郭 敏 李朝品皖南醫(yī)學院藥學院（安徽蕪湖 241001）

陰莖勃起功能障礙的致病因素及治療的現(xiàn)狀

郭 敏 李朝品
皖南醫(yī)學院藥學院（安徽蕪湖 241001）

陰莖勃起功能障礙（ED）是一種較常見的男性疾病，據(jù)調(diào)查約40%的男性長期或短期承受過ED的苦惱[1]。陰莖勃起過程涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌、血管系統(tǒng)、激素水平、心理狀態(tài)等諸多因素。本文在簡介陰莖勃起結構和勃起機制基礎上綜述了ED的病因及治療方法的現(xiàn)狀。

一、陰莖的勃起結構及勃起機制

（一）陰莖的勃起結構

陰莖的勃起結構是一對陰莖海綿體及一條尿道海綿體。每條海綿體均由致密結締組織膜（白膜）包被，中間的勃起組織由小血管及血竇組成，血管及血竇壁由平滑肌和結締組織構成。血管及血竇壁舒張時，血流量增大，陰莖勃起。

（二）陰莖的勃起機制

當陰莖海綿體平滑肌收縮時，血管管腔及血竇腔窄小，血液流入量小，陰莖處于疲軟狀態(tài)。平滑肌松弛時，血流量增大，膨脹的血竇壓迫靜脈，減小血液流出量（靜脈閉塞機制），從而使陰莖勃起。平滑肌的松弛與收縮主要與肌細胞質(zhì)內(nèi)自由鈣離子的水平相關，高鈣時收縮，低鈣時松弛。

引起陰莖平滑肌細胞鈣離子降低的信號分子主要是NO[2]，此外還有前列腺素E1（PGE1）和血管活性腸多肽（VIP）等分子，信號分子的釋放又受到激素和神經(jīng)的調(diào)節(jié)。NO的降鈣機制有兩種：（1）激活細胞膜上ATP酶偶聯(lián)的鉀離子通道，使鉀離子外流引起細胞膜超極化，從而抑制鈣通道阻止細胞外鈣離子內(nèi)流；（2）激活鳥苷酸環(huán)化酶，催化GTP生成cGMP，cGMP引發(fā)細胞內(nèi)降鈣效應。PGE1和VIP的降鈣機制是與肌細胞膜上G蛋白耦合的受體作用，激活腺苷酸環(huán)化酶生成cAMP[3]，cAMP引發(fā)細胞內(nèi)降鈣效應。

當支配平滑肌的交感神經(jīng)興奮時釋放去甲腎上腺素，與平滑肌細胞膜上的α -腎上腺素受體作用，通過三磷酸肌醇（IP3）和二脂酰甘油（DAG）信號通路使胞內(nèi)鈣離子水平升高；而cGMP和cAMP也被肌細胞內(nèi)5型磷酸二酯酶降解，平滑肌收縮，陰莖疲軟。

二、EDED的致病因素

（一）血管源性因素

1. 海綿體動脈血供應不足或靜脈泄漏：髂總動脈、髂內(nèi)動脈及下游分支動脈的粥樣硬化和冠心病、高血壓等疾病會導致大動脈血流不暢，影響陰莖海綿體的供血[4]；而糖尿病，肥胖等會影響小血管的功能。這些疾病均可使性活動時海綿體的供血量減少，血壓降低，海綿體血壓不夠高時，靜脈閉塞機制也不能有效發(fā)揮作用，血液流出量增大，導致ED[5]。

白膜太薄或缺損會使海綿體靜脈閉塞機制不能有效發(fā)揮作用，導致靜脈泄漏性ED。

2. 海綿體內(nèi)信號遞質(zhì)傳遞障礙：支配海綿體平滑肌細胞的副交感神經(jīng)的節(jié)前神經(jīng)遞質(zhì)為乙酰膽堿，節(jié)后神經(jīng)（硝基能神經(jīng)）遞質(zhì)為NO，NO與肌細胞膜上受體特異結合會導致降鈣效應。

NO由NO合酶催化精氨酸合成，如果NO合酶缺損及受體突變，結果會使胞內(nèi)cGMP和cAMP量不足引起信號遞質(zhì)傳遞障礙性ED。

（二）神經(jīng)性因素

腦部有調(diào)節(jié)勃起反應的高級中樞，中樞神經(jīng)疾病如帕金森氏病、多發(fā)性硬化和腦血管意外等可導致ED。

支配海綿體的周圍神經(jīng)的損傷及退化也會導致ED，糖尿病、椎間盤突出等疾病以及腹部手術可能會導致周圍神經(jīng)損傷性ED。

（三）內(nèi)分泌性因素

睪丸間質(zhì)細胞在促黃體激素催化下合成、分泌睪酮，垂體及睪丸功能不全使睪酮分泌不足導致性欲低下及ED。

泌乳素是腦垂體分泌的一種激素，它對男性性行為具有抑制作用。先天的高泌乳素血癥、垂體催乳素腺瘤導致高泌乳素血癥均會引起ED。

（四）心理性因素

多發(fā)生于年輕人，焦慮、壓力、精神紊亂、心理障礙、負面情感等因素導致ED。

（五）其他因素

藥物的副作用，帕羅西汀、度洛西汀等選擇性五羥色胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥物（SSRIs）、尼古丁、酒精、毒品等可引起ED[6]。

