王 萍，賈小文

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽(yáng)712046；2.西電集團(tuán)醫(yī)院，陜西 西安 710077)

【婦幼綜合研究】

不同HPVDNA檢測(cè)方法在子宮頸腫瘤診斷中的應(yīng)用研究與進(jìn)展

王 萍1,2，賈小文2

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽(yáng)712046；2.西電集團(tuán)醫(yī)院，陜西 西安 710077)

人乳頭瘤病毒(HPV) 感染是子宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)及子宮頸癌的主要致病因素，并且因HPV型別的不同，其致病能力也有差別，而持續(xù)感染高危型HPV則是促使子宮頸癌發(fā)生的最主要因素。近年來(lái)，隨著宮頸癌普查技術(shù)的不斷改進(jìn)和提高，越來(lái)越多的早期宮頸癌被及時(shí)發(fā)現(xiàn)與其中HPV DNA檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展密切相關(guān)。該文對(duì)比分析目前常用的幾種方法如實(shí)時(shí)熒光聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)法、基因芯片法、雜交捕獲法(HC-Ⅱ)、高危型人乳頭狀瘤病毒DNA(酶切信號(hào)放大法)(HR-HPV)檢測(cè)法、Cobas HPV檢測(cè)，以期更好地服務(wù)臨床。

人乳頭瘤病毒；子宮頸上皮內(nèi)瘤變；子宮頸癌；DNA檢測(cè)

子宮頸腫瘤包括良性腫瘤和惡性腫瘤，其中子宮頸癌(cervical cancer)，起源為子宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)，發(fā)病率居?jì)D科惡性腫瘤之首，且近年來(lái)呈迅速上升趨勢(shì)[1]。從宮頸癌前病變進(jìn)展為宮頸癌，大約需要10年左右的時(shí)間，而高危性人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染被確認(rèn)為CIN和宮頸癌共同的致病因素，將HPV感染檢測(cè)作為子宮頸癌及其癌前病變的常規(guī)篩查手段就成為了預(yù)防和控制宮頸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵[2]，臨床中高達(dá)99.7%的宮頸癌患者可檢測(cè)出HPVDNA[3]。

1 人乳頭瘤病毒的特性

HPV是一種含有遺傳信息的閉合環(huán)狀雙鏈DNA，其核心為以共價(jià)鍵組成的約7 800～7 900個(gè)堿基對(duì)，由72個(gè)殼粒包被形成20面體；直徑約55mm，分子量約5.4kD，無(wú)外膜包被，能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖，所有開(kāi)放讀碼框均位于同一條DNA鏈上，此DNA鏈基本可分為3個(gè)基因區(qū)：早期蛋白編碼區(qū)、晚期蛋白編碼區(qū)及上游調(diào)控區(qū)。HPV有多種基因型，目前已分離出約130個(gè)型別，其中約35種與生殖道感染有關(guān)，約20種與腫瘤有關(guān)；不同的型別可引起不同的臨床表現(xiàn)，根據(jù)感染侵犯的組織部位不同分為：皮膚型和黏膜型；根據(jù) HPV 對(duì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化能力分為高危型(如HPV16、18、31、33、35、39)和低危型(如HPV6、11、42、43、44)，前者與子宮頸癌及子宮頸上皮內(nèi)瘤變相關(guān)，后者則主要與輕度鱗狀上皮損傷和泌尿生殖系統(tǒng)疣等相關(guān)。

