顧瑾 唐神結(jié)

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·專家筆談·

對利福平耐藥結(jié)核病診治的思考

顧瑾 唐神結(jié)

利福平耐藥結(jié)核病是當(dāng)前結(jié)核病控制的難點，筆者對其定義、流行情況、診斷和治療策略進行了闡述和分析。

結(jié)核/診斷； 結(jié)核/藥物療法； 抗藥性, 細菌； 利福平

利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin resistance-tuber-culosis, RR-TB)是最具爭議的一種耐藥結(jié)核病，2013年WHO[1]正式命名并定義RR-TB，在2014年的《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》[2]中WHO將耐藥結(jié)核病及其相關(guān)的概念和定義進行了規(guī)范和更新，將其分為非RR-TB和RR-TB，這對結(jié)核病的治療轉(zhuǎn)歸有著及其重要的意義。

利福平耐藥結(jié)核病的定義

RR-TB是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌菌株體外藥物敏感性試驗(DST)證實對利福平耐藥的結(jié)核病[2-3]，廣義上的RR-TB包括任何耐利福平的結(jié)核病，即利福平單耐藥結(jié)核病(rifampicin mono-resistant tuberculosis, RMR-TB)、利福平多耐藥結(jié)核病(rifampicin poly-drugresistant tuberculosis, RPR-TB)、MDR-TB和XDR-TB等。以上分類與定義適合于所有的初治和復(fù)治結(jié)核病患者，包括肺結(jié)核病(指發(fā)生在肺實質(zhì)和氣管、支氣管樹的結(jié)核病，粟粒性肺結(jié)核和支氣管結(jié)核均包括在內(nèi))和肺外結(jié)核病。

利福平耐藥結(jié)核病的流行情況

RR-TB在全球范圍的流行情況存在較大差異，總體而言，歐洲國家的發(fā)病率較前下降，而在印度、中國、南非等結(jié)核病高負擔(dān)國家，隨著HIV的流行，RR-TB的發(fā)病率較前上升。

一、全球及國外流行情況

就全球范圍看來，RR-TB的比例呈增長趨勢。Kurbatova等[4]分析了由14個跨國實驗室收集的2000—2004年期間，80個國家、112個結(jié)核病實驗室的17 946株結(jié)核分枝桿菌臨床分離株的DST結(jié)果，發(fā)現(xiàn)RR-TB呈增多趨勢，但其中利福平耐藥而異煙肼敏感的菌株各國的比例差異較大，從0.5%～11.6%不等。Creswell等[5]統(tǒng)計了2011年9月至2013年3月9個結(jié)核病相關(guān)項目納入的47 973例Mtb-RFP測試樣本，其中7195例(16.8%)Mtb檢測陽性，982例為RR-TB(占菌陽患者的13.6%)。

最近一系列報道顯示，非洲等結(jié)核病高負擔(dān)國家的RR-TB發(fā)病率增高明顯，RMR-TB的比例亦呈增長趨勢。Sanders等[6]研究發(fā)現(xiàn)，非洲布隆迪新發(fā)初治結(jié)核病患者中分離出的496株菌株中，耐藥率16.1%(80/496)，其中6.3%耐異煙肼，2% 耐利福平(0.6%為RMR-TB)，13.3%耐鏈霉素，1.6%耐乙胺丁醇。復(fù)發(fā)結(jié)核病患者中分離到的69株菌株中，上述藥物的耐藥率分別為30%、19%、15%(12%)、25%和6%。南非Coovadia 等[7]的研究表明，2007—2009年間，南非RMR-TB的比率從7.3%增長到10.0%。較之于女性，男性RMR-TB的比率增加42%。較之于50歲以上患者， 25～29歲RMR-TB患者的比率增加37%。Mukinda等[8]回顧性研究了南非西開普省2004—2008間RMR-TB的流行情況，發(fā)現(xiàn)RMR-TB增長超過2倍，從2004年的31例增至2008年的98例，倍增時間為1.63年(95%CI：1.18～2.66)。多因素分析顯示，既往接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(OR6.4；95%CI：1.3～31.8)，酗酒(OR4.8；95%CI：2.0～11.3)，年齡≥40歲(OR5.8；95%CI：2.4～13.6)與RMR-TB患病顯著相關(guān)。不僅在成人，南非兒童的RMR-TB的發(fā)生情況也令人堪憂；Dramowski等[9]對2003年3月1日至2009年2月28日南非泰格堡兒童醫(yī)院和布魯克林胸科醫(yī)院確診的18例RMR-TB兒童進行研究，發(fā)現(xiàn)9例(50%)合并HIV感染；4例(22%)暴露于HIV但未感染；12例(67%)由成人肺結(jié)核傳染而來，包括5例(42%)的傳染源為明確的RMR-TB患者；9例(50%)伴肺部空洞和5例(22%)伴肺外結(jié)核。這提示，因為RMR-TB和HIV感染流行，兒童也易感染RMR-TB并且常伴病灶播散。由于兒童的癥狀不典型，常導(dǎo)致治療延遲，該研究中平均的治療延遲時間為70 d，這可能造成RMR-TB的廣泛傳播。

