張石革

（北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，北京積水潭醫(yī)院，北京100035）

質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

張石革

（北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，北京積水潭醫(yī)院，北京100035）

質(zhì)子泵抑制劑的問(wèn)市拓展了抑酸藥的作用途徑，其對(duì)H+-K+-ATP酶有高度選擇性，抑制胃酸形成的最后步驟，對(duì)基礎(chǔ)胃酸、各種應(yīng)激性胃酸分泌或出血，均產(chǎn)生有效的抑制作用。本文借助近4年國(guó)內(nèi)醫(yī)院臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)，查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)、外相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行歸納和分析，總結(jié)其國(guó)內(nèi)應(yīng)用趨勢(shì)與應(yīng)用中的風(fēng)險(xiǎn)，以及臨床應(yīng)用中的監(jiān)護(hù)要點(diǎn)。應(yīng)加強(qiáng)對(duì)質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用的監(jiān)管，制訂《臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，權(quán)衡患者獲益大于可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)質(zhì)子泵抑制劑的合理應(yīng)用。

質(zhì)子泵抑制劑；超適應(yīng)證；應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

質(zhì)子泵抑制劑（Proton pump inhibitors，PPI）是一類(lèi)抑制胃酸分泌藥，其特異性和非競(jìng)爭(zhēng)性地作用于胃酸分泌的終末環(huán)節(jié)——胃壁細(xì)胞上的H+-K+-ATP酶，自血漿進(jìn)入胃壁細(xì)胞，聚集在強(qiáng)酸性分泌小管中，轉(zhuǎn)化為活性次磺酰胺化合物，與質(zhì)子泵的半胱氨酸殘基上巰基共價(jià)結(jié)合形成二巰鍵，抑制中樞和外周所介導(dǎo)的酸分泌。自第一代藥品奧美拉唑于1988年在瑞士上市以來(lái)，經(jīng)過(guò)近30年的臨床實(shí)踐，已成為酸相關(guān)疾?。ㄎ甘改c潰瘍、消化性潰瘍應(yīng)激性出血、胃食管反流病、根除幽門(mén)螺桿菌感染、上消化道出血、胃靜脈曲張、佐林格-埃利森綜合征）的首選藥。數(shù)以億計(jì)的臨床病例證明，PPI是一類(lèi)相對(duì)比較安全的藥物[1]。然而，伴隨PPI應(yīng)用人群的不斷擴(kuò)大，新發(fā)、嚴(yán)重的不良反應(yīng)逐步顯現(xiàn)，其潛在風(fēng)險(xiǎn)和不合理應(yīng)用現(xiàn)象日益突出，尤其是過(guò)度使用問(wèn)題，表現(xiàn)在用藥范圍（超適應(yīng)證，手術(shù)、藥物、應(yīng)激性潰瘍和出血預(yù)防性應(yīng)用）、藥物選擇、給藥途徑與時(shí)間、劑量、療程、不良反應(yīng)和用藥監(jiān)護(hù)等方面。

1 PPI臨床應(yīng)用趨勢(shì)與主要問(wèn)題

依據(jù)《合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)》（全國(guó) 909家三甲醫(yī)院）數(shù)據(jù)顯示：2010年全國(guó)藥品銷(xiāo)售總金額1 142.6億元（化學(xué)藥品種數(shù)為2 174種）；2011年總金額為1 458.4億元（化學(xué)藥品種數(shù)為2 203種）；2013年全國(guó)消化系統(tǒng)用藥金額為267.5億元，品種數(shù)為395種，其中PPI有6種，銷(xiāo)售金額67.8億元，占消化系統(tǒng)用藥總金額的25.3%。其中，泮托拉唑、奧美拉唑分別排序于全部藥品應(yīng)用排序中的第6位、第13位。

1.1 PPI臨床應(yīng)用趨勢(shì)

從PPI在2010-2014年國(guó)內(nèi)4年中的應(yīng)用頻率和應(yīng)用金額看，口服制劑相對(duì)于注射劑而言，增長(zhǎng)迅猛。其中奧美拉唑2013年的應(yīng)用頻率相對(duì)于2010年增長(zhǎng)23%，泮托拉唑增長(zhǎng)79%，而埃索美拉唑和蘭索拉唑增長(zhǎng)迅速，分別為 975%和4 939%。在用藥金額上，增速亦是如此，奧美拉唑2013年的應(yīng)用金額與 2010年持平，泮托拉唑增長(zhǎng)62%，而埃索美拉唑和蘭索拉唑分別增長(zhǎng)927%和4 309%。上述趨勢(shì)說(shuō)明：①PPI的臨床應(yīng)用增長(zhǎng)迅猛。②埃索美拉唑和蘭索拉唑的應(yīng)用（應(yīng)用頻度和金額）增長(zhǎng)數(shù)倍或數(shù)十倍，增幅極快，是在任何藥品中所罕見(jiàn)的。③注射途徑的增速遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于口服途徑，絕大部分是應(yīng)用在預(yù)防性用藥（應(yīng)激性出血和潰瘍、藥物性黏膜損傷），而非治療酸相關(guān)性疾病，說(shuō)明臨床PPI超適應(yīng)證應(yīng)用極為嚴(yán)重。④雷貝拉唑因無(wú)注射劑型，增速不甚突出。

