xiàn)大量的耐藥結(jié)核病患者，但如果沒有相應(yīng)的藥物供應(yīng)、規(guī)范治療和患者管理相配套，也不可能降低發(fā)病率。

目前，在日常工作中我們對結(jié)核病的控制策略(DOTS)的理解有偏差。DOTS策略中包括政府承諾、通過涂片鏡檢發(fā)現(xiàn)患者(DOTS-plus中為根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇用藥)、藥品供應(yīng)(標(biāo)準(zhǔn)化療方案)、直接面試下督導(dǎo)化療和建立實施檢測評價等5個方面，而且其中政府承諾最重要，但我們往往忽略了這一條。MDR-TB疫情的控制離開了政府的全力支持和全社會的參與是沒有辦法完成的。結(jié)核病不僅僅是醫(yī)療問題，更是社會問題。比如，結(jié)核病患者通常是社會的弱勢群體，生活在社會底層，他們面臨的不僅是醫(yī)療負(fù)擔(dān)，患病將會使他們失去生活來源，面臨生存的壓力。因此，如何使他們安心治病，這僅僅靠衛(wèi)生部門是解決不了的。總之，結(jié)核病是貧窮病，全球結(jié)核病第二高負(fù)擔(dān)國家的帽子與我國作為全球第二大經(jīng)濟(jì)體的形象極不相稱。希望結(jié)核病能像艾滋病一樣受到政府和全社會的重視，只有這樣，MDR-TB疫情才有希望得以控制，才能實現(xiàn)2050年消滅結(jié)核病的“結(jié)核夢”。

結(jié) 語

筆者提出傳播是造成我國高M(jìn)DR-TB疫情的主要原因，控制傳播是目前MDR-TB疫情控制工作中的主要矛盾；應(yīng)該根據(jù)這一具體情況，因地制宜地制定我國MDR-TB控制策略。這不是否定多年來一直強(qiáng)調(diào)的DOTS策略，而是需要根據(jù)具體情況對控制策略進(jìn)行調(diào)整，加強(qiáng)患者的發(fā)現(xiàn)和控制、阻斷、消滅傳染源。我們需要采取切實有效的措施提高基層實驗室的能力，及時診斷和發(fā)現(xiàn)MDR患者；對于發(fā)現(xiàn)的患者，加強(qiáng)規(guī)范化治療，提高患者的依從性，避免產(chǎn)生新的耐藥；加強(qiáng)MDR患者的管理，做到有法可依，阻斷MDR-TB的傳播。總之，MDR-TB疫情控制工作是一個整體，患者的發(fā)現(xiàn)、治療和管理工作必須兼顧，不可偏廢。 同時，必須喚醒全社會對MDR-TB疫情及其危害的重視，控制MDR-TB必須獲得政府和全社會的高度重視和全力支持。

[1] World Health Organization. Global tuberculosis report 2014. Geneva: World Health Organization,2014.

[2] Zhao Y, Xu S, Wang L, et al. National survey of drug-resistant tuberculosis in China. N Engl J Med， 2012, 366(23): 2161-2170.

[3] Van Rie A, Warren R, Richardson M, et al. Classification of drug-resistant tuberculosis in an epidemic area. Lancet,2000,356(9223):22-25.

[4] Sun G, Luo T, Yang C, et al. Dynamic population changes inMycobacteriumtuberculosisduring acquisition and fixation of drug resistance in patients. J Infect Dis,2012,206(11):1724-1733.

[5] Nathanson E, Nunn P, Uplekar M, et al. MDR tuberculosis--critical steps for prevention and control. N Engl J Med,2010,363(11):1050-1058.

[6] 張加勝,孫強(qiáng),李文婧,等.耐多藥肺結(jié)核患者既往診治情況調(diào)查研究.中國防癆雜志, 2011, 33(8):471-474.