但在歐美，情況則有較大不同，RR-TB的發(fā)生率較低且呈下降趨勢。Prach等[10]通過對加利福尼亞1993—2008年16年間的42 582例結(jié)核病患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，RMR-TB、單耐異煙肼、MDR-TB的患病人數(shù)分別為178例(0.4%)、3469例(8.1%)和635例(1.5%)，RMR-TB患者占RR-TB的比率從31%(95%CI：26%～38%)減少至11%(95%CI：5%～19%)。Meyssonnier 等[11]對法國2005—2010年之間確診為利福平單耐結(jié)核病患者進行了回顧性隊列分析，僅發(fā)現(xiàn)39例RMR-TB(占所有結(jié)核病患者的0.12%)。酗酒(P=0.04)和HIV-合并感染(P=0.04)者RMR-TB的患病率增高。

二、我國的流行情況

中國RR-TB的發(fā)生率呈上升趨勢，劉一典等[12]研究顯示，222例RR-TB菌株中，RMR-TB 1例(0.45%)；RPR-TB 4例(1.8%)；MDR-TB 217例(97.75%)，提示97.75%的利福平耐藥都伴有異煙肼耐藥。2010年我國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示：RR-TB比率為8.9%，占初治患者的7.5%，復(fù)治患者的17.9%；RMR-TB比率為1.4%，占初治患者的1.2%，復(fù)治患者的2.6%；RPR-TB比率為8.9%，占初治患者的7.1%，復(fù)治患者的20.5%； MDR-TB比率為6.8%，占初治患者的5.4%，復(fù)治患者的15.4%。提示我國的利福平耐藥形勢較為嚴峻。

利福平耐藥結(jié)核病的診斷

一、診斷的基本方法

RR-TB的診斷方法分為表型及基因兩大類。表型法：在液體或固體培養(yǎng)基中直接或間接進行，加入抗結(jié)核藥物后進行結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)，不涉及耐藥機制及分子學(xué)基礎(chǔ)。基因法：用PCR技術(shù)擴增DNA或RNA。表型法是診斷MDR的金標準，基因法是發(fā)現(xiàn)耐藥基因的快速分子技術(shù)。一系列的研究發(fā)現(xiàn)，基因法比表型法準確且快速。結(jié)核病分子生物學(xué)診斷技術(shù)包括：利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增檢測技術(shù)(Xpert Mtb/RIF)，線性探針技術(shù) (line probe assays，LPAs)、焦磷酸測序技術(shù)、熔解曲線分析技術(shù)、質(zhì)譜分析技術(shù)、芯片技術(shù)等[13-16]；其中Xpert Mtb/RIF及LPAs在臨床上得到了較為廣泛的應(yīng)用，為目前WHO批準的兩種檢測利福平耐藥的分子生物學(xué)方法。Xpert Mtb/RIF依賴實時定量PCR，可在2 h內(nèi)檢測出結(jié)核分枝桿菌DNA及利福平耐藥基因，對肺結(jié)核及肺外結(jié)核的快速確診意義重大[17-19]，其敏感度、特異度及準確性接近固體培養(yǎng)，推薦應(yīng)用于有MDR風(fēng)險的患者；LPAs能快速發(fā)現(xiàn)利福平耐藥，可同時檢測12個標本，每日可進行多批次檢測，具有高效性，常用于涂片或培養(yǎng)陽性患者標本。由于MDR-TB及XDR-TB逐年上升及在HIV感染患者中的高死亡率，RR-TB的早期發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要。因此，WHO在2013年明確提出，對于疑似MDR、合并HIV感染的結(jié)核病患者，以及任何可疑的成人結(jié)核病患者，推薦應(yīng)用基因檢測法以達到快速診治的目的。