2 人乳頭瘤病毒感染與子宮頸癌及其癌前病變的關(guān)系

HPV 感染可通過(guò)性生活傳播，好發(fā)于性生活躍人群。已有流行病學(xué)和生物學(xué)證據(jù)表明，HPV感染是引起CIN及子宮頸癌的重要因素，且HPV負(fù)荷量高者宮頸發(fā)生病變的可能性更大。但并非所有感染了HPV的女性都發(fā)展成為宮頸癌患者，大多HPV感染呈現(xiàn)“一過(guò)性”，機(jī)體自身的免疫力大多可在2年內(nèi)將 HPV 病毒清除。只有當(dāng)HPV呈持續(xù)性感染時(shí)才是致子宮頸癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，甚至認(rèn)為高危型HPV持續(xù)感染是宮頸浸潤(rùn)癌發(fā)生發(fā)展必不可少的因素。但是到目前為止，HPV仍不能在組織細(xì)胞中培養(yǎng)，不易用血清學(xué)作流行病學(xué)調(diào)查，而且生殖道感染往往在血清學(xué)上沒(méi)有表現(xiàn)，直接對(duì)生殖道上皮細(xì)胞HPVDNA的檢測(cè)越來(lái)越引起人們的重視。HPVDNA檢測(cè)不僅可以分辨嚴(yán)重病變患者，還可以分辨出潛在患者，使針對(duì)該病的高危婦女隨訪(fǎng)成為可能，因?yàn)閺母腥綡PV發(fā)展為子宮頸癌需10余年時(shí)間，所以HPV細(xì)胞學(xué)陰性婦女可以減少就診率。

持續(xù)的HPV感染能夠?qū)m頸癌風(fēng)險(xiǎn)提高250倍，宮頸HPV高負(fù)荷量導(dǎo)致病毒不斷復(fù)制，高危HPV基因可整合進(jìn)宿主細(xì)胞染色體，患者很可能出現(xiàn)細(xì)胞學(xué)形態(tài)的異常。HPV可反復(fù)感染，亦可不同亞型同時(shí)感染，而其中HPV 16和18 型感染率最高，即HPV16占所有型別的50%，其病理類(lèi)型主要為子宮頸癌鱗狀上皮細(xì)胞癌；HPV18占14%，在子宮頸腺上皮細(xì)胞癌占主要地位；HPV 45 占8 % ；HPV31占5 %；其他型別占23 %[4]。HPV DNA檢測(cè)是直接針對(duì)病因的檢查，能夠?qū)⒁呀?jīng)患CIN或?qū)m頸癌的婦女以及存在潛在發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的婦女篩選出來(lái)，可提高宮頸癌及癌前病變篩查的敏感性，臨床中已作為宮頸病變篩查的重要手段。

3 常用HPVDNA檢測(cè)方法

主要有實(shí)時(shí)熒光聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)法、基因芯片法、雜交捕獲法(Hybrid CaptureII，HC-Ⅱ)、高危型HPVDNA(酶切信號(hào)放大法)(cervista Higll-riskHuman apiuoma virus，Cervista HR-HPV)檢測(cè)方法、Cobas HPV檢測(cè)。這幾種方法作為臨床宮頸癌篩查的手段各有優(yōu)劣，對(duì)其進(jìn)行綜合性分析和比較，可為臨床宮頸癌篩查方法選擇提供借鑒和參考。

3.1 實(shí)時(shí)熒光聚合酶鏈反應(yīng)法

此法是以PCR為基礎(chǔ)加上熒光標(biāo)記探針，將目的基因擴(kuò)增后再以各種方法來(lái)檢測(cè)高危型HPV[5]，由于在完全封閉的系統(tǒng)中運(yùn)行，避免了擴(kuò)增產(chǎn)物污染和交叉污染，且在擴(kuò)增時(shí)結(jié)合了特異探針的雜交，進(jìn)一步提高了實(shí)驗(yàn)的敏感性和特異性，而且可以實(shí)時(shí)熒光監(jiān)測(cè)擴(kuò)增過(guò)程，結(jié)果準(zhǔn)確可靠，適用于臨床的大面積篩查，這一技術(shù)手段的出現(xiàn)給HPV檢測(cè)的各個(gè)方面提供了巨大的發(fā)展空間，因?yàn)樗茉隗w外擴(kuò)增特定的DNA 基因，PCR 為在復(fù)雜的背景下檢測(cè)這些片段提供了十分有用的工具，特別是對(duì)病毒感染的檢測(cè)[6]。