1.2 PPI臨床應(yīng)用的主要問(wèn)題

研究顯示：全球每年因應(yīng)用PPI耗費(fèi)極大，約為70億英鎊[2]，其中70%為非臨床應(yīng)用指征。在澳大利亞、愛(ài)爾蘭和英國(guó)接受PPI治療的患者中，分別有63%，33%和67%并不符合用藥標(biāo)準(zhǔn)[3-4]，國(guó)內(nèi)亦是如此[5-7]。門(mén)診處方中，符合 PPI適應(yīng)證者不足40%。因此，合理使用PPI成為關(guān)鍵的問(wèn)題。早在2008年，英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志曾發(fā)表專論，呼吁醫(yī)師不要過(guò)度處方PPI，文中指出，25% ～ 70%的PPI處方適應(yīng)證掌握不當(dāng)，其中 ＞ 90%是用于消化不良患者，僅此一項(xiàng)全球每年增加不必要的支出高達(dá)20億英鎊[8]。2011年2月，權(quán)威報(bào)導(dǎo)評(píng)價(jià)服用阿司匹林預(yù)防心肌梗死等動(dòng)脈不良事件聯(lián)合服用PPI預(yù)防消化道出血的藥效和經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果，對(duì)于消化道出血風(fēng)險(xiǎn)處于平均水平的男性服用阿司匹林同時(shí)聯(lián)合PPI并無(wú)更好的效價(jià)比，可能更適合選擇性應(yīng)用于消化道出血風(fēng)險(xiǎn)較大的患者[9]。

1.2.1 超適應(yīng)證應(yīng)用 超適應(yīng)證應(yīng)用主要表現(xiàn)在預(yù)防上，預(yù)防性應(yīng)用PPI主要是為預(yù)防急性胃腸黏膜病變和應(yīng)激性潰瘍、出血的發(fā)生，包括抗血小板藥、非甾體抗炎藥及糖皮質(zhì)激素等藥所致的相關(guān)性胃腸黏膜損害、應(yīng)激性潰瘍、手術(shù)、全身麻醉所致酸吸入綜合征等預(yù)防。但預(yù)防時(shí)機(jī)、指征、條件、劑量和風(fēng)險(xiǎn)高危期一定要適宜、恰當(dāng)。

對(duì)預(yù)防手術(shù)刺激的應(yīng)激性出血，術(shù)后進(jìn)食可滿足營(yíng)養(yǎng)者，食物可以中和胃酸，應(yīng)鼓勵(lì)患者盡早進(jìn)食，以中和胃酸和增強(qiáng)胃腸屏障功能。大面積腦梗死、腦外傷、腦出血、顱內(nèi)感染者可以引起腦水腫和顱腦內(nèi)壓升高，影響下丘腦、腦干和邊緣系統(tǒng)，通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌和消化系統(tǒng)作用，破壞胃壁、十二指腸黏膜的屏障與攻防平衡，引起廣泛性黏膜病變、潰瘍和出血，應(yīng)在高危期給予PPI短期預(yù)防。

1.2.2 超劑量和超療程應(yīng)用 Meta分析顯示：大劑量PPI治療消化性潰瘍的療效并非優(yōu)于小劑量PPI，7項(xiàng)文獻(xiàn)納入1 157例患者分析結(jié)果顯示：與非大劑量PPI組相比，大劑量PPI組（80 mg靜脈注射，序貫8 mg/h靜脈滴注72 h），患者在出血率（OR=1.30），手術(shù)干預(yù)率（OR=1.49），死亡率（OR=0.89）3項(xiàng)指標(biāo)上，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；亞組分析顯示：初次內(nèi)窺鏡檢查時(shí)，新近出血癥狀的嚴(yán)重程度、PPI的給藥途徑和劑量對(duì)總體預(yù)后影響極小[10]。

美國(guó)FDA曾多次發(fā)出警告：要求醫(yī)師盡量采取小劑量、短療程，小劑量仍可獲與高劑量同等療效，不僅不良反應(yīng)（感染、腫瘤、肝腎毒性、酸反跳、高胃泌素血癥、息肉）顯著減少，同時(shí)具重要的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。大量資料證明，PPI在服用6個(gè)月內(nèi)是較安全的。對(duì)非處方藥的使用，美國(guó)FDA要求1個(gè)療程不超過(guò)14 d，1年內(nèi)不超過(guò)3個(gè)療程[11]。

1.2.3 溶劑選擇不適宜 PPI具有相同硫酸?；讲⑦溥蚪Y(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性易受酸度、溫度、光線、金屬離子等多因素影響[12]，奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑注射劑僅用氯化鈉注射液或?qū)Ｓ萌軇┤芙?，不宜?yīng)用酸性較強(qiáng)的溶劑，且須在溶解后4 h用畢。但泮托拉唑鈉注射液的穩(wěn)定環(huán)境為pH 9.5～11.0，如以氯化鈉注射液（pH 4.5～ 7.5）為溶劑，溶液可在20 min內(nèi)色澤變?yōu)闇\紅色，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整專用溶劑，并在4 h內(nèi)滴畢[13]。且不宜與氯化鉀注射液混合，不宜與多藥液體混合，以避免效價(jià)降低。

