應(yīng)俊黃堅(jiān)

終末期腎病伴純紅再障8例臨床分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

應(yīng)俊黃堅(jiān)

終末期腎??；促紅細(xì)胞生成素；純紅再障；治療

終末期腎病患者由于腎臟萎縮，促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）生成、分泌也隨之減少，腎性貧血多不可避免，重組人促紅細(xì)胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）是目前治療腎性貧血的主要藥物。但rHuEPO應(yīng)用過程中可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體，甚至導(dǎo)致純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（pure red cell aplasis，PRCA）?，F(xiàn)總結(jié)本院腎內(nèi)科2006年3月—2014年2月診治的終末期腎病伴發(fā)純紅再障8例并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析如下。

1 臨床資料

1.1 病例收集 8例患者均為終末期腎病維持性透析患者，其中男3例，女5例；年齡31～72歲，平均（51.5±20.5）歲；原發(fā)?。郝阅I小球腎炎5例，糖尿病腎病2例，多囊腎1例；透析方式：血液透析6例，腹膜透析2例；排除胸腺瘤、甲型肝炎、丙型肝炎、HIV、妊娠，無抗病毒藥物、異煙肼、甲基多巴、氯霉素、硫唑嘌呤等特殊藥物服用史。治療中均行血常規(guī)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、骨髓檢查。

1.2 臨床表現(xiàn) 8例患者均規(guī)律應(yīng)用rHuEPO治療，血紅蛋白濃度58～82g/L，平均（70±12）g/L，應(yīng)用rHuEPO治療1～18個(gè)月，平均（6.5±5.1）個(gè)月，劑量為每周6000～10 000（8000±2000）IU，給藥途徑均為皮下注射，rHuEPO種類均為α－rHuEPO。8例患者共同表現(xiàn)為在持續(xù)運(yùn)用rHuEPO中突發(fā)血紅蛋白濃度進(jìn)行性下降至（43.7±3.2）g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少至（2400±600）個(gè)/μL；轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度上升至（78.3± 3.2）%；加大 rHuEPO－α皮下注射劑量至 1200～20 000（16 000±4000）IU，癥狀持續(xù)加重?zé)o改善；完善相關(guān)檢查以排除造血原料缺乏、失血、溶血、感染、自身免疫系統(tǒng)疾病等；后均行骨髓活檢提示骨髓象中紅系嚴(yán)重增生不良，原幼紅細(xì)胞僅為（0.3±0.5）%，其他兩系正常，支持純紅再障診斷。8例患者免疫抑制治療前需每周輸注濾白紅細(xì)胞懸液1～2IU維持相對(duì)穩(wěn)定的血紅蛋白水平。

2 治療及轉(zhuǎn)歸

8例患者診斷明確后均停用rHuEPO－α。1例即行腎移植治療，術(shù)后常規(guī)抗排異治療，血紅蛋白濃度1周內(nèi)迅速回升至126g/L，且血肌酐水平降至正常，隨訪至今3年，血肌酐水平、血紅蛋白濃度均維持正常范圍。其余7例行免疫抑制治療，予環(huán)孢菌素A 200mg/d聯(lián)合十一酸睪丸酮80mg/d，療程3個(gè)月以上，每2周監(jiān)測(cè)環(huán)孢素濃度、血常規(guī)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝功能、血糖等指標(biāo)。經(jīng)免疫治療后，隨訪至今，未輸血的情況下，4例患者血紅蛋白濃度維持于45～65g/L，平均（55.0±10.0）g/L；1例經(jīng)免疫治療3個(gè)月后仍未緩解，更改治療方案為皮質(zhì)類固醇激素1mg/（kg·d）聯(lián)合大劑量丙種球蛋白靜脈注射20g/d×5天（6周為1個(gè)療程），治療后仍無效，間歇輸血以維持血紅蛋白濃度在可接受的水平，次年行腎移植術(shù)治療，術(shù)后行常規(guī)抗排異治療，血紅蛋白濃度逐漸回升，3個(gè)月后達(dá)136g/L，隨訪至今，目前血紅蛋白濃度134g/L，血肌酐水平偏高，130μmol/L；1例患者經(jīng)免疫抑制治療療效欠佳，拒絕免疫抑制治療，間斷成分輸血、支持治療，維持血紅蛋白濃度在可接受的范圍內(nèi)。

3 討論

純紅再障是一種罕見的血液系統(tǒng)疾病，其主要表現(xiàn)為外周血紅細(xì)胞、血紅蛋白和網(wǎng)織紅細(xì)胞減少，骨髓象幼紅細(xì)胞明顯減少或缺如。繼發(fā)性純紅再障可繼發(fā)于胸腺瘤、淋巴細(xì)胞增殖性疾病、病毒感染、自身免疫性疾病、妊娠及藥物（如rHuEPO）等。終末期腎病貧血的患者，經(jīng)rHuEPO治療無效，同時(shí)合并網(wǎng)織紅細(xì)胞下降、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度上升，需及時(shí)行骨髓穿刺檢查。本組8例患者診斷初期因未考慮貧血由EPO抗體介導(dǎo)引起，加大rHuEPO使用劑量，反而導(dǎo)致病情加重。

rHuEPO與內(nèi)源性紅細(xì)胞生成素組成結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制非常相似。目前，全球上市的rHuEPO有α、β兩種。隨著rHuEPO的廣泛使用，其帶來的副作用有高血壓、高黏滯血癥、動(dòng)靜脈內(nèi)瘺堵塞等。截止2005年，世界范圍內(nèi)共有200例EPO抗體介導(dǎo)的PRCA疑似患者，120例得到證實(shí)，其中大多使用的是rHuEPO－α[1]。近年報(bào)道的EPO抗體介導(dǎo)的PRCA患者大多病變嚴(yán)重且預(yù)后不良[2－4]，故在臨床工作中更應(yīng)提高警惕。

