何武輝 司瑜 張志鋼
中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科(廣州510120)
中山大學(xué)聽力與言語研究所(廣州510120)
圓窗龕是由中耳鼓室內(nèi)壁偏下方鼓岬的圓窗凹及周圍骨壁組成的龕狀結(jié)構(gòu);由前壁、后壁、上壁圍成,龕底為圓窗膜;后者是位于鼓階壁上的膜性通道,連通中耳及內(nèi)耳,具有重要的解剖及生理意義。隨著聽覺植入手術(shù)的廣泛開展以及經(jīng)圓窗龕-圓窗膜途徑的內(nèi)耳給藥在治療內(nèi)耳相關(guān)疾病的日漸發(fā)展,圓窗區(qū),特別是圓窗龕的解剖結(jié)構(gòu)越來越得到關(guān)注。其中,隨著聽覺植入手術(shù),特別是人工耳蝸及振動(dòng)聲橋植入手術(shù)的大量進(jìn)行,圓窗龕在聽覺置入方面的解剖研究取得了大量資料及進(jìn)展。相對(duì)而言,經(jīng)內(nèi)耳給藥治療內(nèi)耳疾病雖然在全世界范圍亦較早開始,但進(jìn)展相對(duì)緩慢,圓窗龕在此方面的解剖研究始終缺乏系統(tǒng)全面的解剖資料。所以,本篇文章對(duì)圓窗龕在此方面的臨床意義及其解剖分析進(jìn)行綜述。
在臨床上,如突發(fā)性耳聾、梅尼埃病、耳鳴等某些內(nèi)耳疾病仍病因不明,治療上缺乏針對(duì)性的病因治療,目前仍以藥物治療,特別是激素藥物治療為主。然而,由于血-迷路屏障的存在,經(jīng)全身靜脈給藥后到達(dá)內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的藥物濃度常常較低,代謝較快。因此為了能達(dá)到滿意的內(nèi)耳藥物濃度,常常需要更大劑量、更長時(shí)間的全身藥物使用,伴隨而來的則是不可忽視的副作用。
而圓窗膜作為內(nèi)耳鼓階連通中耳鼓室的膜性結(jié)構(gòu),具有滲透性,藥物可經(jīng)圓窗龕-圓窗膜途徑由鼓室內(nèi)進(jìn)入內(nèi)耳外淋巴液中,達(dá)到藥物療效濃度。內(nèi)耳局部給藥的治療方式早在19世紀(jì)50年代就開始用于梅尼埃病的治療,當(dāng)時(shí)Schuknecht嘗試通過鼓室內(nèi)灌注鏈霉素來治療梅尼埃病患者,但是當(dāng)時(shí)沒有獲得積極的治療效果,反而出現(xiàn)了聽力下降等副作用[1]。后來,隨著用慶大霉素代替鏈霉素來治療梅尼埃病、鼓室內(nèi)灌注激素來治療突發(fā)性耳聾等治療方法的相繼發(fā)展,經(jīng)圓窗龕-圓窗膜途徑的內(nèi)耳給藥已經(jīng)成為了治療內(nèi)耳疾病的重要手段。
蘇紀(jì)平及Bachmannn G等人[2]在豚鼠上分別經(jīng)圓窗龕局部給藥、全身給藥后分析了潑尼松龍?jiān)趦?nèi)耳外淋巴液中的濃度,發(fā)現(xiàn)前者可以使內(nèi)耳獲得更長時(shí)間、更高濃度的藥物水平。另外,Zhang Ping等人[3]同樣在豚鼠上通過高效液相色譜分析法分析比較了通過心內(nèi)注射、鼓室內(nèi)灌注、明膠海綿貼附圓窗這三種給藥方式后,甲潑尼龍?jiān)趦?nèi)耳外淋巴液中的藥物濃度及血液中的濃度,發(fā)現(xiàn)心內(nèi)注射給藥后任何時(shí)候血漿中的藥物濃度均高于內(nèi)耳外淋巴液的;而且無論是鼓室內(nèi)灌注還是明膠海綿貼附圓窗給藥,在外淋巴液中檢測(cè)到的藥物濃度均明顯高于同時(shí)段的心內(nèi)注射給藥的。所以經(jīng)圓窗龕-圓窗膜途徑的內(nèi)耳給藥方式能夠顯著提高藥物在內(nèi)耳中的藥物濃度而降低全身利用度,從而提高藥物的有效利用率并能減輕不良反應(yīng),在內(nèi)耳疾病的治療中具有重要臨床意義。