1.2.4 服用時(shí)辰不正確 質(zhì)子泵分為“活性泵”和“靜息泵”，分別存在于分泌小管腔內(nèi)壁細(xì)胞膜上或胃壁細(xì)胞漿內(nèi)，兩者依據(jù)胃壁細(xì)胞的活性狀態(tài)相互循環(huán)轉(zhuǎn)化，當(dāng)進(jìn)餐刺激胃壁細(xì)胞處于活性狀態(tài)時(shí)，大部分靜息泵轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚员冒l(fā)揮泌酸功能，并使活性泵數(shù)量增多。PPI僅對(duì)活性泵有作用而對(duì)靜息泵無(wú)作用，其抑酸作用的強(qiáng)弱取決于作用底物——活性泵的數(shù)量，食物攝入所產(chǎn)生的刺激可使胃壁細(xì)胞興奮，促使大量?jī)?chǔ)備狀態(tài)的質(zhì)子泵進(jìn)入細(xì)胞膜被激活，刺激胃酸分泌，使活性泵數(shù)量增加10倍[14]，也使PPI有足夠的作用底物。

單純?cè)黾覲PI劑量并非增加效果和持續(xù)時(shí)間[15]，若大劑量時(shí)宜分 2次（早、晚餐）給藥，機(jī)制在于：①分次給藥可以增加PPI捕獲活性泵的幾率。②單劑量PPI已能達(dá)到所期望的胃內(nèi)pH，增加劑量則只對(duì)胃內(nèi)升高效果顯著，但并非延長(zhǎng)作用持續(xù)時(shí)間，不及增加給藥次數(shù)。③人1日3餐，有至少3次活化泵的機(jī)遇，可使PPI有更多的作用底物。④重復(fù)給藥可提高PPI的生物利用度。

鑒于PPI為前體藥，需要在酸性環(huán)境中活化，同時(shí) 60%～ 70%的質(zhì)子泵活化出現(xiàn)在餐后，即質(zhì)子泵最活躍之時(shí)，僅約5%出現(xiàn)在空腹時(shí)，最佳服藥時(shí)間是餐前0.5 h。益處在于：①PPI血漿達(dá)峰時(shí)間（30 min）短，餐前 0.5 h服用，PPI的血漿濃度高，同時(shí)進(jìn)餐刺激泵活化，使血漿藥物峰濃度與活性泵峰量的時(shí)間平行。服用PPI時(shí)間過(guò)早，質(zhì)子泵未被激活而藥物已經(jīng)大部分消除；服用時(shí)間過(guò)晚，質(zhì)子泵激活時(shí)藥物尚未被吸收，血漿濃度和作用強(qiáng)度均未達(dá)峰。但奧美拉唑宜在餐前1 h服用，因食物可減少奧美拉唑吸收達(dá)33%～50%。②PPI不耐酸為腸溶制劑，服藥時(shí)不宜嚼碎。③部分PPI（奧美拉唑、埃索美拉唑）有“酸突破現(xiàn)象”，即在夜間（晚22時(shí) ～ 凌晨6時(shí)）可出現(xiàn)超過(guò)1 h的胃內(nèi)pH≤4.0，同時(shí)質(zhì)子泵的再生時(shí)段主要在夜間，因此，睡前服用 PPI抑酸效果不明顯，若加用H2受體阻斷劑（雷尼替丁150 mg）可顯著提高治療效果[16]。④與抗酸劑聯(lián)合應(yīng)用，可降低其生物利用度，這是因?yàn)榭顾釀┛稍黾游杆岫?，妨礙PPI的溶解，如需合用兩類(lèi)藥應(yīng)至少間隔30 m in。

2 質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用監(jiān)護(hù)

2.1 監(jiān)護(hù)和篩選預(yù)防性用藥的指征

無(wú)明顯酸相關(guān)癥狀的消化不良者可應(yīng)用助消化藥或促胃腸動(dòng)力藥；胃酸過(guò)多者可應(yīng)用胃黏膜保護(hù)劑、抗酸劑克服；一般手術(shù)無(wú)風(fēng)險(xiǎn)存在者或可進(jìn)食者（無(wú)術(shù)后禁食）不宜應(yīng)用PPI。

