，，

(南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理教研室，湖南 衡陽 421001)

·文獻(xiàn)綜述·

中樞胰島素信號(hào)與β-淀粉樣蛋白穩(wěn)態(tài)研究進(jìn)展

金鑫，田紹文*，侯立力*

(南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理教研室，湖南 衡陽 421001)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的主要神經(jīng)病理特征表現(xiàn)為β-淀粉樣蛋白(Aβ)堆積形成的老年斑和Tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。臨床研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者并發(fā)AD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，提示胰島素信號(hào)異?？赡苁钦T發(fā)AD的重要機(jī)制之一。本文從胰島素信號(hào)與Aβ穩(wěn)態(tài)的角度探討了胰島素信號(hào)異常在AD發(fā)生發(fā)展中的作用。

阿爾茨海默病； 胰島素； β-淀粉樣蛋白； Tau蛋白

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是以進(jìn)行性記憶等認(rèn)知功能減退為主要特征的神經(jīng)退行性疾病。隨著全球人口老齡化進(jìn)程的加速，AD已經(jīng)成為發(fā)病率最頻繁的神經(jīng)退行性疾病之一，給患者個(gè)人、家庭與社會(huì)帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)[1]。AD的臨床表現(xiàn)通常包括記憶、視覺空間技能和復(fù)雜認(rèn)知的損傷以及進(jìn)行性全身性適應(yīng)功能破壞[2]。截至目前，AD發(fā)生發(fā)展的神經(jīng)病理機(jī)制并未完全闡明，臨床上用于AD治療藥物僅能緩解而不能逆轉(zhuǎn)或治愈AD癥狀[3]。因此，闡明AD的神經(jīng)病理機(jī)制以尋找新型、有效、低毒的治療藥物一直是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)堆積形成的老年斑和Tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)是AD的主要神經(jīng)病理特征。近年來，臨床研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者并發(fā)AD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，提示胰島素信號(hào)異?？赡苁钦T發(fā)AD的重要機(jī)制之一[4]。本文從胰島素信號(hào)與Aβ的角度探討了胰島素信號(hào)異常在AD發(fā)生發(fā)展中的作用。

1 中樞Aβ生理與毒性作用

Aβ是β-淀粉樣前體蛋白(APP)水解產(chǎn)生的多肽，可由低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1運(yùn)出大腦；Aβ也可在外周合成，通過糖基化終產(chǎn)物相應(yīng)受體進(jìn)入中樞。Aβ透過血腦屏障的雙向運(yùn)輸以及由金屬蛋白酶介導(dǎo)的Aβ清除作用使Aβ維持在一定的濃度范圍內(nèi)[5]。在一定濃度下可溶性Aβ主要是單體狀態(tài)，因此寡聚體主要在局部位置(如細(xì)胞膜)和病理?xiàng)l件下產(chǎn)生。在體外，Aβ的多種組裝形式如原纖維、環(huán)形結(jié)構(gòu)、小核、淀粉樣派生擴(kuò)散性配體及球狀體已有研究報(bào)道[6]；在體內(nèi)，研究表明與淀粉樣斑塊相比，可溶性Aβ寡聚體與癡呆的程度關(guān)系更為密切。

近年來的研究結(jié)果表明，生理濃度的Aβ在神經(jīng)元突觸傳遞與突觸可塑性調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮著重要作用。Kamenetz及其同事首次報(bào)道，Aβ在激活的神經(jīng)元內(nèi)分泌量增加，并能調(diào)節(jié)興奮性突觸傳遞[7]；APP裂解酶基因敲除小鼠在Aβ生成降低后出現(xiàn)行為學(xué)損傷[8]和突觸功能異常[9]。納摩爾劑量的Aβ能夠增強(qiáng)大鼠海馬的突觸可塑性和記憶能力[10]。急性Aβ處理能可逆增加海馬活性突觸的數(shù)量，而持久抑制Aβ清除則導(dǎo)致海馬活性突觸數(shù)量的降低[11]，表明Aβ對(duì)海馬突觸功能的調(diào)節(jié)依賴于Aβ生成與清除之間的動(dòng)態(tài)平衡。另一方面，非生理濃度的Aβ可發(fā)揮神經(jīng)毒性作用。研究表明Aβ天然寡聚體處理海馬細(xì)胞可阻斷突觸傳遞功能，并快速可逆地干預(yù)習(xí)得性行為的記憶過程[12]。此外，其它實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了Aβ寡聚體的神經(jīng)毒性，如合成或天然Aβ處理細(xì)胞，過表達(dá)APP培養(yǎng)細(xì)胞以及APP轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)等[13]。與淀粉樣斑塊相比，可溶性Aβ寡聚體與AD有更緊密的聯(lián)系[14]，表明寡聚體是Aβ發(fā)揮神經(jīng)毒性的主要存在形式。上述研究結(jié)果表明，Aβ穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)在Aβ生理與毒性過程中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。