目前臨床上經(jīng)圓窗龕-圓窗膜途徑的內(nèi)耳給藥在治療內(nèi)耳疾病方面,各位醫(yī)師依然是以各自的經(jīng)驗(yàn)性給藥為主,尚沒有標(biāo)準(zhǔn)的指南指導(dǎo),并且各研究報(bào)道之間的療效、劑量也存在差異。[4]劉翔、張志鋼等人[5]對(duì)難治性突聾患者行鼓室注射激素治療后發(fā)現(xiàn),有效率僅為29.4%。這是因?yàn)樗幬镞M(jìn)入內(nèi)耳及其在內(nèi)耳的藥物代謝動(dòng)力學(xué)依然難以準(zhǔn)確測(cè)量,并且存在圓窗膜厚度、前庭小管、耳蝸小管、咽鼓管分流等干擾因素。其中,圓窗龕解剖上的差異,被認(rèn)為是個(gè)體治療間藥物劑量及療效差異的主要因素。Si Yu、Zhang Zhigang等[6]認(rèn)為,圓窗龕如果存在龕口狹窄、堵塞、龕深度較大、圓窗龕口與圓窗膜所在平面角度較大等解剖變異時(shí),將影響激素到達(dá)圓窗膜的劑量及浸泡時(shí)間,從而影響療效。其團(tuán)隊(duì)將20例難治性突聾患者隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床研究,實(shí)驗(yàn)組接受了圓窗龕鉆孔開放手術(shù)及鼓室內(nèi)激素灌注給藥處理,對(duì)照組接受規(guī)律的鼓室內(nèi)注射激素治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn):實(shí)驗(yàn)組40%的患者術(shù)后聽力明顯提高,另有50%的患者術(shù)后聽力有輕微提高,而對(duì)照組患者的聽力沒有改變。其中實(shí)驗(yàn)組中患者之間的療效差異,考慮與病程不同、圓窗龕存在其他解剖變異等因素有關(guān)??偟亩?,圓窗龕的解剖學(xué)特點(diǎn)及變異,對(duì)經(jīng)圓窗龕-圓窗膜途徑的給藥方式的有效性具有重要意義;而且,能夠早期發(fā)現(xiàn)圓窗龕的解剖異常及盡快干預(yù)同樣至關(guān)重要。故而進(jìn)一步總結(jié)文獻(xiàn)資料,對(duì)圓窗龕的解剖變異進(jìn)行如下綜述。
Miklo′s To′th等人[7]對(duì)大量顳骨標(biāo)本(783份,年齡分布從第8周胎兒到老年人)進(jìn)行解剖及組織切片觀察后,闡述了圓窗龕的發(fā)育過程,并發(fā)現(xiàn):圓窗龕各壁的發(fā)育過程并不同時(shí)且不均衡,從而形成了不同類型的圓窗龕。在出生前,圓窗龕及圓窗膜各結(jié)構(gòu)已近發(fā)育成形,因?yàn)樾律鷥汉统赡晗啾?,上述結(jié)構(gòu)均無明顯改變,出生后的改變主要是病理改變。Plontke等人[8]認(rèn)為,圓窗及周圍結(jié)構(gòu)的變異可高達(dá)33%。進(jìn)一步綜合文獻(xiàn)資料,可將圓窗龕相關(guān)的解剖變異歸為以下方面:
圓窗龕一般位于鼓岬的偏下方,上方即是卵圓窗及岬下腳。但其具體的位置及形態(tài)卻有所變異。Takeshi Fujita等人[9]通過對(duì)50例頭顱的雙側(cè)顳骨進(jìn)行解剖及測(cè)量總結(jié):圓窗龕的位置可分為三種:位于鼓岬后壁(13%);位于鼓岬下壁(39%),位于鼓岬后下壁(48%)。陳兆和[10]解剖觀察了100耳,發(fā)現(xiàn)圓窗龕位于鼓岬中央者2耳(2%),位于鼓岬后下者22耳(22%),位于中下鼓室交界處70耳(70%),位于下鼓室者6耳(6%)。雖然位置的描述不盡相同,但圓窗龕幾乎分布在鼓岬下方,前后高低稍有偏差。