依據(jù)各國(guó)指南，可考慮預(yù)防性應(yīng)用 PPI的臨床指征包括[17-18]：①具有圍術(shù)期高危因素之一（機(jī)械通氣≥48 h，凝血功能障礙者，如血小板計(jì)數(shù)≤50× 109/L或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 ≥ 1.5），預(yù)防性應(yīng)用PPI，盡可能涵蓋出血危險(xiǎn)期，渡過(guò)風(fēng)險(xiǎn)期應(yīng)即停用。②手術(shù)持續(xù)時(shí)間 ≥ 4 h、應(yīng)急狀態(tài)時(shí)并發(fā)急性黏膜損傷、胃手術(shù)后引起的上消化道出血者。③重癥疾病：腦出血、顱腦外傷、嚴(yán)重創(chuàng)傷（創(chuàng)傷積分 ≥16）、燒傷（面積 ≥ 35%）、ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間 ≥ 7 d、脊髓損傷、膿毒癥、臟器移植、肝腎衰竭、重度黃疸、多器官衰竭、合并休克或持續(xù)低血壓、重癥急性胰腺炎。④全身麻醉及大手術(shù)后昏迷患者以防止胃酸反流合并吸入性肺炎者。⑤長(zhǎng)期服用抗血小板藥、抗凝血藥、非甾體抗炎藥、大劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松劑量 ≥0.5 mg/（kg·d）或氫化可的松 ≥ 250 mg/d以上）可能引起潰瘍和出血的高危人群和時(shí)段。⑥1年內(nèi)有消化道出血史者；或潛血時(shí)間 ≥ 6 d。⑦胃內(nèi)低pH者（pH≤ 1.3）。⑧高齡者（≥ 65歲）。

2.2 采用短程、適量給藥

應(yīng)激性潰瘍和出血的高風(fēng)險(xiǎn)期集中在原發(fā)疾病初始的3～ 5 d內(nèi)，少數(shù)人可遷延至2周，一旦風(fēng)險(xiǎn)解除，無(wú)須長(zhǎng)程持續(xù)應(yīng)用。①盡早給術(shù)后患者進(jìn)食，以中和胃酸和建立胃腸黏膜的保護(hù)屏障。②預(yù)防性用藥一般每日1次，老年肝功能異常、大量失血、嚴(yán)重創(chuàng)傷、重大手術(shù)者必須維持胃內(nèi)pH 4.0～ 6.0者，則可補(bǔ)充1次或每日2次給藥。③高危人群預(yù)防應(yīng)激性潰瘍發(fā)生，口服常規(guī)劑量PPI每日1次即可，不能口服給藥者方可考慮靜脈用藥。④術(shù)前預(yù)防可在擬定術(shù)前1 d內(nèi)給藥；對(duì)于存在兩個(gè)以上高危因素的危重癥患者建議靜脈給予PPI，以使胃內(nèi)pH迅速上升至4.0以上。⑤預(yù)防用藥療程以患者停止機(jī)械通氣、可耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、臨床癥狀開(kāi)始好轉(zhuǎn)、臨床出血風(fēng)險(xiǎn)降低或轉(zhuǎn)出重癥監(jiān)護(hù)病房為限，但對(duì)于存在高胃酸分泌情況（如頭顱手術(shù)、嚴(yán)重?zé)齻娣e ≥ 30%等）患者，建議用藥至能進(jìn)食滿足所需營(yíng)養(yǎng)時(shí)停藥，避免無(wú)必要的長(zhǎng)程用藥。

2.3 規(guī)避禁忌證

①PPI對(duì)妊娠期婦女及兒童的安全性尚未確立，對(duì)妊娠及哺乳期婦女、兒童禁用。②PPI可掩蓋胃癌癥狀，對(duì)疑有惡性腫瘤伴發(fā)胃潰瘍者，必須排除惡性病變后再用，以免誤診。③對(duì)有藥物過(guò)敏史者及高齡者慎用。④奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑服后偶見(jiàn)疲乏、嗜睡、視物模糊、意識(shí)模糊的反應(yīng)。因此，對(duì)司機(jī)、高空作業(yè)、精密儀器操作者慎用，或提示在服后休息6 h后再?gòu)氖鹿ぷ鳌?/p>

3 監(jiān)護(hù)質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用中的風(fēng)險(xiǎn)

3.1 骨與骨關(guān)節(jié)損傷

長(zhǎng)程、高劑量應(yīng)用PPI，通過(guò)抑酸和抑制鈣吸收，可使骨折（髖、腕、股骨、脊椎）風(fēng)險(xiǎn)和數(shù)量增高，且老年患者發(fā)生率更高，并降低骨密度[19]，導(dǎo)致骨折和骨質(zhì)疏松癥[20]，其與劑量、用藥時(shí)間密切相關(guān)。PPI所致骨與關(guān)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制在于：①破壞胃/十二指腸的酸性環(huán)境，間接影響鈣的吸收，使血鈣、血鐵降低。②鈣長(zhǎng)期吸收不足將引起血鈣降低，負(fù)反饋刺激甲狀旁腺素釋放，促進(jìn)破骨細(xì)胞所介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收。③破骨細(xì)胞與質(zhì)子泵有關(guān)，破骨細(xì)胞的活性直接受PPI的影響，PPI可使破骨細(xì)胞骨吸收功能降低[21]。

