魏 歡 綜述，戰(zhàn)麗萍 審校

帕金森病(Pakinson disease，PD)，又名震顫麻痹(paralysis agitans)，是一種常見于中老年的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。臨床上以運動遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫和姿勢平衡障礙為主要特征［1］。其典型的病理改變是黑質(zhì)部位的多巴胺能神經(jīng)元脫失與殘存神經(jīng)元內(nèi)Lewy 小體的形成;大腦皮質(zhì)-基底核-丘腦-大腦皮質(zhì)環(huán)路對運動功能的調(diào)節(jié)受損，出現(xiàn)強(qiáng)直、少動等錐體外系癥狀。

當(dāng)患者臨床上確診為帕金森病時，其腦內(nèi)將近60%～70%的黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元已經(jīng)出現(xiàn)變性，且紋狀體內(nèi)的多巴胺水平已經(jīng)降低了80%［2］。而目前帕金森病的治療主要是對癥，這種疾病修飾的治療模式顯然在帕金森的早期階段，起不到阻止神經(jīng)元變性的作用。所以說，在現(xiàn)階段尋找一種敏感性、特異性高的帕金森病生物醫(yī)學(xué)標(biāo)記物，對疾病的早期確診、監(jiān)測疾病的進(jìn)展、選擇合理的治療方案及評估預(yù)后都顯得十分重要。

磁共振波譜分析(Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS)技術(shù)能夠有效的研究活體組織的生化、代謝改變并能夠?qū)衔镞M(jìn)行定量分析，實現(xiàn)了醫(yī)學(xué)影像從傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)檢查向在體生化研究的巨大飛躍，被稱為“無創(chuàng)活檢”;為病因研究和疾病診斷提供了新的技術(shù)方法。本文將對MRS 技術(shù)在帕金森病的診斷及治療方面的應(yīng)用進(jìn)行綜述，進(jìn)一步評估MRS 作為分子影像學(xué)標(biāo)記物的重要作用。

1 1H 質(zhì)子波譜

磁共振波譜能夠在分子水平反映組織代謝的情況。其基本成像原理與MRI 一致，是依據(jù)化學(xué)位移和J-耦合兩種物理現(xiàn)象。目前MRS 能夠在體檢測的原子核包括1H、31P、13C、15N、19F、和23Na;其中以1H 質(zhì)子波譜在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的應(yīng)用最廣泛，能提供神經(jīng)元、髓鞘細(xì)胞的能量代謝物及多種代謝活性物質(zhì)的多方面信息。MRS 一個很重要的特點是可以對代謝物進(jìn)行定量分析。峰高代表共振信號強(qiáng)度，峰的寬度代表共振頻率。利用峰高和寬度可以計算峰下面積。各代謝物的峰下面積與所測代謝物的含量成正比。其中兩種代謝物峰下面積的比值，是半定量法檢測代謝物濃度最常用的方法。

根據(jù)病理生理條件的不同，1H 質(zhì)子波譜能檢測到的代謝物主要有以下幾種:N-乙?；扉T冬氨酸(NAA)、膽堿(Choline)、肌酸(Creatine)、肌醇(mI)、乳酸(Lac)、谷氨酸(Glu)和谷氨酰胺(Gln)、脂質(zhì)(Lip)等。N-乙?；扉T冬氨酸(NAA)是正常腦組織1HMRS 中的第一大峰，僅存在于神經(jīng)元內(nèi)，是神經(jīng)元密度和生存的標(biāo)志。其含量多少反映神經(jīng)元的功能狀況，降低的程度反映了其受損的大小。肌酸(Creatine)是正常腦組織1HMRS 中的第二大峰。此代謝物是腦細(xì)胞能量代謝的提示物。峰值一般較穩(wěn)定，常被作為內(nèi)參，用于其它代謝物信號強(qiáng)度的參照物。膽堿(Choline)是細(xì)胞膜磷脂代謝的成分之一，參與細(xì)胞膜的合成和蛻變，從而反映細(xì)胞膜的更新。MRS 掃描方式分為單體素采集與多體素采集。單體素(SV)僅對一個體素(操作者選定的某一特定區(qū)域)的化合物濃度進(jìn)行分析;多體素(SI)計算ROI(感興趣區(qū))內(nèi)所有體素化合物的平均濃度［3］。得出的代謝物濃度分析常用半定量法來判定，如NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr 或者mI/Cr 等。