年老使得海綿體平滑肌功能退化，并使得靜脈閉塞機制受損，衰老是導致ED的重要因素[7]。

抽煙引起動脈腔變窄，也是引起ED的一個重要因素[8]。

三、EDED的治療方法研究進展

由于ED的病因復雜，治療也不盡相同，對于由其他器官的疾病而致的ED，需要治療原發(fā)性疾病；對于由心理或精神因素引發(fā)的ED需要心理疏導。這里主要對藥物治療、基因治療、器械及手術治療加以介紹。

（一）藥物治療

治療藥物主要是以神經(jīng)遞質(zhì)受體和相關的酶為作用靶位。下面以給藥途徑為線索對各種藥物進行簡要介紹。

1. 口服給藥：（1）α-腎上腺素受體阻斷劑 該類藥物阻滯平滑肌細胞膜上的α-腎上腺素受體，抑制平滑肌收縮，使海綿體動脈血管擴張，增進勃起反應。該類藥物有鹽酸育亨賓和酚妥拉明等[9, 10]；（2）多巴胺受體激動劑 該類藥物作用于下丘腦室旁核神經(jīng)細胞膜上多巴胺受體，室旁核對于勃起反應和性沖動的產(chǎn)生發(fā)揮重要作用，可以用于治療心理性ED。代表藥物有阿樸嗎啡，注射劑可用于皮下注射，緩釋片可舌下含服[11, 12]；（3）5型磷酸二酯酶抑制劑 該類藥物通過抑制陰莖平滑肌中5型磷酸二酯酶對cAMP 和 cGMP內(nèi)酯鍵降解，使平滑肌松弛而產(chǎn)生勃起反應[13]。該類藥物的臨床應用最為廣泛，目前該類藥物有西地那非[14]、他達拉非[15]、伐地那非[16]和阿伐那非[17, 18]。

宜科（天津）電子有限公司成立于2003年，產(chǎn)品覆蓋傳感器、編碼器、分布式I/O、總線控制系統(tǒng)、安全柵、物位/物料計、繼電器和數(shù)顯儀表等多個產(chǎn)品線，分別在北京、上海、廣州和武漢等地設有多家分公司及辦事處，銷售和服務網(wǎng)絡覆蓋全國。宜科的產(chǎn)品已被廣泛應用于冶金、汽車、電機、數(shù)控機床和風力發(fā)電等諸多領域。

西地那非的平均半衰期為3.8h，可以提高陰莖海綿體平滑肌中cGMP的存在時間而增強勃起反應?？诜┝吭?5、50、100 mg時，副作用比較輕微，可能會有面部潮紅、頭痛和腸胃不適等現(xiàn)象出現(xiàn)[18-21]。由于西地那非可以提高NO的作用，所以不可和硝酸酯類藥物（三硝基甘油、二硝酸異山梨醇酯、亞硝基鐵氰化鈉和硝酸戊酯等）同時使用，不然會導致嚴重的低血壓癥，甚至于心臟驟停。

他達拉非的平均半衰期為17.5 h，口服劑量在20 mg時療效為70%～80%，副作用輕微，也不可與硝酸酯類藥物聯(lián)用[22]。

伐地那非的半衰期為4.7 h，口服劑量在20 mg的療效達80%以上。對于糖尿病及前列腺摘除手術引起的ED也具有較好的療效[23]。其與西地那非、他達拉非同樣，不可與硝酸酯類藥物聯(lián)用。由于其本身有輕微的降壓作用，該藥還不可與α-受體阻斷劑如特拉唑嗪等抗高血壓藥物聯(lián)用。

2. 尿道給藥：尿道的柱狀上皮細胞對血管活性藥物具有良好的吸收能力，尿道黏膜下的血管與陰莖海綿體及尿道海綿體的血管相連，經(jīng)尿道給藥可有效地誘導海綿體血液動力學的變化。小便后用特制的給藥裝置把藥送入尿道，便后濕潤的尿道利于藥物的溶解、擴散與吸收。適宜于該給藥途徑的藥物主要為前列腺素E1（PGE1）[24, 25]，PGE1與α1-腎上腺素受體阻斷劑哌唑嗪聯(lián)合使用也有報道。該給藥方法的效果較好，副作用也較輕微。