一項(xiàng)病例對(duì)照研究探索PPI與髖骨骨折的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受PPI治療超過(guò)1年者髖骨骨折發(fā)生率為4.0/1 000人年，而未接受PPI治療患者髖骨骨折發(fā)生率為1.8/1 000人年，在校正潛在混雜因素之后，接受PPI治療超過(guò)1年的人群中接受PPI治療與髖骨骨折相關(guān)性依舊顯著[OR= 1.44，95%CI（1.30，1.59）][22]。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)PPI劑量和持續(xù)時(shí)間與髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，且女性比男性的劑量-效應(yīng)關(guān)系更加明顯。研究發(fā)現(xiàn)在接受PPI治療超過(guò)7年的人群中，骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)有上升趨勢(shì)，且高于H2受體阻斷劑[23]。美國(guó)一項(xiàng)研究入組61 806例女性受試者（其中3 396例服用PPI，10 016例服用H2受體阻斷劑），隨訪1 005 126人年的結(jié)果顯示：共發(fā)生21 247例骨折（其中1 500例髖關(guān)節(jié)骨折、4 881例前臂或腕部骨折、2 315例脊柱骨折），多變量分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)：應(yīng)用PPI者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)（OR），髖部為 1.00，前臂或腕部 1.26，脊柱1.47，總體風(fēng)險(xiǎn)1.25，而H2受體阻斷劑總體骨折風(fēng)險(xiǎn)僅為1.08[24]。

3.2 影響營(yíng)養(yǎng)吸收與代謝障礙

3.2.1 低鎂血癥 應(yīng)用PPI 3個(gè)月以上有發(fā)生低鎂血癥的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重時(shí)表現(xiàn)為手足搐搦、譫妄、驚厥、癲癇發(fā)作、心房顫動(dòng)、室上性心動(dòng)過(guò)速和心電圖QT間期異常等。對(duì)需長(zhǎng)期治療者，尤其是聯(lián)合應(yīng)用地高辛、利尿劑或其他可致低鎂血癥藥品時(shí)，應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)和補(bǔ)充鎂劑（門(mén)冬酸鉀鎂），美國(guó)FDA[25]于2012年、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于 2013年分別發(fā)布警告：應(yīng)在治療前、中監(jiān)測(cè)血鎂，必要時(shí)停用PPI。

鎂在腸道通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)兩種機(jī)制吸收。目前PPI引起低鎂血癥的機(jī)制尚不明確，推測(cè)可能包括：①PPI導(dǎo)致胃腸道鎂丟失。②PPI影響酸分泌小管腔內(nèi)的酸度，影響腸道對(duì)鎂吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)[26]。③腸道pH變化或膜瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道（TRPM 6/7）雜合子攜帶者干擾通道對(duì)鎂離子的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)作用所致[27]。

3.2.2 維生素B12缺乏 維生素B12和其他營(yíng)養(yǎng)元素的吸收障礙可能源于胃黏膜萎縮和胃酸缺乏。上段小腸對(duì)胃酸吸收的減少導(dǎo)致胃腸道細(xì)菌的過(guò)度增殖，從而使維生素B12的消耗增加。目前多數(shù)研究均證明PPI會(huì)阻礙結(jié)合蛋白中維生素B12的吸收[28]。一項(xiàng)研究論證抑酸和老年人（65歲以上）維生素B12缺乏之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用PPI的人群維生素B12缺乏的風(fēng)險(xiǎn)比短期使用H2受體阻斷劑或PPI的大為增加[OR=4.45，95%CI（1.47，13.34）][29]。

一項(xiàng)前瞻性定群研究中，131例患者接受長(zhǎng)期PPI/H2受體阻斷劑治療卓-埃綜合征。研究數(shù)據(jù)表明長(zhǎng)期使用奧美拉唑患者（平均治療4.5年）血清維生素 B12水平有所下降[30]。

3.2.3 鐵元素缺乏 長(zhǎng)期服用PPI使胃酸分泌不足甚至缺乏，導(dǎo)致鐵元素吸收障礙[28]。有自主副交感神經(jīng)切斷術(shù)、胃切除術(shù)、萎縮性胃炎病史的患者更易出現(xiàn)缺鐵性貧血。

3.3 導(dǎo)致感染

3.3.1 肺部感染 PPI導(dǎo)致肺部感染與3個(gè)因素有關(guān)：①通過(guò)抑酸使胃內(nèi)pH升高，原本不利于細(xì)菌寄居的強(qiáng)酸性環(huán)境被破壞，細(xì)菌在胃內(nèi)定植和過(guò)度繁殖，進(jìn)而通過(guò)反流或誤吸導(dǎo)致肺部感染。②H+-K+-ATP酶不僅存在于胃壁細(xì)胞，也存在于呼吸道的腺體細(xì)胞，PPI通過(guò)改變這些腺體所分泌的黏蛋白的pH，有利于呼吸道細(xì)菌的定植，增加肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)。③PPI降低中性粒細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞的活性，降低人體免疫功能，增加感染風(fēng)險(xiǎn)[31]。尤其是近期采用PPI治療者感染風(fēng)險(xiǎn)更大[OR=3.1，95%CI（4.0，7.1）]。目前臨床研究和Meta分析得出PPI增加院外獲得性肺炎（CAP）和醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論[32]。