而圓窗龕的形態(tài)在不同資料中的解剖描述不一,且均認(rèn)為存在變異。最詳盡的形態(tài)分型是Miklo′s To′th等人[7]提出的,將其分為8種不同形態(tài):極度狹窄型、龕壁下降型、假膜型、骨性瓣膜型、基底開放型、外生骨疣型、頸靜脈頂拱型、骨小梁型。此外,F(xiàn)rancesca Atturo及Maurizio Barbara[11]通過對(duì)30例大體標(biāo)本的解剖發(fā)現(xiàn),圓窗龕很少是圓形,且可分為橢圓形、直角狀、彎曲狀及非平面狀四種類型;而從外耳道方向的角度看,部分圓窗呈椅狀形態(tài)。
位置和形態(tài)的變異,影響了鼓室給藥時(shí)藥物到達(dá)圓窗龕的難易程度及充盈程度。此外,充分認(rèn)知圓窗龕位置及形態(tài)的變異對(duì)術(shù)中辨認(rèn)圓窗龕亦有指導(dǎo)作用。
在胎兒期,圓窗龕壁的不均勻發(fā)育不僅使得圓窗龕形態(tài)多樣,其龕口的大小、龕深度及各龕壁的尺寸、圓窗大小在個(gè)體間亦有較大的差異。目前文獻(xiàn)資料中,對(duì)以上結(jié)構(gòu)的測(cè)量方法以解剖測(cè)量、影像學(xué)測(cè)量及組織切片測(cè)量這三種方法最為常用。
Suzan Saylisoy等人[12]通過CT重建了圓窗結(jié)構(gòu),并測(cè)量了正常人的圓窗龕寬度為2.28 mm±0.36 mm(1.3mm~2.7 mm);圓窗膜的寬度為1.92 mm± 0.23 mm(1.6 mm ~2.3 mm)。
Takeshi Fujita等人[9]通過CT三維重建圓窗龕后,以圓窗龕開口到圓窗膜中心的距離為圓窗龕的深度,測(cè)量其為1.39 mm-2.12 mm,中位數(shù)為1.77mm。
國內(nèi)侯開渝、王振常[13]同樣通過CT測(cè)量發(fā)現(xiàn),圓窗膜最大徑為1.52 mm±0.24 mm(1.05 mm~2.69 mm);圓窗龕最大徑為1.03 mm±0.29 mm(0.46 mm~1.60 mm);圓窗龕深為 1.04 mm±0.20 mm(0.65 mm~1.43 mm);圓窗龕內(nèi)壁徑長為(以冠狀位上圓窗最內(nèi)上為上頂點(diǎn)與內(nèi)壁骨質(zhì)最低點(diǎn)連線)2.76 mm±0.51 mm(1.76 mm~3.76 mm);圓窗龕外壁徑長為(以冠狀位上圓窗膜最外上為上頂點(diǎn)與鼓岬最突出點(diǎn)下緣為界連線)為1.43 mm±0.27 mm(0.94 mm~1.96 mm);圓窗龕口徑長為1.72 mm±0.56 mm(0.62 mm~2.82 mm)。
A.SINGLA等人[14]通過對(duì)50例顳骨標(biāo)本的解剖測(cè)量發(fā)現(xiàn):圓窗龕的最高距離及最寬距離分別為:1.62mm±0.77 mm,1.15 mm±0.39mm;在 1 mm-2mm之間的比例分別為:58%、66%,距離小于1mm的比例分別為:12%、28%。并且其高與寬之間存在明顯聯(lián)系(r=0.6,P<0.001)。
國內(nèi)植慶蘭、李哲生等人[15]通過對(duì)22例顳骨標(biāo)本進(jìn)行解剖測(cè)量得出:圓窗龕口橫徑1.0mm~2.5 mm,平均1.26 mm;垂直徑1.5mm~3.0 mm,平均2.02mm;圓窗龕外緣至圓窗膜距離0.5mm~2.0mm,平均1.42mm。圓窗膜橫徑2.0 mm~3.5 mm,垂直徑2.5mm~3.2 mm。