二、基因檢測法的特點

Steingart等[20]的研究納入了2013年2月7日前的27個隨機對照試驗、橫斷面研究及隊列研究，共計9557例患者。結(jié)核分枝桿菌檢查的參考標準為痰培養(yǎng)，利福平耐藥的參考標準為表型培養(yǎng)的DST。作為替代痰涂片的首選檢測方法，Xpert Mtb/RIF的匯總敏感度為89%(95%CI：85%～92%)，匯總特異度為99% (95%CI：98%～99%)；對于利福平耐藥性檢測，Xpert Mtb/RIF的匯總敏感度為95% (95%CI：90%～97%)，匯總特異度為98% (95%CI：97%～99%)。其中180個標本為非結(jié)核分枝桿菌(NTM)，Xpert Mtb/RIF僅對1個NTM標本結(jié)果顯示陽性。據(jù)此得出結(jié)論：對于疑似利福平耐藥的患者，無論有無HIV感染，Xpert Mtb/RIF敏感度和特異度均較好，結(jié)核分枝桿菌檢出率顯著提高。

但基因檢測法亦存在不足之處：(1)在利福平耐藥率不同的地區(qū)，快速基因檢測的結(jié)果存在差異。Arentz等[21]的研究納入了2012年1月1日前 MEDLINE、 Embase和Cochrane Librar數(shù)據(jù)庫中的60篇利福平快速檢測試驗的文獻，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：當(dāng)利福平耐藥率≤30%時，陰性預(yù)測值增高；當(dāng)利福平耐藥率<5%時，陽性預(yù)測值顯著降低。因此，在利福平耐藥率低的地區(qū)，利福平快速檢測不能準確地判斷RR-TB或MDR-TB；但在RR-TB或MDR-TB發(fā)生率高的地區(qū)，利福平快速檢測的意義重大，應(yīng)成為MDR-TB管理策略的有效組成部分。(2)不同的快速基因檢測方法之間也存在差異。為了評價LPAs和Xpert Mtb/RIF兩種分子技術(shù)的優(yōu)劣，Rufai等[22]在印度進行了一項前瞻性雙盲研究，共納入405例疑似耐藥肺結(jié)核患者的痰標本，對其中285例涂片陽性標本進行了LPAs及Xpert Mtb/RIF檢測，并對結(jié)果不一致的25例標本進行進一步的MGIT960藥敏試驗。結(jié)果表明：與LPAs的一致性為100%，與Xpert Mtb/RIF的一致性僅為64.4%。對有差異的標本進行測序分析，結(jié)果顯示與LPAs的一致性為91.3%，與Xpert Mtb/RIF的一致性僅為8.7%。提示在耐藥高發(fā)地區(qū)，應(yīng)用Xpert Mtb/RIF技術(shù)可能會低估耐藥結(jié)核病的負擔(dān)。

近年來，我國的結(jié)核病發(fā)病率下降，但耐藥率卻呈上升趨勢，鑒于基因檢測法的快速性和有效性，應(yīng)提倡在我國的結(jié)核病定點診治機構(gòu)廣泛開展基因檢測。筆者認為，所有初治療效不佳包括痰結(jié)核分枝桿菌持續(xù)陽性、病灶進展的患者，以及復(fù)治患者、有耐藥結(jié)核病患者接觸史者都應(yīng)該及時進行基因檢測，這對于RR-TB的及時診斷、提高治療效價、控制其在人群中的傳播都具有積極的現(xiàn)實意義。