3. 海綿體直接注射給藥：即直接向陰莖海綿體注射可導致平滑肌松弛的藥物，使得陰莖勃起。這種方法最早的實踐者為Brindley和Virag，使用的藥物為酚妥拉明（α-腎上腺素受體阻滯劑）和罌粟堿（非特異的磷酸二酯酶抑制劑）[26, 27]。這兩種藥物可以單獨或聯(lián)合使用，罌粟堿單獨使用的劑量多在10～60mg之間，聯(lián)合使用劑量降低，Zorgniotti和Lefleur將30mg罌粟堿和酚妥拉明0.5mg/mL溶液聯(lián)合應用治療ED病人，并獲得較好效果。但該治療常會出現(xiàn)持續(xù)勃起的現(xiàn)象。當PGE1得到許可用于注射治療后，PGE1得到了廣泛的應用[28]，PGE1很少有持續(xù)勃起的現(xiàn)象。其他用于注射給藥的還有血管活性腸多肽（VIP）[29]。對于單獨用藥無效的患者，Goldstein 等[30]提出的雞尾酒療法（前列腺素、酚妥拉明和罌粟堿聯(lián)用）能收到良好效果。

4. 雄性激素類藥物：對于由雄性激素水平太低導致性欲低下及ED者可通過補充睪酮進行治療，給藥途徑有口服、注射或透皮吸收等。對垂體病變引起的高催乳素血癥導致的ED，可用溴隱停，再補充睪酮進行治療[31]。

（二）基因療法

基因療法即將目的基因轉(zhuǎn)入靶細胞，使基因在細胞內(nèi)表達從而改變細胞的某些功能或特征。ED的基因治療中目前嘗試的基因有鉀通道亞單位基因hMaxi-K。把hMaxi-K以環(huán)狀裸DNA的形式注射入陰莖海綿體，hMaxi-K能夠使平滑肌細胞膜上形成更多的鉀離子通道，通過超極化的作用降低細胞內(nèi)鈣的水平使得平滑肌松弛，使陰莖勃起。hMaxi-K基因治療ED的效果可達數(shù)月，免去了在性生活前服藥的麻煩，在臨床研究及實驗室研究中均未出現(xiàn)嚴重的副作用，也未在在受試對象的精子中檢測到hMaxi-K。該治療方法免去了患者服用藥物或使用器械的麻煩，是一種很有前途的治療方法[32, 33]。

當藥物治療無效果時或不適宜使用藥物時，需要考慮器械或手術治療。

1. 真空勃起器：該種器械套在陰莖上，利用手動或電動裝置產(chǎn)生負壓使得陰莖海綿體充血勃起后在陰莖根部套上伸縮環(huán)保持勃起狀態(tài)。即使在血管和神經(jīng)損傷無法自然勃起的情況下，真空勃起器也可以起作用[34, 35]。

這種方法在操作中要十分小心，過高的真空度可能會對神經(jīng)、血管造成某種傷害。

2. 陰莖假體植入手術：該手術的靈感最早起源于對某些動物陰莖的觀察研究。從某些動物的骨質(zhì)（軟骨）陰莖不會陽痿，想到了人也可以通過假體植入來治療ED，最早的手術就是把一段肋骨植入了陰莖。

近代的陰莖移植治療采用的植入假體是合成材料制成的。假體又分為了多種類型可供選擇，如完全剛硬型、半剛硬型和可充水的伸縮型。

四、小結

兩種機制導致陰莖勃起：一是直接刺激陰莖干引起的反射勃起；另一種是由性欲和精神刺激引起的心理性勃起。前者只涉及外周神經(jīng)和脊髓的低級中樞；后者還要涉及到大腦的邊緣系統(tǒng)。兩者都需要通過NO、PGE1和VIP的分泌引起海綿體平滑肌松弛，以及血管和血竇擴張而使陰莖勃起，此外，性欲的產(chǎn)生還需要一定水平雄性激素。

因此，勃起反應涉及到神經(jīng)、循環(huán)、內(nèi)分泌等多器官系統(tǒng)，每個環(huán)節(jié)的病變及損傷都可能引起ED，如果由其他疾病引起的ED，還需要同時治療原發(fā)疾病。ED的藥物治療的總思路是提高性興奮度和增加陰莖海綿體的血液灌注量。提高性興奮度的藥物有多巴胺受體激動劑（如阿樸嗎啡）和雄性激素（如睪酮）等；而能增加海綿體血液灌注量的藥物有α-腎上腺素受體阻斷劑（如育亨賓、酚妥拉明等），磷酸二酯酶抑制劑（如西地那非、他達拉非、伐地那非、罌粟堿等），前列腺素E1和血管活性腸多肽（VIP）等分子則是通過肌細胞膜G蛋白耦合的受體作用，激活腺苷酸環(huán)化酶生成cAMP而發(fā)揮療效的。根據(jù)患者的情況，這些藥物可以單獨使用，也可聯(lián)合使用。如果藥物不起效，則考慮手術和器械治療。