2 中樞胰島素信號(hào)

研究表明，中樞胰島素信號(hào)在神經(jīng)元存活、突觸形成、神經(jīng)遞質(zhì)受體轉(zhuǎn)運(yùn)、突觸傳遞及突觸可塑性調(diào)節(jié)等過程中發(fā)揮著重要作用[15]。中樞胰島素主要有兩個(gè)來源，一是外周胰腺β細(xì)胞合成分泌的胰島素通過血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)；二是海馬、前額葉及嗅球等部位神經(jīng)元也能合成分泌胰島素。中樞胰島素受體分布廣泛，如在嚙齒動(dòng)物的嗅球、大腦皮層、邊緣系統(tǒng)、海馬、下丘腦和小腦中均有胰島素受體表達(dá)[16]。與外周胰島素受體不同，中樞胰島素受體分子量較低且具有不同的糖基化位點(diǎn)；此外，胰島素過量并不能引起中樞胰島素受體表達(dá)下調(diào)，表明中樞與外周胰島素受體表達(dá)可能存在不同的調(diào)控機(jī)制。有研究表明，上述差異可能與胰島素受體mRNA的選擇性剪接及翻譯后修飾有關(guān)[17]。胰島素受體基因含22個(gè)外顯子，外顯子11的選擇性剪接可產(chǎn)生兩種胰島素受體亞型：A亞型主要分布于造血細(xì)胞、胎兒組織和神經(jīng)組織等；B亞型主要分布于肝臟、脂肪組織和肌肉組織等。A亞型受體與胰島素的結(jié)合能力高于B亞型且A亞型受體具有更快的內(nèi)化和循環(huán)能力[18]。

與外周受體相似，中樞胰島素受體也是由兩個(gè)胞外α亞基和兩個(gè)跨膜β亞基組成的異四聚體。胰島素與α亞基結(jié)合后，引起β亞基酪氨酸殘基的自磷酸化，進(jìn)而誘導(dǎo)特異支架蛋白的募集。胰島素受體招募的主要支架蛋白是胰島素受體底物1/2(IRS-1/2)和Shc。IRS-1/2負(fù)責(zé)大部分的中樞胰島素和胰島素樣生長因子信號(hào)的多種效應(yīng)，其中IRS-1在大腦皮層和海馬有大量分布，而IRS-2主要分布于弓狀核和海馬部位[19]。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素可通過誘導(dǎo)IRS-1和IRS-2多處位點(diǎn)的磷酸化實(shí)現(xiàn)對(duì)下游信號(hào)的精細(xì)調(diào)節(jié)。磷酸化修飾的IRS-1/2酪氨酸殘基是調(diào)節(jié)合成代謝和胰島素促生長功能等相關(guān)蛋白的停泊位點(diǎn)；而IRS-1/2的絲氨酸蘇氨酸殘基的磷酸化對(duì)胰島素信號(hào)通路既有正向和負(fù)向的調(diào)節(jié)作用，也有兩者的結(jié)合效應(yīng)。其中被絲氨酸激酶磷酸化的下游信號(hào)通路包括mTOR，S6K及非典型的PKCζ[20]。研究表明能夠激活胰島素受體的蛋白主要誘導(dǎo)PI3K/Akt通路和Ras/ERK通路的信號(hào)級(jí)聯(lián)傳導(dǎo)[21]。PI3K/Akt信號(hào)主要參與代謝功能，即脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的合成。Ras/ERK信號(hào)主要介導(dǎo)細(xì)胞存活，增值和基因的表達(dá)。