韓群穎等人[16]測(cè)量70例顳骨標(biāo)本得:圓窗龕后壁2.2mm±0.5mm,前壁0.9mm±0.6mm,上壁0.9mm±0.2mm;龕深度和寬度分別是1.5mm±0.4mm、1.1mm±0.3mm。
Srewart T J和Belal A[17]通過68例顳骨組織切片的測(cè)量得:龕的后壁最長(均值為2.8mm),上壁最短(均值為1.1mm),前壁長度的均值為1.4mm;圓窗龕口的水平直徑均值為1.5 mm,垂直徑為1.2mm。
段菊如、羅紅強(qiáng)等人[18]通過30例標(biāo)本行CT定位后予顳骨組織切片測(cè)量得:圓窗橫徑1.08mm±0.45mm;圓窗龕深度1.89mm±0.29mm;龕口寬度1.59mm±0.67mm;龕內(nèi)徑2.27mm±1.28mm。
此外,Shakeel.M等人[19]通過圓窗龕倒模的方法測(cè)量其深度(龕壁的突出端到圓窗龕底的距離)、高度(龕壁的突出端到圓窗龕的底板)及前后壁之間的寬度,分別為:2.1 mm(1.9 mm ~2.4 mm)、2.0 mm(1.8 mm ~2.15 mm)、4.0 mm(3.3 mm ~4.95mm)。
所有文獻(xiàn)資料數(shù)據(jù)總結(jié)如表1,可以發(fā)現(xiàn)各組資料的測(cè)量目標(biāo)、方法不全相同,同類數(shù)據(jù)的不同文獻(xiàn)報(bào)道之間差異較大,同時(shí)不同測(cè)量方法的結(jié)果之間亦差別明顯。然而圓窗龕的三維尺寸、各壁長度、龕口直徑及圓窗膜直徑均是圓窗龕的重要解剖特點(diǎn),直接影響經(jīng)圓窗龕到達(dá)圓窗膜的路徑及藥物浸泡時(shí)間。
圓窗龕堵塞物的種類包括:纖維組織、脂肪組織等物質(zhì),圓窗龕膜,圓窗龕口骨性狹窄等。在國內(nèi)外文獻(xiàn)中均有報(bào)道。
Harukazu Hiraumi等人[20]通過特制的顯微內(nèi)鏡經(jīng)外耳道-鼓室徑路觀察10例顳骨的圓窗龕結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)有3例圓窗龕被假膜覆蓋。
KHALID S.ALZAMIL等人[21]通過202例顳骨標(biāo)本的解剖總結(jié):33%標(biāo)本的圓窗龕是不通暢的,其中21%的圓窗龕覆有假膜,11%的被纖維組織或者脂肪組織堵塞;同時(shí)通過組織切片觀察,這些堵塞物可有1mm厚(圓窗膜厚度僅有0.06mm-0.68mm)。
Takeshi Fujita等人[9]對(duì)50例顳骨標(biāo)本解剖發(fā)現(xiàn),有17%的圓窗龕被假膜完全堵塞,46%被部分覆蓋,還有28%沒有觀察到假膜的。
Srewart T J和Belal A[17]發(fā)現(xiàn):68個(gè)顳骨標(biāo)本的圓窗龕內(nèi)可見到龕膜的占55%。
韓群穎等人[16]觀察了122例圓窗龕標(biāo)本后發(fā)現(xiàn),其中的56.6%存在龕膜,可分為閉合型、穿孔型及網(wǎng)狀型。
陳兆和[10]統(tǒng)計(jì)了100耳,其中27%存在圓窗龕膜。此外,植慶蘭、李哲生[15]通過解剖觀察亦發(fā)現(xiàn)22例顳骨標(biāo)本中有12例(54.5%)可以看到圓窗龕膜的存在。
雖然不同文獻(xiàn)中的圓窗龕堵塞的比例有所差異,但可以確定的是:圓窗龕存在不同程度堵塞的比例并不低。堵塞物的存在,使得藥物難以到達(dá)圓窗膜,是造成無效灌注的主要因素。