目前，MRS 已經(jīng)被研究者廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理機(jī)制探討，以及對疾病的診斷、治療跟蹤。就帕金森病而言，MRS 聯(lián)合細(xì)致的臨床評估，能更有效地幫助臨床醫(yī)生將帕金森患者與非典型的帕金森綜合征患者鑒別出來，提高臨床確診率，更好的改進(jìn)疾病治療。

2 1H 質(zhì)子波譜在帕金森病中的應(yīng)用

最早的MRS 用于PD 患者，是用來評估與對照組相比，PD 患者的皮質(zhì)-基底節(jié)環(huán)路是否存在代謝異常。研究者果然在基底節(jié)區(qū)有了異常發(fā)現(xiàn)。尤其是有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在PD 患者的豆?fàn)詈藚^(qū)，NAA/Cho 的比值明顯低于對照組［4］。Choe 等發(fā)現(xiàn)PD 患者癥狀對側(cè)的黑質(zhì)區(qū)域NAA/Cr 比值明顯下降［5］。也有學(xué)者報道稱，PD 患者的黑質(zhì)區(qū)域NAA 和Cho 的水平無變化，只在前額葉皮質(zhì)檢測到了Cr 水平的增高［6］。更多的研究集中在皮質(zhì)區(qū)域的代謝物水平檢測。如有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PD 患者顳頂葉的NAA 和Cho 水平降低［7，8］;運動皮質(zhì)和扣帶回后部皮質(zhì)的NAA 水平下降［9，10］。也有相反的報道稱與對照組相比，PD 患者皮質(zhì)-基底節(jié)環(huán)路上的NAA、Cho、Cr 無論絕對濃度還是相對比值，都無明顯改變［11～14］。

隨著近來磁共振波譜技術(shù)的進(jìn)步，高分辨率、高磁場的MRS 在PD 代謝物研究中的作用進(jìn)一步發(fā)揮。高磁場MRS與傳統(tǒng)1.5T 的MRS 相比，具有更好的信噪比、更精確的譜線頻率，能夠檢測到更多的代謝物質(zhì)，(如Glu/Gln 和GABA等);并且定量分析方面更加精確［15］。

一項3.0T 的多體素1HMRS 研究結(jié)果顯示:PD 患者的黑質(zhì)頭部與尾部的NAA/Cr、mI/Cr 比值變化并不相同［16］:與對照組相比，PD 患者黑質(zhì)頭部的NAA/Cr、mI/Cr 比值下降，而體尾部的NAA/Cr、mI/Cr 比值反而增加。另一項3.0T 的多體素1HMRS 掃描涉及全腦，結(jié)果顯示:與對照組相比，PD 患者的雙側(cè)顳葉灰質(zhì)NAA/Cr、Cho/Cr 比值降低，而右側(cè)顳葉灰質(zhì)的Cr 水平增高［17］。另有學(xué)者運用4.0T 的1HMRS 掃描時發(fā)現(xiàn)，PD 患者與對照組相比，黑質(zhì)中的Glu、NAA 和谷胱甘肽水平明顯下降，而Cho 水平增加;并且發(fā)現(xiàn)相對大腦皮質(zhì)來說，黑質(zhì)中的GABA/Glu 比值呈4 倍的增加［18］。運用7.0T 的1HMRS 掃描，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，與健康對照相比，輕中度的PD 患者殼核區(qū)域的GABA 水平顯著升高［19］，這與動物實驗發(fā)現(xiàn)的紋狀體部位GABA 水平增加［20］結(jié)果一致。