3 中樞胰島素信號(hào)對(duì)Aβ穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)

大量動(dòng)物與臨床研究結(jié)果表明，中樞胰島素信號(hào)異常是AD病變的一個(gè)重要特征之一[15]。中樞胰島素信號(hào)異?？稍诙鄠€(gè)環(huán)節(jié)上影響Aβ的穩(wěn)態(tài)。

3.1胰島素水平與Aβ穩(wěn)態(tài)胰島素能直接參與Aβ代謝和清除進(jìn)而影響Aβ穩(wěn)態(tài)。研究表明，胰島素降解酶(Insulin Degrading Enzyme，IDE)在胰島素調(diào)節(jié)Aβ穩(wěn)態(tài)過程中發(fā)揮著重要作用。IDE在大腦，肝，腎臟以及肌肉組織均有高水平表達(dá)，其表達(dá)受胰島素調(diào)節(jié)；胰島素通過激活PI3K信號(hào)通路增加IDE表達(dá)水平[22]。IDE主要通過降解Aβ參與Aβ的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)；IDE水平降低可影響Aβ的清除率，進(jìn)而導(dǎo)致Aβ穩(wěn)態(tài)的失衡。臨床研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦組織中IDE的mRNA水平、蛋白含量及活性均顯著下調(diào)，提示IDE與AD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。動(dòng)物研究表明，IDE基因敲除小鼠中Aβ水平顯著升高[23]。Tg2576轉(zhuǎn)基因胰島素抵抗模型小鼠海馬和大腦皮層內(nèi)IDE水平及活性顯著降低而Aβ水平顯著增加[22]。進(jìn)一步研究表明，胰島素和胰島素樣生長因子似乎共同參與調(diào)節(jié)腦內(nèi)Aβ的水平，而改變其相互作用可能會(huì)促進(jìn)Aβ的寡聚化。胰島素亦可通過PI3K促進(jìn)APP代謝和增加APP的分泌率。此外，胰島素能夠增加APP/Aβ從反面高爾基網(wǎng)向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)而降低Aβ在細(xì)胞內(nèi)的堆積[24]。

3.2胰島素受體水平與Aβ穩(wěn)態(tài)胰島素在其受體水平依舊參與調(diào)節(jié)Aβ。研究表明AD中的胰島素抵抗是Aβ寡聚物引起的，即Aβ寡聚物下調(diào)了神經(jīng)元膜表面的IRs[25]。另外，激活I(lǐng)R能夠通過IDE促進(jìn)Aβ寡聚物向Aβ單體轉(zhuǎn)化[26]。Aβ單體在發(fā)育神經(jīng)元營養(yǎng)不足的情況下能夠促進(jìn)神經(jīng)元的存活，并保護(hù)成熟神經(jīng)元對(duì)抗興奮性毒性死亡。該兩種效應(yīng)都是由胰島素受體激活PI3K通路調(diào)節(jié)。在胰島素所激活的生存信號(hào)通路中，如ERK1/2信號(hào)通路和PI3K信號(hào)通路[27]，Aβ單體特異激活PI3K導(dǎo)致Akt磷酸化和促進(jìn)Akt底物GSK-3β Ser9位點(diǎn)的磷酸化，從而抑制GSK-3β激活。GSK-3β的抑制能夠通過各種機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞存活，其機(jī)制之一就是下調(diào)β-鏈蛋白的降解從而激活保護(hù)基因的轉(zhuǎn)錄，因此神經(jīng)元中Aβ單體能夠引起β-鏈蛋白快速和大幅度增加[28]。通過抑制GSK-3β，Aβ單體能夠降低Tau蛋白磷酸化水平，該作用與Tau蛋白O-GlcNAc糖基化修飾(O-GlcNAcylation)有關(guān)。而O-GlcNAcylation過程依賴糖代謝，腦內(nèi)糖代謝降低與Tau蛋白病變可能導(dǎo)致了該過程的下降。至于Aβ能否通過神經(jīng)元的糖供應(yīng)來增加Tau蛋白O-GlcNAcylation有待進(jìn)一步研究。