圓窗龕覆蓋于圓窗膜表面,形成一道保護(hù)屏障,但也可能影響了圓窗膜的穿透性及術(shù)中的易暴露程度。根據(jù)The StThomas’Hospital(STH)標(biāo)準(zhǔn),不同類型的圓窗龕與圓窗膜的關(guān)系可以區(qū)分為以下四種:經(jīng)過磨除圓窗龕邊緣突出的骨質(zhì)后,可分為1)能完全暴露圓窗膜,類型I;2)能暴露大于50%的圓窗膜,類型IIa;3)能暴露小于50%的圓窗膜,類型IIb;4)完全不能窺及,類型IV。Annabelle C.Leong等人[22]回顧性分析了50例人工耳蝸植入術(shù)后的患者,發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者的圓窗暴露情況屬于類型I、IIa;并且兒童、成年人在不同類型的分布比例中存在明顯差異。同時(shí),他們認(rèn)為術(shù)前的CT或者M(jìn)R檢查對(duì)于評(píng)估圓窗膜的易暴露程度沒有很大的幫助。
圓窗龕與圓窗膜的關(guān)系,可能影響了藥物進(jìn)入龕內(nèi)后與圓窗膜的接觸面積及龕內(nèi)氣體排空的難易程度,從而影響了藥物進(jìn)入內(nèi)耳的效率。
此外,圓窗龕的方向與外耳道的方向形成一定角度,所以經(jīng)外耳道并不能直接觀察到圓窗龕的情況。Takeshi Fujita等人[9]的研究測(cè)量出圓窗膜的方向與外耳道之間的角度在100°-127°之間。段菊如、羅紅強(qiáng)等人[18]在顳骨CT上測(cè)量得:道龕角為105.9°±10.8°。韓群穎等人[16]通過對(duì)70例顳骨標(biāo)本的測(cè)量得:外耳道后壁與圓窗龕所成的道龕角平均為92°(84°~ 125°),圓窗膜與外耳道之間的角度為:110°~127°,中位數(shù)為115°。
表1 圓窗龕結(jié)構(gòu)測(cè)量結(jié)果匯總(單位:毫米)Table 1 Measurement’s Summary of Round Window Niche(Unit:mm)
總的看來,外耳道與圓窗龕之間夾角多呈鈍角,且個(gè)體間的差異可達(dá)30°~50°。在經(jīng)外耳道到達(dá)圓窗龕方向的器械設(shè)計(jì)及治療方式等方面需要考慮到此變異。臨床上,無論是內(nèi)鏡下檢查圓窗龕,還是經(jīng)鼓室-圓窗龕給藥,或是術(shù)中探查圓窗龕及圓窗膜,圓窗龕與外耳道、圓窗膜的關(guān)系均是關(guān)鍵的解剖因素。
目前,通過圓窗龕-圓窗膜途徑進(jìn)行內(nèi)耳給藥的療效已經(jīng)被廣泛認(rèn)可。但是由于臨床上該治療方式的劑量及療效存在明顯的個(gè)體差異,同時(shí)缺乏持續(xù)穩(wěn)定、可準(zhǔn)確定量的給藥方法,使其存在很多不確定性,難以制定可以廣泛推廣的指導(dǎo)意見。而圓窗龕的解剖特點(diǎn)直接影響了藥物到達(dá)圓窗龕的難易程度、藥物與圓窗膜的接觸面積及浸泡時(shí)間等,而且目前在這方面的臨床研究及文獻(xiàn)報(bào)道尚少,在圓窗龕的解剖及變異因素如何影響內(nèi)耳給藥的藥物動(dòng)力學(xué)及代謝學(xué)方面缺乏具體研究及資料。這些不足可能是因?yàn)榛颊咧械膱A窗龕解剖變異沒有得到重視,臨床醫(yī)師沒有對(duì)此進(jìn)一步分析及干預(yù)研究。