3.3.2 艱難梭狀芽孢桿菌感染 胃腸道黏膜及其擁有的正常菌群可通過(guò)復(fù)雜機(jī)制（占位、屏障、抑菌、免疫等）防止局部和全身感染的發(fā)生，PPI的長(zhǎng)期使用可破壞這一保護(hù)機(jī)制，引起感染。PPI引起腸道感染的機(jī)制包括：①PPI抑制胃酸分泌，失去胃酸的非特異性保護(hù)，導(dǎo)致胃腸道細(xì)菌群過(guò)度生長(zhǎng)繁殖。②在低胃酸情況下，食物不能被胃酸和胃蛋白酶徹底消化降解，腸道中未被吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，尤其是蛋白質(zhì)類(lèi)增加將促進(jìn)某些細(xì)菌的生長(zhǎng)，從而改變腸道正常菌群結(jié)構(gòu)。③PPI延長(zhǎng)胃排空時(shí)間和降低胃黏液黏度，削弱胃腸道的自我保護(hù)能力，增加胃腸道感染風(fēng)險(xiǎn)。PPI導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)是感染性腹瀉的高危因素，尤其是院內(nèi)艱難梭菌感染性腹瀉（CDAD）[33]。且抑酸強(qiáng)度與艱難梭菌感染風(fēng)險(xiǎn)之間呈劑量-效應(yīng)關(guān)系，長(zhǎng)程應(yīng)用PPI可使艱難梭狀芽孢感染復(fù)發(fā)[34]。

國(guó)外對(duì)1 166例應(yīng)用甲硝唑和萬(wàn)古霉素治療的艱難梭菌感染患者進(jìn)行調(diào)研，其中527例（45.2%）曾在診斷后14 d內(nèi)服用過(guò)PPI。使用PPI的艱難梭菌感染復(fù)發(fā)率為25.2%，而非使用PPI者為18.5%（校正HR=1.42），尤其80歲以上和不針對(duì)艱難梭菌感染選用抗菌藥者（OR=1.71）的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高[35]。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究納入 126 999例患者，證實(shí)CDAD與PPI治療有關(guān)[36]，但OR低于其他腸道感染[OR=2.05，95%CI（1.47，2.85）]。

3.3.3 自發(fā)性腹膜炎 肝纖維化腹水時(shí)，腸壁水腫通透性增高，腸蠕動(dòng)減慢，腸道屏障作用減弱，細(xì)菌從腸道移位至腹腔并繁殖，同時(shí)PPI削弱胃腸道屏障功能，在自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生中起著推波助瀾的作用。多元統(tǒng)計(jì)分析顯示，使用PPI是自發(fā)性腹膜炎獨(dú)立危險(xiǎn)因素[OR=4.3，95%CI（1.3，11.7）][37]。Meta分析結(jié)果也支持 PPI使用可增加腹膜炎的風(fēng)險(xiǎn)[OR=2.8，95%CI（1.8，4.2）][38]。

3.4 急性間質(zhì)性腎炎（AIN）

PPI致AIN發(fā)生率約為1%，可能為PPI的類(lèi)效應(yīng)。一項(xiàng)研究納入新西蘭自2005-2009年的572 661例初始使用PPI且無(wú)腎病者，對(duì)最后確診為AIN的46例患者，以及經(jīng)出院診斷或死亡報(bào)告擬診為AIN的26例患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。依據(jù)72例AIN患者的年齡和性別，每位患者匹配10例對(duì)照，對(duì)其進(jìn)行病例對(duì)照研究。根據(jù)入組前服用PPI的時(shí)間將患者分為3組：目前服藥者（30 d內(nèi)服用PPI）、近期服藥者（入組前30～ 90 d內(nèi)服用 PPI）、既往服藥者（入組前30～ 90 d以上服用PPI）。分析結(jié)果顯示，在確診的46個(gè)病例中，比較暴露組和對(duì)照組，目前服藥與既往服藥的未調(diào)整OR為5.16[95%CI（2.21，12.05）]；加入未確診的26個(gè)病例一起分析，結(jié)果也是一致的，即目前服用PPI比既往服用者患AIN的風(fēng)險(xiǎn)大[39]。

3.5 心律失常

PPI可致心律失常，并干擾血管內(nèi)一氧化氮的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加[40]。病例對(duì)照研究表明，與對(duì)照組比較，PPI可使病灶性心律失常增加[OR=3.6，95%CI（1.2，11.1）]，病灶性房性心動(dòng)過(guò)速增加[OR=4.5，95%CI（1.3，15.7）]，右室流出道室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率增加[OR=4.5，95%CI（0.89，13.9）][41]。泮托拉唑可加重缺血引起的心律失常，誘導(dǎo)室性心律失常[42]。

3.6 胃與結(jié)直腸癌

PPI通過(guò)生理負(fù)反饋?zhàn)饔每烧T發(fā)高胃泌素血癥，長(zhǎng)期使用PPI患者的血清胃泌素水平較未使用PPI患者升高2～ 6倍，進(jìn)而增加胃癌、結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[43]。

[1] Lo EA，W ilby KJ，Ensom MH.Use of proton pump inhibitors in the management of gastroesophageal varices：a systematic review [J].Ann Pharmacother，2015，49（2）：207-219.