基因治療是隨著基因工程技術和分子生物學技術的發(fā)展而出現(xiàn)的，鉀通道亞單位的基因hMaxi-K轉(zhuǎn)移技術的研究展示ED基因療法的美好未來。ED基因治療的其他靶向基因還有一氧化氮合酶（NOS）基因、血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）基因、磷酸二酯酶5（PDE5）mRNA反義核酸基因、降鈣素基因相關肽（CGRP）基因等。

致謝：本課題受安徽省教育廳自然科學研究項目（KJ2011Z395）基金項目資助

關鍵詞勃起功能障礙/病因?qū)W, 藥物療法, 治療;基因療法

參 考 文 獻

1 Schouten BW, Bohnen AM, Groeneveld FP, et al. J Sex Med 2010; 7 (7): 2547-2553

2 Gratzke C, Angulo J, Chitaley K, et al. J Sex Med 2010; 7(1 Pt 2): 445-475

3 Palmer LS, Valcic M, Melman A, et al. J Urol 1994; 152: 1308-1314

4 Nascimento ER, Maia AC, Pereira V, et al. Clinics (Sao Paulo) 2013; 68(11): 1462-1468

5 Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K, et al. Diabetes Metab Syndr Obes 2014; 7: 95-105

6 Delgado PL, Brannan SK, Mallinckrodt CH, et al. J Clin Psychiatry 2005; 66(6): 686-692

7 Feldman HA, Goldstein I, Hatzichrisou DG, et al. J Urol 1994; 151(1): 54-61

8 Peate I. Br J Nurs 2005; 14 (7): 362-366

9 Reid K, Surridge DH, Morales A, et al. Lancet 1987; 2(8556): 421-423

10 Susset JG, Tessier CD, Wincze J, et al. J Urol 1989; 141(6): 1360-1363

11 Mohee A, Bretsztajn L, Eardley I. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012; 8(11): 1447-1453

12 Briganti A, Chun FK, Salonia A, et al. Drugs Aging 2006; 23(4): 309-319

13 Huang SA, Lie JD. PT 2013; 38(7): 407-419

14 Boolel M, Allen MJ, Ballard SA, et al. Int J Impot Res 1996; 8(2): 47-52

15 Brock GB, MacMahon CG, Chen KK, et al. J Urol 2002; 168(4 Pt 1): 1332-1336

16 Tan HM, Chin CM, Chua CB, et al. Asian J Androl 2008; 10(3): 495-502

17 Kedia GT, Uckert S, Assadi-Pour F, et al. Ther Adv Urol 2013; 5(1): 35-41

18 Zhao C, Kim SW, Yang DY, et al. BJU Int 2012; 110(11): 1801-1806

19 Boulton AJM, Selam JL, Sweeney M, et al. Diabetologia 2001; 44(10): 1296-301

20 McCullough AR, Barada JH, Fawzy A, et al. Urology 2002; 60(2 Suppl 2): 28-38

21 Moreira Jr, Brannigan RE, Spitz A, et al. Urology 2000; 56(3): 474-476

22 Saenz de Tejada I, Anglin G, Knight JR, et al. Diabetes Care 2002; 25(12):2159-2164

23 Goldstein I, Young JM, Fischer J, et al. Diabetes Care 2003; 26(3): 777-783

24 Padma-Nathan H, Hellstrom WJ, Kaiser FF, et al. N Engl J Med 1997; 336(1): l-7

25 Engel JD, McVary KT. Urology 1998; 51(5): 687-692

26 Klotz L. BJU Int 2005; 96(7): 956-957

27 Brindley G . Br J Psychiatry 1983; 143: 332-337

28 Godschalk MF, Chen J, Katz PG, et al. J Urol 1998; 151(6): 1530-1532

29 Dinsmore WW, Alderdice DK. Br J Urol 1998; 81(3): 437-440

30 Goldstein I, Payton T, Padma-Nathan H. Cardiovasc Intervent Radiol 1988 ; 11(4): 237-239

31 Pexman-Fieth C, Behre HM, Morales A, et al. Aging Male 2014; 17(1): 1-11

32 Ploussard G, Xylinas E, Salomon L, et al. Eur Urol 2009; 56(6): 891-898

33 Melman A, Bar-Chama N, McCullough A, et al. Hum Gen Ther 2006; 17(12): 1165-1176

34 Yuan J, Hoang AN, Romero CA, et al. Int J Impot Res 2010; 22(4): 211-219

35 胡定安, 胡孟忠, 趙菊平, 等. 中國性科學 2014; 23(3): 14-16

（2014-09-19收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.03.017

中圖分類號R 698.1