?

原發(fā)性IgA腎病的基因多態(tài)性研究進(jìn)展

張娜，崔文鵬，崔英春，劉聲茂，周文華*

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 腎內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130041)

IgAN(IgA nephropathy,IgAN)是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎，約占原發(fā)性腎小球疾病的10%-30%左右，在亞洲地區(qū)，如中國(guó)、日本、新加坡等國(guó)家和地區(qū)發(fā)病率更高，高達(dá)45%-50%左右[1]。在我國(guó)，IgAN腎活檢檢出率約占原發(fā)性腎小球腎炎的40%-47.2%，其中男性患者明顯多于女性，男女比例約為2-6：1，而且相關(guān)研究表明，近十年來(lái)的發(fā)病率有上升的趨勢(shì)。IgAN多以血尿?yàn)榕R床表現(xiàn)，鏡下血尿多見(jiàn)，有些患者可伴隨不同程度的蛋白尿，這些均是引起終末期腎功能衰竭的重要原因。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和人類基因組計(jì)劃的完善，目前國(guó)內(nèi)外許多研究人員發(fā)現(xiàn)IgAN的進(jìn)展及易感性可能與某些基因的多態(tài)性相關(guān)[2,3]。本文就原發(fā)性IgAN的基因多態(tài)性研究進(jìn)展做進(jìn)一步的探討，現(xiàn)綜述如下。

1Megsin基因

Megsin，又稱絲氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制劑B7(SER-PINB7)，是絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族的一個(gè)成員，它在腎小球系膜細(xì)胞中特異性地表達(dá)。若該基因過(guò)度表達(dá)，則易造成腎小球系膜基質(zhì)的損傷、系膜細(xì)胞的功能障礙以及免疫復(fù)合物的沉積。我國(guó)學(xué)者夏運(yùn)風(fēng)等[4]經(jīng)過(guò)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，Megsin基因3’非轉(zhuǎn)運(yùn)端C2093T和C2180T的等位基因與中國(guó)人的IgAN的易感性有密切的聯(lián)系，并且它們與中國(guó)人的IgAN的進(jìn)展性也有所關(guān)聯(lián)。韓國(guó)學(xué)者Lim CS對(duì)260例IgAN患者的Megsin基因3’非轉(zhuǎn)運(yùn)端C2093T和C2180T的等位基因進(jìn)行了檢測(cè)并隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然C2093T和C2180T的基因型頻率及等位基因頻率與健康對(duì)照組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是C2093T CC基因型和C2180T TT基因型與韓國(guó)人的IgAN的進(jìn)展性有一定的聯(lián)系[5]。另外，我國(guó)學(xué)者王朝暉[6]的研究發(fā)現(xiàn)，IgAN易感性與Megsin基因的外顯子1267G/A密切相關(guān)，且其AA和AG基因型是IgAN的危險(xiǎn)性因素。因此，Megsin基因與IgAN之間有一定的聯(lián)系，但目前相關(guān)文獻(xiàn)不多，需進(jìn)一步研究。

2腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)基因

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)是人體內(nèi)調(diào)節(jié)水和電解質(zhì)平衡、血壓的重要因素。早在100多年前就有學(xué)者對(duì)腎素進(jìn)行研究，20世紀(jì)70年代經(jīng)典RAS的主要成分被定義，且許多研究表明，RAS基因中血管緊張素II-1型受體(rennin angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R)

基因、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)基因和血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)基因的多態(tài)性與IgAN的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后都具有密切的聯(lián)系。