EPO抗體介導(dǎo)的PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)：①rHuEPO治療4周以上，在rHuEPO劑量不變或增加的情況下，突然出現(xiàn)周血紅蛋白快速下降5～10g/L或每周需輸入1～2個(gè)單位的紅細(xì)胞才能維持血紅蛋白水平；②網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)＜10×109/L而白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)正常；③骨髓穿刺結(jié)果可見紅系嚴(yán)重增生不良，紅系前體細(xì)胞＜5%；④血清EPO抗體檢測(cè)陽性[5]。EPO抗體介導(dǎo)的PRCA確診必須存在rHuEPO抗體檢查陽性，并有骨髓象結(jié)果支持，但因抗EPO抗體檢測(cè)的試劑費(fèi)用高且標(biāo)本量少，國內(nèi)罕見開展。本文報(bào)道的8例終末期腎病患者雖因條件限制未行EPO抗體檢測(cè)，但從臨床發(fā)展及相關(guān)檢查分析應(yīng)屬EPO抗體介導(dǎo)的純紅再障，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相符[6]。

多方面資料顯示靜脈注射rHuEPO－β在抗原穩(wěn)定性方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)：①相較于rHuEPO－α的穩(wěn)定劑—多山梨酯80核甘氨酸，rHuEPO－β配方由5種穩(wěn)定劑組成，不含多山梨酯80成分，形成EPO抗體的幾率減少[7]；②預(yù)充式劑型避免輔劑增加抗體產(chǎn)生可能；③淋巴細(xì)胞定位于皮下環(huán)境，改為靜脈注射比皮下注射不易產(chǎn)生免疫原性[8]。本文診治的10例患者發(fā)病前均使用rHuEPO－α，且都采用了皮下注射的使用途徑，易導(dǎo)致EPO抗體的產(chǎn)生。此外，國外近年來逐漸應(yīng)用的紅細(xì)胞生成刺激因子（erythro poiesis stimulating agents，ESAs）及持續(xù)紅細(xì)胞生成素受體激動(dòng)劑（continuous erythropoietin receptor activator，CERA）在藥劑穩(wěn)定性和藥物動(dòng)力學(xué)方面可能具有更大的優(yōu)勢(shì)。

一旦確診為EPO抗體介導(dǎo)的純紅再障，需停用rHuEPO，更換任何不同廠家或劑型的EPO均無法糾正進(jìn)行性加重的貧血，這是由于不同類型的rHuEPO之間存在交叉反應(yīng)，如繼續(xù)使用，有導(dǎo)致全身性過敏的風(fēng)險(xiǎn)[9]。但也有學(xué)者指出，根據(jù)患者具體情況可以適時(shí)靜脈注射rHuEPO以減少及對(duì)抗促紅素抗體的產(chǎn)生[10]。

純紅再障治療：停用所有rHuEPO，應(yīng)用免疫抑制劑、雄激素、大劑量靜脈丙種球蛋白，必要時(shí)輸血，腎移植是最有效的治療[11]。目前選擇何種免疫抑制劑治療方案最佳及免疫治療的療程仍無定論。法國學(xué)者對(duì)47例EPO抗體介導(dǎo)的PRCA療效行回顧性分析[12]，沒有行腎移植手術(shù)的患者使用皮質(zhì)類固醇激素（單獨(dú)或與大劑量免疫球蛋白靜脈注射聯(lián)合使用）后有一半康復(fù)；使用環(huán)磷酸酰胺和皮質(zhì)類固醇激素的患者有4/5康復(fù)；使用環(huán)孢菌素A的患者有2/3康復(fù)。國內(nèi)畢可波等[13]報(bào)道，EPO致PRCA的9例患者，1例經(jīng)腎移植術(shù)后迅速痊愈，1例經(jīng)血漿置換及大劑量丙種球蛋白靜脈注射后緩解，其余7例經(jīng)環(huán)孢素A及皮質(zhì)類固醇激素治療后5例得到緩解。我院運(yùn)用環(huán)孢素A聯(lián)合雄激素治療的7例患者中，4例得到緩解，避免了頻繁輸血的需要，且7例患者的耐受性均較好，除1例有可控制的胃腸道反應(yīng)外，治療期間未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重副作用。

多項(xiàng)研究表明，腎移植后PRCA可快速緩解，但術(shù)前均需接受誘導(dǎo)治療，術(shù)后積極抗排異治療[6]，其原因可能是腎移植前后免疫抑制劑大劑量使用，阻止了EPO抗體進(jìn)一步產(chǎn)生，同時(shí)腎移植后內(nèi)源性EPO生成明顯增多。我院經(jīng)腎移植術(shù)的2例PRCA患者，血紅蛋白水平均恢復(fù)正常范圍，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[6]。但1例患者經(jīng)兩種不同的免疫治療方案，后期行腎移植術(shù)后腎功能未達(dá)正常，這可能與患者在治療期間反復(fù)輸血有關(guān)，使得腎移植術(shù)后出現(xiàn)“排斥反應(yīng)”，腎功能延遲恢復(fù)，甚至無法回復(fù)正常。由此可見，有腎移植需求的PRCA患者在治療中應(yīng)盡可能選擇濾白紅細(xì)胞懸液輸注，并避免過量輸血，盡早行腎移植術(shù)預(yù)后越好。

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（收稿：2014－07－02 修回：2014－09－10）

浙江省金華市中心醫(yī)院腎內(nèi)科（金華 321000）

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