隨著高分辨CT及三維重建技術(shù)的進(jìn)步、耳內(nèi)鏡手術(shù)的發(fā)展等,術(shù)前及術(shù)中對(duì)圓窗龕的解剖特點(diǎn)及變異進(jìn)行精確判斷,從而進(jìn)行早期、有效的干預(yù)將是提高內(nèi)耳疾患,特別是難治性突聾的療效的重要方法。所以,圓窗龕解剖上的變異是不可忽略的關(guān)鍵因素。針對(duì)這些解剖特點(diǎn),張志鋼團(tuán)隊(duì)[6]提出了圓窗龕鉆孔開放手術(shù)的治療方案。此外,還有很多新的技術(shù)方法用以提高經(jīng)圓窗龕-圓窗膜途徑的內(nèi)耳給藥方式的有效率及穩(wěn)定性。如:(1)顯微耳內(nèi)鏡:具有管徑小、顯像清晰、可操作等特點(diǎn)。經(jīng)鼓膜穿刺等操作后或經(jīng)原本鼓膜穿孔,由外耳道進(jìn)入鼓室內(nèi)可直接觀察圓窗龕結(jié)構(gòu)并行簡單操作,包括剔除圓窗龕堵塞物。Harukazu Hiraumi[20]在文獻(xiàn)中介紹了一顯微內(nèi)鏡:直徑為0.9mm,長50mm,鏡子末端呈15°彎曲,視野呈70°;同時(shí)配有直徑約0.3mm的操作管道。通過對(duì)比研究后發(fā)現(xiàn),經(jīng)外耳道-鼓室徑路,顯微內(nèi)鏡下能很好暴露圓窗膜。Stefan K.Plontke[23]設(shè)計(jì)了一款直徑為0.9mm,鏡長50mm,鏡子末端呈45°彎曲,配備了0°凸透鏡頭的顯微內(nèi)鏡,其視野為0°~100°,可以與光纖、顯示器相連接,還可去除圓窗龕的堵塞物。經(jīng)過該操作后,無需將圓窗脊磨除,亦可清晰地觀察到圓窗結(jié)構(gòu)。顯微耳內(nèi)鏡的運(yùn)用能夠提高對(duì)不利于藥物進(jìn)入內(nèi)耳的圓窗龕變異的檢出率,并可進(jìn)行簡單操作改善其透過性,擁有良好的運(yùn)用前景。(2)圓窗龕給藥裝置:為了提高經(jīng)圓窗膜給藥的穩(wěn)定性及可控性,Silverstein顯微內(nèi)芯[24]、圓窗微導(dǎo)管、以及新近興起的納米載體、凝膠載體、病毒載體、蛋白載體[25]等新型給藥裝置被嘗試運(yùn)用于臨床。另外有研究表明[26],在耳蝸植入電極同時(shí)植入內(nèi)耳的藥物釋放裝置,同樣可以有效地提高內(nèi)耳的藥物濃度,甚至較其他裝置更加明顯。然而這些給藥裝置在治療方面的療效缺乏全面完整的臨床證據(jù),大多數(shù)尚未真正進(jìn)入臨床運(yùn)用。無論是哪種裝置及方式給藥,均希望能夠?qū)⑺幬锓胖迷谝粋€(gè)合適的位置,在提高內(nèi)耳中藥物濃度及可能的風(fēng)險(xiǎn)之間取得平衡,而圓窗龕的解剖是關(guān)鍵因素。
然而,目前國內(nèi)外對(duì)圓窗龕此方面的解剖方法、測(cè)量目標(biāo)不統(tǒng)一,數(shù)據(jù)也存在較大差異。另外,解剖測(cè)量、影像學(xué)測(cè)量及組織切片測(cè)量三種方法大多是單方面進(jìn)行,測(cè)量方法間缺乏匹配對(duì)照,無法確定吻合程度,在臨床運(yùn)用方面受限。所以全面、系統(tǒng)、標(biāo)準(zhǔn)化、大數(shù)據(jù)的解剖學(xué)資料,將有助于我們更好地理解圓窗龕的解剖特點(diǎn)及提高測(cè)量方法的有效性,從而完善臨床上對(duì)圓窗龕的解剖評(píng)估,進(jìn)而推動(dòng)圓窗龕在內(nèi)耳給藥方面的臨床應(yīng)用,這些是未來需要面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。