2.1　AT1R基因

AT1R廣泛分布于肝臟、心臟、腎臟的血管平滑肌上，是介導(dǎo)RAS主要活性成份血管緊張素Ⅱ的受體。AT1R基因位于3q21-25，可編碼一個(gè)356個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，編碼區(qū)全長(zhǎng)1 kb，只有1個(gè)外顯子，無(wú)內(nèi)含子。目前對(duì)外顯子進(jìn)行變異分析，已發(fā)現(xiàn)5種基因多態(tài)性，即A1166C，T573C，A 1062G，G1517T和A1878G，其中A1166-C基因多態(tài)性與原發(fā)性腎小球疾病有關(guān)[7]。Woo等[8]研究發(fā)現(xiàn)AT1R基因A1166C的多態(tài)性與IgAN的發(fā)病及病情嚴(yán)重程度無(wú)明顯相關(guān)。但有研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)， AT1R基因A1166C的多態(tài)性、AGT基因M235T以及ACE基因I/D的協(xié)同能夠加速IgAN的病情[9]。

2.2　ACE基因

ACE基因可以分為缺失純合型(DD)、插入純合型(II)以及插入/缺失雜合型(I/D)3種類型。大多數(shù)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ACE中的D等位基因與IgAN的發(fā)展存在著密切的相關(guān)性，但是它并不是IgAN發(fā)生的原因。有些學(xué)者將AGT基因MT+TT基因型、AT1R基因的AA+AC基因型和ACE基因ID+DD基因型做了聯(lián)合性作用研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這三種基因型與IgAN的易感性明顯相關(guān)，甚至可以作為標(biāo)志性基因[10]。Qin YH等人的一項(xiàng)Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，亞洲人患IgAN的風(fēng)險(xiǎn)性與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因中的D等位基因和DD基因型有明顯的相關(guān)性，但是它與IgAN的發(fā)展無(wú)顯著性關(guān)聯(lián)[11]。

2.3　AGT基因

AGT基因是編碼基因位于1q42-43的腎素的底物，并且發(fā)現(xiàn)該基因的編碼區(qū)存在M235T基因多態(tài)性，且TT、MT基因型水平明顯高于MM型，該基因的-20處還存在著A/C多態(tài)性。有研究指出，AGT基因是高加索人IgAN病人病情進(jìn)展的關(guān)鍵指標(biāo)[12]。Takamatsu等[13]專家學(xué)者在研究過(guò)程中，以23名IgAN腎小球腎炎病人與8名輕微病變型腎小球腎炎患者為研究對(duì)象，結(jié)果表明AGT基因在IgAN病人的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞中高表達(dá)。Nakanishi等[14]的研究發(fā)現(xiàn)日本兒童IgAN中AGT A -20C基因的AC/CC基因型比AA基因型病人的蛋白尿嚴(yán)重，表明該基因型參與日本兒童IgAN的發(fā)病機(jī)制。

3子宮球蛋白(uteroglobin,UG)基因多態(tài)性

UG是一種具有多種生物活性的類細(xì)胞因子樣的蛋白質(zhì)，由類固醇激素誘導(dǎo)黏膜上皮細(xì)胞分泌，其生理功能作用機(jī)制目前尚不清楚。IgAN患者的UG基因型可以分為38AA、38AG、38GG。呂繼成的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)38GG基因型IgAN患者的發(fā)展速度較其他基因型快，而且預(yù)后較差[15]。在另一項(xiàng)研究中[16]，38AA基因型患者預(yù)后較差，故其很有可能是IgAN進(jìn)展的危險(xiǎn)因子之一。此外38GG基因型分布頻率在伴有高血壓的IgAN中顯著高于38AA和38AG，這也就間接的表明UG中的38GG基因型與IgAN的進(jìn)展和高血壓的發(fā)生密切相關(guān)[17]。Lim等研究發(fā)現(xiàn)雖然UG基因多態(tài)性中38AG基因型與IgAN的易感性無(wú)明顯相關(guān)，但是38AG基因型是IgAN病情發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，它是IgAN病情發(fā)展的重要標(biāo)記物[18]。