運用1HMRS 檢測腦部的NAA 水平，還能進(jìn)一步預(yù)測出PD 患者的認(rèn)知功能下降。有研究發(fā)現(xiàn)，PD 患者前扣帶回皮質(zhì)的NAA/Cr 比值較對照組明顯下降;并且NAA 水平下降的幅度與執(zhí)行功能的減退程度及精神癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。并且在早期認(rèn)知功能受損階段，PD 患者腦內(nèi)的NAA和Cho 水 平 已 經(jīng) 開 始 發(fā) 生 變 化［21］。近 來 一 項3.0T的1HMRS 掃描結(jié)果表明，與對照組及認(rèn)知功能正常的PD 患者相比，存在輕度認(rèn)知功能障礙的PD 患者枕葉的NAA/Cr比值降低;而后扣帶回的Cho/Cr 比值增高［22］。

3 1H 質(zhì)子波譜在鑒別帕金森病與帕金森綜合征中的應(yīng)用

在帕金森病的早期階段，癥狀常常不典型;表現(xiàn)出來的運動障礙也非常容易與帕金森綜合征的相關(guān)癥狀相混淆，比如:進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)、多系統(tǒng)萎縮(MSA-P)、皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBD)等，造成臨床誤診率很高。MRS 則為臨床醫(yī)生提供了一種可靠的鑒別診斷的方法。

1HMRS 掃描發(fā)現(xiàn)MSA-P 患者豆?fàn)詈藘?nèi)的NAA/Cr 比值降低，而PD 患者殼核內(nèi)的NAA 水平正常［13］。Guevara 等［23］運用1.5T 的多體素1HMRS 掃描時發(fā)現(xiàn)，與PD 患者和正常對照組相比，PSP 和MSA-P 患者的蒼白球、殼核、豆?fàn)詈藚^(qū)域的NAA 濃度明顯降低。Watanabe 等［24］運用多區(qū)域的3.0T單體素1HMRS 掃描發(fā)現(xiàn)，與PD 患者相比，MRS-P 患者的腦橋基底部和殼核存在特異性的NAA/Cho 比值減低，這就表明在高磁場掃描時，聯(lián)合評估腦橋基底部和殼核的NAA/Cr比值變化，將有利于將MSA-P 患者與PD 患者鑒別診斷開來。近來一項3T 多體素3D1HMRS 掃描研究發(fā)現(xiàn)PD 患者與PD 綜合征患者黑質(zhì)區(qū)域的NAA/Cr 比值變化明顯不同:對PD 患者而言，黑質(zhì)尾部的NAA/Cr 比值明顯高于頭部，而在PD 綜合征患者以及正常對照組卻沒有如此改變［25］。

綜合以上研究我們可以發(fā)現(xiàn)，NAA 的變化在PD 患者與PD 綜合征患者的紋狀體區(qū)域明顯不同于黑質(zhì)區(qū)域。高磁場的1HMRS 能夠在腦內(nèi)多個區(qū)域同時掃描出代謝物水平的變化，提供了更為可靠和正確的掃描結(jié)果。PD 患者黑質(zhì)區(qū)域的NAA 水平變化，進(jìn)一步證明了黑質(zhì)神經(jīng)元的變性丟失參與了PD 的病理過程;這就使得作為神經(jīng)元完整性和功能性代表的NAA，能夠在1HMRS 掃描中作為在體的影像學(xué)標(biāo)記物，幫助我們進(jìn)行PD 的鑒別診斷。

4 H 質(zhì)子波譜在帕金森病治療中的應(yīng)用

目前帕金森病運動癥狀的藥物治療主要包括:左旋多巴、MAO-B 抑制劑、多巴胺受體激動劑等。當(dāng)藥物治療效果不理想時，還可以采用外科手術(shù)技術(shù)，比如深部腦刺激術(shù)(DBS)。