[7] 李文婧, 孫強(qiáng), 閆赟,等. 結(jié)核病?？漆t(yī)院和結(jié)防機(jī)構(gòu)二線抗結(jié)核藥物使用現(xiàn)狀調(diào)查.中國防癆雜志,2010,32(11):706-709.

[8] Shen X, DeRiemer K, Yuan ZA, et al. Drug-resistant tuberculosis in Shanghai, China, 2000—2006: prevalence, trends and risk factors. Int J Tuberc Lung Dis, 2009,13(2):253-259.

[9] Yang C, Shen X, Peng Y, et al. Transmission ofMycobacteriumtuberculosisin China: a population-based molecular epidemiologic study. Clin Infect Dis, 2015,61(2)：219-227.

[10] 中華人民共和國衛(wèi)生部. 全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報告(2007—2008).北京：人民衛(wèi)生出版社，2010:30-33.

[11] Gao Q, Li X. Transmission of MDR tuberculosis. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms,2010,7(1): e61-65.

[12] Andrews JR, Gandhi NR, Moodley P, et al. Exogenous reinfection as a cause of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis in rural South Africa. J Infect Dis,2008,198(11):1582-1589.

[13] van Rie A, Victor TC, Richardson M, et al. Reinfection and mixed infection cause changingMycobacteriumtuberculosisdrug-resistance patterns. Am J Respir Crit Care Med,2005,172(5):636-642.

[14] Glynn JR, Yates MD, Crampin AC, et al. DNA fingerprint changes in tuberculosis: reinfection, evolution, or laboratory error? J Infect Dis,2004, 190(6):1158-1166.

[15] Li X, Zhang Y, Shen X, et al. Transmission of drug-resistant tuberculosis among treated patients in Shanghai, China. J Infect Dis,2007,195(6):864-869.

[16] Peng Y, Yang C, Li X, et al. Multiple samples improve the sensitivity for detection of mixed Mycobacterium infections. Tuberculosis (Edinb), 2013,93(5): 548-550.

[17] Godfrey-Faussett P, Sonnenberg P, Shearer SC, et al. Tuberculosis control and molecular epidemiology in a South African gold-mining community. Lancet, 2000,356(9235):1066-1071.

[18] Borgdorff MW, van Soolingen D. The re-emergence of tuberculosis: what have we learnt from molecular epidemiology? Clin Microbiol Infect,2013,19(10): 889-901.

[19] World Health Organization. Prevention and control of multidrug-resistant tuberculosis and extensively drug-resistant tuberculosis.World Health Assembly resolution 62.15. Geneva: World Health Organization,2010.

[20] Mehra M, Cossrow N, Kambili C, et al. Assessment of tuberculosis burden in China using a dynamic disease simulation model. Int J Tuberc Lung Dis,2013,17(9): 1186-1194.

[21] Grandjean L, Gilman RH, Martin L, et al. Transmission of Multidrug-Resistant and Drug-Susceptible Tuberculosis within Households: A Prospective Cohort Study. PLoS Med,2015,12(6): e1001843.

[22] 肖和平.立法管理結(jié)核病傳染源刻不容緩.中國防癆雜志，2015,37(9)：921-922.

(本文編輯：薛愛華)

Transmission is the main cause of high rate of drug-resistant tuberculosis in China

GAO Qian*, MEI Jian.

*School of Basic Medical Science of Fudan University, Shanghai 200032,China

GAO Qian, Email: qiangao@fudan.edu.cn

It has long been thought that acquired drug resistance due to improper treatment is the main cause of drug resistance of tuberculosis. However, our findings suggest that primary drug resistance attributed to transmission is the main cause of high resistance of tuberculosis in China. Therefore, novel strategies for aggressive case finding and blocking the transmission of drug resistance are urgent needed.

Tuberculosis, multiple drug resistance/transmission; Drug resistance, bacteria

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.11.002

200032 上海，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(高謙)；上海市疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治科(梅建)

高謙，Email：qiangao@fudan.edu.cn

2015-09-29)