4人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)多態(tài)性

作為人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)，研究發(fā)現(xiàn)HLA與多種疾病之間都存在一定的聯(lián)系。HLA基因中，數(shù)HLA-I類、HLA-II類基因最為經(jīng)典，其中HLA-II類基因由DR、DQ、DP三個(gè)亞區(qū)組成；HLA-I類基因包括A、B、C三個(gè)座位，產(chǎn)物為HLA-I分子。Berthoux在1978年首次指出HLA-Bw35基因參與IgAN的發(fā)病[19]。陳楠等發(fā)現(xiàn)IgAN患者HLA-DR4基因的頻率較正常人顯著性增高[20]。日本學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，日本IgAN患者中，HLA-DRA基因SNP與IgAN發(fā)病明顯相關(guān)[21]。

5細(xì)胞因子( cytokine，CK) 基因

細(xì)胞因子主要包括腫瘤壞死因子(TNF)，集落刺激因子(CSF)，白細(xì)胞介素(IL)，干擾素(INF)，生長(zhǎng)因子和趨化性細(xì)胞因子等。近年來(lái)，在這些因子中發(fā)現(xiàn)TNF、IL以及生長(zhǎng)因子與IgAN有一定的相關(guān)性。王牡丹[22]等應(yīng)用序列特異引物引導(dǎo)的PCR反應(yīng)(SSP-PCR)方法對(duì)IgAN患者的IL-10 基因啟動(dòng)子區(qū)域C-592 、G-1082位點(diǎn)的基因多態(tài)性進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)G-1082A 是我國(guó)IgAN的易感基因，而且其G等位基因很有可能是IgAN的遺傳危險(xiǎn)因素。韓國(guó)的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，TNFA2/TNFA2 基因型是IgAN進(jìn)展的一個(gè)危險(xiǎn)因子，但它在健康人與IgAN 患者中的基因頻率卻無(wú)顯著性差異，故它對(duì)IgAN的發(fā)生并不起作用[23]。在IgAN的易感性研究中，發(fā)現(xiàn)TNF2基因與其無(wú)相關(guān)性，IgAN的預(yù)后也與TNF2無(wú)關(guān)，且與疾病的起始活動(dòng)、疾病的進(jìn)展、長(zhǎng)期的結(jié)果都無(wú)關(guān)，但高攜帶TNF2的人與嚴(yán)重的血尿病人有關(guān)?？梢哉f(shuō)在IgAN中，TNF-α的基因多態(tài)性不發(fā)揮任何作用，不是疾病進(jìn)展的獨(dú)立的危險(xiǎn)因子，但是TNF-α和TNF-β在疾病的進(jìn)程中沒(méi)有主要的作用，卻對(duì)疾病的產(chǎn)生有著重要的影響[24]。秦偉等研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1基因C-509T位點(diǎn)的T等位基因攜帶與 IgAN的發(fā)生有明顯的相關(guān)性[25]。

6其他相關(guān)基因

6.1　甘露糖結(jié)合蛋白多態(tài)性

甘露糖結(jié)合蛋白(MBP)又稱為甘露糖結(jié)合凝集素，是由肝臟合成和分泌的一種急性期蛋白，基因定位在10q11.2-21且54號(hào)密碼子的單核苷酸存在著多態(tài)性。MBP是既參與天然免疫的機(jī)體防御分子，也是補(bǔ)體MBP途徑的重要組成之一，甘露糖結(jié)合蛋白基因可發(fā)生G54-A變異，龔如軍等[26]研究發(fā)現(xiàn)IgAN患者GAC等位基因攜帶者血清MBP水平均顯著減低，且起病前常伴有前驅(qū)感染，同時(shí)發(fā)現(xiàn)IgAN患者腎小球大量免疫沉積與MBP基因GAC等位基因顯著相關(guān)。

6.2　基質(zhì)金屬蛋自酶基因

基質(zhì)金屬蛋白酶(mat rixmetalloproteinase，MMP)是參與基質(zhì)蛋白降解的蛋白分解酶中最重要的一種酶，目前已發(fā)現(xiàn)了16種，是腎臟內(nèi)主要的基質(zhì)降解酶體系。孫牡丹等[27]對(duì)中國(guó)長(zhǎng)春地區(qū)漢族IgAN患者的MMP-9 C-1562T基因多態(tài)性與IgAN臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)IgAN患者的MMP -9 C-1562T基因多態(tài)性與IgAN患者的尿蛋白程度有相關(guān)性，但不影響其他臨床及病理表現(xiàn)，亦與其預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性。