利福平耐藥結(jié)核病的治療

一、治療轉(zhuǎn)歸

WHO在2014年《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》[2]中對耐藥結(jié)核病的治療轉(zhuǎn)歸定義進行了修訂與補充，將耐藥結(jié)核病治療轉(zhuǎn)歸分為非RR-TB(即一線抗結(jié)核藥物治療)和RR-TB(二線抗結(jié)核藥物治療)，其中，RR-TB治療轉(zhuǎn)歸的具體定義如下：(1)治愈：患者完成療程且無治療失敗的證據(jù)，且在強化期結(jié)束后連續(xù)3次或3次以上痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d；(2)完成治療：患者完成療程且無治療失敗的證據(jù)，且在強化期結(jié)束后沒有證據(jù)顯示連續(xù)3次或3次以上痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d；(3)失?。夯颊哂捎谝韵略蛐枰K止治療或永久性更改方案(更換2種以上藥物)，包括強化期(8個月)結(jié)束時痰菌不能陰轉(zhuǎn)、痰菌陰轉(zhuǎn)后在繼續(xù)期痰菌又復(fù)陽、發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類及注射類藥物耐藥的證據(jù)，以及出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)；(4)死亡：患者在治療過程中由于任何原因所致的死亡；(5)丟失：患者未治療或由于任何原因治療中斷連續(xù)2個月或2個月以上；(6)不能評價：包括患者轉(zhuǎn)診到其他結(jié)核病防治機構(gòu)或不知其治療轉(zhuǎn)歸；(7)治療成功：包括治愈和完成治療。

較多研究顯示，RR-TB的臨床治療有一定的難度，12個月的抗結(jié)核藥物治療難以獲得滿意的臨床療效。Winston和Mitruka[23]通過對2006年美國CDC國家監(jiān)控系統(tǒng)登記在案的9734例結(jié)核病患者進行回顧性分析，結(jié)果顯示，敏感結(jié)核病8973 例(92.2%)，H單耐結(jié)核病618 例(6.3%)，R單耐結(jié)核病 24例 (0.2%)，MDR-TB患者119例(1.2%)?？菇Y(jié)核藥物治療12個月時，累計完成治療率分別為：敏感結(jié)核病患者為87.6%，H單耐結(jié)核病患者為81.0%，R單耐結(jié)核病患者為17.4%，以及MDR-TB患者為1.9%?？菇Y(jié)核藥物治療24個月時，R單耐結(jié)核病患者完成治療率為73.9%，MDR-TB患者為40.2%。Althomsons和Cegielski[24]的研究發(fā)現(xiàn)，利福平耐藥結(jié)核病患者的完成治療率明顯低于耐二線藥物結(jié)核病患者，而死亡率則明顯高于耐二線藥物結(jié)核病患者。

二、治療療程

關(guān)于RR-TB的療程，WHO[25]及我國[26-27]均推薦總療程不少于12個月的化療方案。我國《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》[27]的推薦方案如下。

(1)RMR-TB：3S-H-Lfx-Z-E/9H-Lfx-Z-E或3S-H-Lfx-Z-E/15H-Lfx-Z-E；(2)RPR-TB耐2種一線抗結(jié)核藥物：6S-H-Lfx-Z-E/12H-Lfx-Z-E；(3)RPR-TB耐3～4種一線抗結(jié)核藥物：6S-H-Lfx-Pto-Z/14H-Lfx-Pto-Z；(4)MDR-TB：6Cm(Am)-Lfx(Mfx)-Pto(PAS,E)-Cs(PAS,E)-Z/18Lfx(Mfx)-Pto(PAS,E)-Cs(PAS,E)-Z；(5)XDR-TB： 12Cm-Mfx-Pto(PAS)-Cs(PAS)-Clr-Amx/Clv-Z/18Mfx-Pto(PAS)-Cs(PAS)-Clr-Amx/Clv-Z。

三、治療策略

WHO[2]在2014年《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》中指出，對于RMR-TB或 RPR-TB建議采用MDR-TB治療方案同時再加用異煙肼，直到DST結(jié)果證實異煙肼的耐藥情況，進而確定是否繼續(xù)應(yīng)用異煙肼。由于全球利福平耐藥情況存在較大差異，在RMR-TB或 RPR-TB高發(fā)地區(qū)，可以將異煙肼添加到治療方案中；而在RMR-TB或 RPR-TB低發(fā)地區(qū)(僅占所有利福平耐藥的1%或2%)，可將異煙肼排除在治療方案之外[2]。由于利福平耐藥對患者預(yù)后的不利影響較大[28]，且RR-TB結(jié)核分枝桿菌菌株暴露于利福平后，可能會降低含氧氟沙星的二線治療方案的有效性性[29]。因此，對于發(fā)現(xiàn)存在利福平耐藥的患者，應(yīng)盡快開展相應(yīng)治療。盡管療程較長，但由于RR-TB絕大多數(shù)為MDR-TB，療效不容樂觀，全球平均的治療成功率僅為48%，我國的耐藥率較高，實際治療成功率很可能還要低于這一均值。