[2] Reeve E，Andrews JM，W iese MD，et al.Feasibility of a patientcentered deprescribing process to reduce inappropriate use of proton pump inhibitors[J].Ann Pharmacother，2015，49（1）：29-38.

[3] Naunton M，Peterson GM，Bleterson GM，et al.Overuse pf proton pump inhibitors[J].J Clin Pharm Ther，2000，25（5）：330-340.

[4] Walker NM，M cDonald J.An evaluation of the use of proton pump inhibitors[J].Pharm World Sci，2001，23（3）：116-117.

[5] 門(mén)冬霞，崔俊麗，丁興進(jìn).2011-2013年南通大學(xué)附屬東臺(tái)醫(yī)院質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析雜志，2014，14（10）：852-855.

[6] 盛莉.某院質(zhì)子泵抑制劑使用情況分析[J].中國(guó)藥房雜志，2013，24（42）：3321-3325.

[7] 王華，周鵬.某院質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用情況分析[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013，33（21）：2787-2789.

[8] Thachil J.Overprescribing PPIs：Time for a hospital antacid policy on clostridium difficile[J].BMJ，2008，336（7636）：109-112.

[9] Earnshaw S，Scheiman J，F(xiàn)endrick A，et al.Cost-utility of aspirin and proton pump inhibitors for primary prevention[J].Arch Intern Med，2011，171（3）：218-221.

[10] Wang CH，Ma MH，Chou HC，et al.High-dose vs non-high-dose proton pump inhibitors after endoscopic treatment in patients w ith bleeding peptic ulcer：a systematic review and meta-analysis of random ized controlled trials[J].Arch Intern Med，2010，170（9）：751-758.

[11] MeColl KE，Gillen D.Evidence that protom-pump inhibitor therapy induces the sysptoms it is used to treat[J].Gastroenterology，2009，137（1）：20-22.

[12] Roche VF.The chemically elegant proton pump inhibitors[J]. Am JPharm Educ，2008，70（5）：101-105.

[13] 張石革，毛節(jié)明，張繼春.國(guó)家執(zhí)業(yè)藥師考試指南-藥學(xué)專業(yè)知識(shí)（二）[M].7版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015：72-73.

[14] Sachs G.Proton pump inhibitors and acid-related diseases[J]. Pharmacotherapy，1997，27（1）：22-37.

[15] Wong WM，Lai KC，Hui WM，et al.Double-blind，random ized controlled study to assess the effects of lansoprazole 30mg and lansoprazole 15mg on 24-hoesophageal and intragastric pH in Chinese subjects with gastro-oesophageal reflux disease[J].Aliment Pharmacol Ther，2004，19（4）：455-462.

[16] Grigolon A，Cantu P，Savojardo D，et al.Esophageal acid exposure on proton pump inhibitors in unselected asymptomatic gastroesophageal reflux disease patients[J].Am JGastroenterol，2008，42（9）：969-973.

[17] Am J Health Syst Pharm.ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis.ASHP Comm ission on Therapeutics and approved by the ASHP Board of Directors on November 14，1998[J]Am JHealth Syst Pharm，1999，56（4）：347-379.

[18] 中華醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì).應(yīng)激性潰瘍防治建議[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2002，84（12）：1000-1001.

[19] Masclee GM，Sturkenboom MC，Kuipess EJ.A benefit-risk as-sessment of the use of proton pump inhibitors in the elderly [J].Drugs Aging，2014，31（4）：263-282.

[20] Maleth J，Hegyi P.Long-term proton pump inhibitor therapy and osteoporosis.Is there a real danger?[J].Orv Hetil，2013，154（26）：1005-1009.

[21] Farina C，Gagliardi S.Selective inhibition of osteoclastvacuo lar H+-K+-ATPase[J].Curr Pharm Des，2002，8（23）：2033-2048.

[22] Yang YX，Lewis JD，Epstein S，et al.Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture[J].JAMA，2006，296（24）：2947-2953.

[23] Abrahamsen B，Vestergaard P.Proton pump inhibitor use and fracture risk-effect modification by histamine H1 receptor blockade.Observational case-control study using National Prescription Data[J].Bone，2013，57（1）：269-271.

[24] Gray SL，LaCroix AZ，Larson J，et al.Proton pump inhibitor use，hip fracture，and change in bone m ineral density in postmenopausal women：results from the Women’s Health Initiative[J].Arch Intern Med，2010，170（9）：765-771.

[25] United States Food and Drug Adm inistration.FDA drug safety communication：law magenisium lelels can be associated with long-term use of protom pump inhibitors drugs[EB/OL].（2011-03-02）[2012-03-07].http：//www.fda.gov/drugs/drug safety/ucm245011.htm.