6.3　纖溶酶原激活物抑制劑-1基因

在IgAN進(jìn)展過(guò)程中，細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)增多是引起腎臟ECM積聚并導(dǎo)致腎纖維化的主要機(jī)制。纖溶酶原激活物抑制劑-1 (plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1) 的主要作用是抑制尿激酶型纖溶酶原激活物和組織纖維蛋白溶酶原激活劑，滅活纖溶酶原，其活性的改變能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的積聚與降解。韓麗紅等[28]發(fā)現(xiàn)PAI-1 4G/4G基因型是內(nèi)蒙地區(qū)IgAN發(fā)病的易感基因型，但PAI-14 G等位基因不是內(nèi)蒙地區(qū)IgAN的易感基因。

6.4　G蛋白β3亞基C825T等位基因

近年來(lái)國(guó)外學(xué)者已證實(shí)G蛋白β3亞基(GNB3)C825T等位基因與IgAN的發(fā)病存在明顯相關(guān)。章建娜等[29]應(yīng)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(PCR-RFLP)技術(shù)，研究GNB3 C825T基因多態(tài)性與原發(fā)性IgAN的易感性及病情嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)其可能與IgAN的發(fā)病有關(guān)，提示該基因可能與IgAN的遺傳易感性相關(guān)，而GNB3 C825T基因多態(tài)性與IgAN遺傳易感性的相關(guān)的機(jī)制目前尚不明確，還有待進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]劉歡歡,彭佑銘.IgA腎病的基因多態(tài)性研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2012,13(06):553.

[2]Wang D,Han H,Xie R.Clinical and Pathological Analysis of Primary IgA Nephropathy Patients in Different Age Groups[J].Chinese Journal of Integrated Traditional and Western Nephrology,2013,7:11.

[3]施珍,潘殊方,谷定英,等.121 例原發(fā)性 IgA 腎病的臨床與病理及相關(guān)性分析[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2010,(5):434.

[4]Xia Y,Li Y,Du Y,et al.Association of MEGSIN 2093C-2180T haplotype at the 3′ untranslated region with disease severity and progression of IgA nephropathy[J].Nephrology Dialysis Transplantation,2006,21(6):1570.

[5]Lim C S,Kim S M,Oh Y K,et al.Megsin 2093T-2180C haplotype at the 3'untranslated region is associated with poor renal survival in Korean IgA nephropathy patients[J].Clinical nephrology,2008,70(2):101.

[6]Wang ZH,Chen N,Pan XX,et al.[Association of single nucleotide polymorphism of megsin gene with IgA nephropathy][J].Zhonghua yi xue za zhi,2006,86(19):1337.

[7]Spiering W,Kroon A A,Fuss-Lejeune M J M J,et al.Genetic contribution to the acute effects of angiotensin II type 1 receptor blockade[J].Journal of hypertension,2005,23(4):753.

[8]Wook T,Lauyk OK,Choong LH,et al.Polymorphism of renin‐angiotensin system genes in IgA nephropathy[J].Nephrology,2004,9(5):304.

[9]Bantis C,Ivens K,Kreusser W,et al.Influence of genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system on IgA nephropathy[J].American journal of nephrology,2003,24(2):258.

[10]南蕾,王彩麗.IgA 腎病與相關(guān)基因研究的進(jìn)展[J].放射免疫學(xué)雜志,2013,26(4):436.

[11]Qin YH,Zhou TB,Su LN,et al.Association between ACE polymorphism and risk of IgA nephropathy:A meta-analysis[J].Journal of Renin-Angiotensin-Aldosterone System,2011,12(3):215.