4 AD中Aβ對(duì)胰島素信號(hào)系統(tǒng)的影響

Aβ本身也可以影響胰島素信號(hào)通路。研究證實(shí)Aβ多肽能夠降低胰島素結(jié)合和受體自磷酸化，表明Aβ是胰島素結(jié)合與發(fā)揮作用直接的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑[29]。近期報(bào)道體外培養(yǎng)細(xì)胞試驗(yàn)中Aβ能夠通過下調(diào)IRs引起胰島素抵抗[30]。這些發(fā)現(xiàn)提示Aβ可能在AD患者腦中影響神經(jīng)元的胰島素信號(hào)。Aβ寡聚體處理培養(yǎng)海馬神經(jīng)元以及側(cè)腦室注射Aβ寡聚體，都能在多個(gè)絲氨酸殘基位點(diǎn)增加IRS-1的磷酸化[31]。Aβ寡聚體也能結(jié)合海馬神經(jīng)元，移除胞膜表面的IRs，導(dǎo)致IRs的數(shù)量下降及其對(duì)胰島素的反應(yīng)降低[32]。研究證實(shí)在AD患者腦內(nèi)，IRs聚集于細(xì)胞內(nèi)，而在正常腦內(nèi)IRs都分布在神經(jīng)元胞體和軸突膜上[33]。胰島素處理能夠完全阻斷Aβ寡聚體引起的膜表面IRs受體丟失及隨后的突觸棘減少[34]。Aβ通過損傷ERK和PI3K信號(hào)導(dǎo)致胰島素抵抗。Aβ寡聚體與聚和物能夠結(jié)合IRS-1導(dǎo)致胰島素信號(hào)損傷。胰島素信號(hào)損傷通過抑制PI3K/Akt導(dǎo)致Tau蛋白過度磷酸化及增加GSK3β激活。GSK抑制的下降是由于PI3K水平降低可激活GSK3α亞基，并通過γ-分泌酶刺激Aβ的生成。Aβ寡聚物能夠異常激活腫瘤壞死因子-α(TNFα)，mTOR和JNK，進(jìn)而阻礙胰島素信號(hào)IRS-1抑制位點(diǎn)的磷酸化和引起胰島素抵抗[33,35]。AD大腦尸檢分析發(fā)現(xiàn)了JNK的升高，IRS-1磷酸化抑制的增加[32]和mTOR的激活[36]。研究顯示在Aβ處理的細(xì)胞和人AD大腦中，Aβ激活JNK，導(dǎo)致c-jun磷酸化增加及AP-1的激活[37]。這些細(xì)胞信號(hào)通路激活后導(dǎo)致IRS-1絲氨酸位點(diǎn)的磷酸化，特別是Ser312和Ser612位點(diǎn)的磷酸化能夠?qū)е孪掠我葝u素信號(hào)抑制及胰島素抵抗[31,33]。胰島素抵抗和Aβ堆積兩種之間的相互催化導(dǎo)致了AD的發(fā)展。在生理狀態(tài)下更好理解胰島素與Aβ間相互連接的分子通路能夠深入闡述病理下AD功能受損的分子通路。

5 結(jié) 語

隨著社會(huì)步入老齡化期，AD和DM患病率將會(huì)持續(xù)增長。目前研究已經(jīng)證實(shí)，AD與DM擁有共同的細(xì)胞和分子機(jī)制。由于胰島素信號(hào)參與各種生理和病理性腦功能，因此胰島素信號(hào)通路與AD病理的相互作用關(guān)系將更顯復(fù)雜。進(jìn)一步研究?jī)烧唛g的機(jī)制將為AD的治療提供新策略及實(shí)質(zhì)性突破。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.05.025

2015-01-13；

2015-06-20

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81171281) (Project of National Natural Science Foundation of China，81171281).

*通訊作者，E-mail:tsw.neuro@126.com,75194172@qq.com.

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(此文編輯：蔣湘蓮)