實踐中會遇到利福平表型法及基因法DST結(jié)果不一致的情況，Dlamini-Mvelase等[30]對南非2011年3月至2012年4月收集的637例患者進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)利福平耐藥表型和基因型DST檢測結(jié)果的不一致率為8.8%， 對于這種情況，如何給予適當(dāng)?shù)目菇Y(jié)核藥物治療方案至關(guān)重要。Pang等[31]回顧性研究了我國2156例涂片陽性的肺結(jié)核患者，同時進行常規(guī)DST和利福平耐藥的基因芯片檢測。其中，49例患者的DST檢測結(jié)果不一致，在一線或二線方案治療下，分析其治療效果。研究發(fā)現(xiàn)：30例Ⅰ型患者(基因芯片提示耐藥，常規(guī)的DST檢測提示敏感)中的9例接受一線方案治療，4例治療有效，5例治療失敗；其余 21例Ⅰ型患者接受二線方案治療，18例有效。二線方案較一線方案療效更為顯著(P=0.032)。19例Ⅱ型患者(基因芯片提示敏感，常規(guī)的DST檢測提示耐藥)：13例接受一線方案治療，7例有效；6例接受二線方案治療均有效。因此，在利福平耐藥結(jié)果不一致的情況下，二線治療方案較一線治療方案可能可以獲得更好的臨床療效。對于利福平表型和基因型的結(jié)果不完全一致的情況,越來越多的數(shù)據(jù)顯示rpoB基因突變是表型利福平耐藥的代表，但并不完全一致；WHO還在繼續(xù)搜集相關(guān)數(shù)據(jù)，一旦證據(jù)確鑿，將會對表型法進行修改[2]。臨床醫(yī)生在面臨此類情況時，需要結(jié)合實際情況進行分析。筆者認為，表型診斷法和基因診斷法都具有一定的局限性，在根據(jù)試驗結(jié)果指導(dǎo)臨床治療時，還應(yīng)結(jié)合患者的臨床資料，謹慎地分析DST檢測的結(jié)果，對臨床上高度懷疑為RR-TB的患者，只要基因型或表型任一項提示利福平耐藥，就應(yīng)選擇耐藥方案進行治療。

由于治療費用昂貴、治愈率低下，耐藥結(jié)核病在全球范圍內(nèi)都是危害公共衛(wèi)生的嚴重問題。作為結(jié)核病高負擔(dān)國家，我國的RR-TB患病率近年來呈上升趨勢，由于我國的RMR-TB率較低(1.4%)，MDR-TB率高(6.8%)，所以MDR-TB和XDR-TB為我國結(jié)核病控制的關(guān)鍵點。應(yīng)該大力推廣以LPAs和Xpert Mtb/RIF為代表的基因檢測法，并加強對該領(lǐng)域的科研，以發(fā)現(xiàn)更廉價、快捷、便于基層操作的分子檢測技術(shù)；同時需要加強對RR-TB治療的投入，避免患者因不能支付昂貴的醫(yī)療費用放棄治療或失訪，并在人群中進一步播散。我國RR-TB，尤其是MDR-TB的防控工作任重而道遠。

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(本文編輯：薛愛華)

Reflection on diagnosis and treatment of rifampicin-resistant tuberculosis

GU Jin*, TANG Shen-jie.

*Clinic and Research Center of Tuberculosis, Shanghai Key Lab of Tuberculosis, Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University School of Medicine，Shanghai 200433, China

TANG Shen-jie, Email: tangsj1106@sina.com

Rifampicin-resistant tuberculosis is the difficult points of the current tuberculosis control. In this paper, the definition, epidemiology, diagnosis and treatment strategies are described and analyzed.

Tuberculosis/diagnosis； Tuberculosis/drug therapy； Drug resistance, bacterial； Rifampin

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.11.003

200433 同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病臨床研究中心(顧瑾)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所(唐神結(jié))

唐神結(jié)，Email: tangsj1106@sina.com

2015-07-15)