[12]趙宇,包蓓艷,李昌水,等.414 例原發(fā)性 IgA 腎病尿蛋白與臨床病理相關(guān)性分析[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2013 (5):444.

[13]Takamatsu M,Urushihara M,Kondo S,et al.Glomerular angiotensinogen protein is enhanced in pediatric IgA nephropathy[J].Pediatric Nephrology,2008,23(8):1257.

[14]Nakanishi K,Sako M,Yata N,et al.A-20C angiotensinogen gene polymorphism and proteinuria in childhood IgA nephropathy[J].Pediatric Nephrology,2004,19(2):144.

[15]呂繼成,張宏,陳育青,等.中國(guó)北方漢族 IgA 腎病患者 UG 基因 G38A 基因多態(tài)性與臨床和預(yù)后的關(guān)系[J].中華內(nèi)科雜志,2004,43(1):37.

[16]Narita I,Saito N,Goto S,et al.Role of uteroglobin G38A polymorphism in the progression of IgA nephropathy in Japanese patients[J].Kidney international,2002,61(5):1853.

[17]Osawa Y,Narita I,Imai N,et al.Determination of optimal blood pressure for patients with IgA nephropathy based on renal histology[J].Hypertension Research,2001,24(2):89.

[18]Lim CS,Kim SM,Oh YK,et al.Association between the clara cell secretory protein (CC16) G38A polymorphism and the progression of IgA nephropathy[J].Clinical nephrology,2007,67(2):73.

[19]Berthoux FC,Gagne A,Sabatier JC,et al.HLA-Bw35 and mesangial IgA glomerulonephritis[J].The New England journal of medicine,1978,298(18):1034.

[20]陳楠,范麗安.人類白細(xì)胞抗原與 IgA 腎病關(guān)聯(lián)及其臨床意義[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志,1996,12(2):85.

[21]Akiyama F,Tanaka T,Yamada R,et al.Single-nucleotide polymorphisms in the class II region of the major histocompatibility complex in Japanese patients with immunoglobulin A nephropathy[J].Journal of human genetics,2002,47(10):0532.

[22]王牡丹,許菲菲,章建娜,等.IL-10 基因啟動(dòng)子區(qū) G-1082A 及 C-592A 多態(tài)性與 IgA 腎病相關(guān)性研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2008,9(9):782.

[23]Tuglular S,Berthoux P,Berthoux F.Polymorphisms of the tumour necrosis factor α gene at position?308 and TNFd microsatellite in primary IgA nephropathy[J].Nephrology Dialysis Transplantation,2003,18(4):724.

[24]Park HJ,Hahn WH,Suh JS,et al.Association between toll-like receptor 10 (TLR10) gene polymorphisms and childhood IgA nephropathy[J].European journal of pediatrics,2011,170(4):503.

[25]秦偉,張穎娟,譚淳予,等.IgA 腎病和 TGF-β1 基因多態(tài)性的相關(guān)性研究[J].華西醫(yī)學(xué),2009,23(1):61.

[26]龔如軍,劉志紅.甘露糖結(jié)合蛋白基因多態(tài)性在 IgA 腎病腎組織免疫沉積多樣性形成中的作用[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2001,18(2):83.

[27]孫牡丹,羅萍,耿興花.MMP-9 基因多態(tài)性與 IgA 腎病臨床表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)性分析[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2009,35(4):690.

[28]韓麗紅,王彩麗,閆斌,等.PAI-1 基因 4G/5G 多態(tài)性與內(nèi)蒙地區(qū) IgA 腎病的相關(guān)性研究[J].放射免疫學(xué)雜志,2009,22(1):74.

[29]章建娜,許菲菲,王牡丹,等.GNB3 C825T 等位基因多態(tài)性與原發(fā)性 IgA 腎病相關(guān)性研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2009,9(12):1068.

(收稿日期：2014-05-29)

文章編號(hào)：1007-4287(2015)07-1237-03

*通訊作者