隨著影像技術(shù)的進(jìn)步，1HMRS 掃描也被應(yīng)用于PD 療效的評估。一項評估PD 患者紋狀體區(qū)代謝改變的研究指出［26］，未服用左旋多巴/卡左雙多巴的PD 患者NAA/Cho 比值明顯降低;而經(jīng)左旋多巴治療后的PD 患者其NAA/Cho 比值與對照組比較無明顯差異。Ellis［27］也發(fā)現(xiàn)未服藥的PD患者癥狀對側(cè)的殼核NAA/Cho 比值明顯下降，而治療后的PD 患者與對照組一樣無此變化。Lucetti 等發(fā)現(xiàn)［28］，經(jīng)過6 m的培高利特治療，PD 患者運動皮質(zhì)的NAA/Cr、Cho/Cr比值均明顯增高。另有研究表明［29］，經(jīng)過雙側(cè)丘腦底核DBS 治療后的PD 患者，大腦皮質(zhì)的NAA/Cho、NAA/Cr 比值明顯增高，并且與運動功能的改善呈正相關(guān)。

以上的研究結(jié)果表明，多巴胺能的治療能夠影響PD 患者紋狀體區(qū)的NAA 水平。隨著臨床治療的進(jìn)行，PD 患者大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的功能得到部分修復(fù)，從而表現(xiàn)為患者運動功能的改善。因此，我們可以將NAA 水平的變化當(dāng)作PD 患者對藥物或非藥物治療是否有效的一種生物學(xué)標(biāo)記物。

5 結(jié)論與展望

帕金森病屬神經(jīng)變性病中的典型代表，其起病隱襲，使得早期診斷相對困難。在過去的二十多年間，隨著神經(jīng)科學(xué)的進(jìn)步，在探索疾病的潛在生物學(xué)標(biāo)記物方面取得了顯著進(jìn)展，使得盡早確立PD 診斷、監(jiān)測疾病進(jìn)展、評估療效方面變得更為精準(zhǔn)。

其中，MRS 掃描能夠為探討PD 患者腦內(nèi)的代謝水平變化提供一種有效、客觀的研究工具，不失為一種理想的影像學(xué)生物標(biāo)記物。與其他影像學(xué)手段相比較，如PET、SPECT等，MRS 無創(chuàng)、更廉價、具有很高的可重復(fù)性，且無需造影劑。與其他分子生物學(xué)標(biāo)記物相比，如mRNA、蛋白質(zhì)表達(dá)等，MRS 的波譜分析相對簡單，無需特殊的檢測中心或?qū)嶒炇?，就能在普通的公眾醫(yī)院完成。

隨著高磁場MRS 的技術(shù)進(jìn)步，以及對特異代謝信號的全定量分析，使得MRS 能為PD 病理生理過程分析提供更多的信息。比如其中最重要的發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)-基底節(jié)環(huán)路系統(tǒng)的NAA 水平減低，就正好反應(yīng)出了PD 患者相應(yīng)部位神經(jīng)元的缺失和線粒體代謝功能的障礙。現(xiàn)有許多研究表明，運用MRS 掃描能夠?qū)⒃l(fā)性帕金森病與帕金森綜合征區(qū)別開來;尤其是疾病的早期階段，當(dāng)這兩種疾病許多癥狀、體征極其相似的時候。除此之外，MRS 更在疾病監(jiān)測、治療評估方面體現(xiàn)出了重要價值。

然而目前眾多研究的結(jié)果存在明顯的不一致性，究其原因考慮與入組的PD 患者例數(shù)不同、獲取代謝物信號的MRS技術(shù)不同、測算代謝物濃度的方法不同有關(guān)。再者，從MRS技術(shù)層面來看，不同的回波時間、弛豫時間、體素大小、磁場強(qiáng)度和脈沖序列，都有可能造成結(jié)果的不一致性。因此，對PD 患者進(jìn)行大樣本、多中心的高磁場MRS 研究，并采用標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一的獲取信號數(shù)據(jù)的技術(shù)手段，運用全定量的濃度測算方法，就能夠使得MRS 作為PD 研究的影像學(xué)標(biāo)記物功能發(fā)揮得更為出色。

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