[26] Thongon N，Krishanam ra N.Apical acidity decreases inhibitory effect of omeprazole on Mg（2+）absorption and claudin-7and-12expression in Caco-2 monolayers[J].Exp Mol Med，2012，44（11）：684-693.

[27] Cundy T，mackay J.Protom pump inhibitors and severe hypomegnesuem ia[J].Curr Opin Gastroenterol，2011，27（2）：180-185.

[28] Ito T，Jensen RT.Association of long-term proton pump inhibitor therapy w ith bone fractures and effects on absorption of calcium，vitamin B12，iron，and magnesium[J].Curr Gastroenterol Rep，2010，12（6）：448-457.

[29] Valuck RJ，Ruscin JM.A case-control study on adverse effects：H2blocker or proton pump inhibitor use and risk of vitamin B12deficiency in older adults[J].J Clin Epidem iol，2004，57（4）：422-428.

[30] Termanini B，Gibri F，Sutliff VE，et al.Effect of long-term gastric acid suppressive therapy on serum vitam in B12levels in patients w ith Zollinger-Ellison syndrome[J].Am J Med，1998，104（5）：422-430.

[31] Meijvis SC，Cornips MC，Voom GP，et al.M icrobial evaluation of proton-pump inhibitors and the risk of pneumonia[J].Eur Respir J，2011，38（5）：1165-1172.

[32] Filion KB，Chateu D，Targownik LE，et al.Proton pump inhibitors and the risk of hospitalisation for community-acquired pneumonia：replicated cohort studies w ith meta-analysis[J]. Gut，2014，63（4）：552-558.

[33] MacLaren R，Reynolds PM，A llen RR，et al.Histamine-2 receptor antagonists vs proton pump inhibitors on gastrointestinal tract hemorrhage and infectious complications in the intensive care unit[J].JAMA Intern Med，2014，174（4）：564-574.

[34] M c Donald EG，M illigan J，F(xiàn)renette C，et al.Continuous Proton Pump Inhibitor Therapy and the Associated Risk of Recurrent Clostridium difficile Infection[J].JAMA Intern Med，2015，175（5）：628-635.

[35] Linsky A，Gupta K，Law ler EV，et al.Proton pump inhibitors and risk for recurrent Clostridium difficile infection[J].Arch Intern Med，2010，170（9）：772-778.

[36] Leonard J，Marshall J.Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppressio[J].Am JGastroenterol，2007，102（9）：2047-2056.

[37] Bajaj JS，Zadvornova Y，Heuman DM，et al.Association of proton pump inhibitor therapy with spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patientsw ith ascites[J].Am JGastroentem l，2009，104（5）：1130-1134.

[38] Trikudanathan G，Israel J，Cappa J，et al.Association between proton pump inhibitors and spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients—a systematic review and meta analysis[J].Int JClin Pract，2011，65（6）：674-678.

[39] Blank ML，Parkin L，Paul C，et al.A nationwide nested case-control study indicates an increased risk of acute interstitial nephritis w ith proton pump inhibitor use[J].Kidney Int，2014，86（4）：837-844.

[40] Ghebremariam YT，Lee JC，Le Pendu P，et al.Response to letters regarding article，“unexpected effect of proton pump inhibitors：elevation of the cardiovascular risk factor asymmetric dimethylarginine”[J].Circulation，2014，129（3）：e428-e429.

[41] El-Charabaty E，Saifan C，Abdallan M，et al.Effects of proton pump inhibitors and electrolyte disturbances on arrhythm ias[J]. Int Gen Med，2013，28（6）：515-518.

[42] Abdel-Kawy HS.Chronic Pantoprazole Administration and Ischem ia-Reperfusion-Arrhythm ias in Vivo in Rats-antiarrhythm ic or arrhythmogenic?[J].Cardiovasc，2015，91（2）：202-212.

[43] Kuipers EJ.Proton pump inhibitors and gastric neoplasia[J]. Gut，2006，55（9）：1217-1221.

Pharmaceutical Care in Clinical Use of Proton Pump Inhibitors

Zhang Shige（The Fourth Clinical Medical College of Beijing University，Beijing Jishuitan Hospital，Beijing 100035，China）

The development and use of proton pump inhibitors have expanded the functional mechanism of acid-inhibitory drugs.Proton pump inhibitor is highly selective to H+-K+-ATP enzyme，it can suppress the formation of gastric acid in the last step and has the inhibitory effects on basic gastric acid and stress gastric acid secretion or haemorrhage.This paper summarized the data of clinical application in hospitals in the recent four years through domestic and foreign literature review.The trend and risks of the application of proton pump inhibitors were analyzed，and the critical points in monitoring of clinical application were put forward.It was suggested that the supervision of the use of proton pump inhibitors should be strengthened，the Guiding Principles for Clinical Application of Proton Pump Inhibitors should be worked out and the benefit and possible risks in patients’application should be balanced so as to promote the rational use of proton pump inhibitors.

Proton Pump Inhibitors；Overindication；Application Risk；Pharmaceutical Care

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.07.008

2015-04-02）

張石革，男，主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：jst_zsg@sohu.com