另外實(shí)時(shí)熒光PCR法可一次同時(shí)檢測(cè)多種HPV不同亞型的DNA，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)電泳法檢測(cè)的不足，熒光PCR法檢測(cè)為陽(yáng)性即可對(duì)HPV陽(yáng)性感染進(jìn)行確診，無(wú)需另外添置雜交儀和基因芯片閱讀儀，有利于在基層進(jìn)行大規(guī)模群體篩查[7]。但應(yīng)用此法工作量較大，引物及探針的有效性需要大量的驗(yàn)證及改良，且目前實(shí)時(shí)熒光PCR實(shí)驗(yàn)成本比較高，均限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。

3.2 基因芯片法

基因芯片法是指在固相支持物上原位合成寡核苷酸，或直接將大量DNA探針以顯微打印的方式有序地固化于支持物表面，再與標(biāo)記的樣本雜交，通過(guò)對(duì)雜交信號(hào)的檢測(cè)分析，得出樣本的遺傳信息(基因序列和表達(dá)信息)。目前國(guó)內(nèi)的基因芯片法HPV檢測(cè)試劑均采用PCR體外擴(kuò)增和DNA反向點(diǎn)雜交相結(jié)合的DNA芯片技術(shù)，可以同時(shí)擴(kuò)增出23種HPV基因型的目標(biāo)片段，包括18種高危型別(HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、83、MM4)和5種低危型別(HPV6、11、42、43、44)，然后再將擴(kuò)增產(chǎn)物與探針雜交，進(jìn)行定性檢測(cè)，該方法可用于臨床HPV感染的輔助診斷和科研工作，可將不同HPV型別感染與宮頸病變的關(guān)系研究的更深入，同時(shí)還可以指導(dǎo)HPV疫苗的研究及臨床使用。不過(guò)基因芯片法信號(hào)點(diǎn)的強(qiáng)弱不能提供定量參考，檢測(cè)結(jié)果只能對(duì)樣本進(jìn)行定性分析，例如若在PC位點(diǎn)以外膜條上各檢測(cè)位點(diǎn)有信號(hào)，說(shuō)明感染了相應(yīng)基因型的HPV，包括單一感染和混合感染。因?yàn)榛蛐酒ㄝ^實(shí)時(shí)熒光PCR的步驟多了雜交顯色，所以總體上操作步驟相對(duì)繁瑣，并且由于PCR擴(kuò)增后，還需要開(kāi)蓋進(jìn)行雜交實(shí)驗(yàn)，增加了實(shí)驗(yàn)室PCR產(chǎn)物污染的風(fēng)險(xiǎn)，有可能造成實(shí)驗(yàn)結(jié)果的假陽(yáng)性，因此在實(shí)驗(yàn)室條件和操作水平能夠完全保證的前提下，基因芯片法不失為一種很好的HPVDNA檢測(cè)和分型方法。

3.3 雜交捕獲法

目前臨床大量應(yīng)用的高危型HPV第二代雜交捕獲試驗(yàn)檢測(cè)技術(shù)(HC-Ⅱ)是經(jīng)過(guò)了大規(guī)模臨床試驗(yàn)，并通過(guò)美國(guó)藥品食品監(jiān)督管理局(U.S.Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)、歐洲統(tǒng)一安全認(rèn)證(Conformite Europeenne certification)、中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局認(rèn)證(China Food and Drug Administration，CFDA)的HPVDNA檢驗(yàn)方法。其檢測(cè)原理是將送檢標(biāo)本放入DCMTM樣本收集液中，利用RNA抗體捕獲并應(yīng)用微孔板化學(xué)發(fā)光對(duì)抗體捕獲的信號(hào)加以放大的核酸雜交檢測(cè)方法，無(wú)需基因擴(kuò)增。它采用96孔平板法，可同時(shí)檢測(cè)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)確認(rèn)的13種與宮頸癌相關(guān)的高危型HPV DNA的類(lèi)型(HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68)，并可同時(shí)檢測(cè)樣本中HPV DNA的病毒載量，但是不能精確分辨HPV類(lèi)型。主要用于30歲以上婦女宮頸癌的初篩。

HC-ⅡHPVDNA檢測(cè)技術(shù)采用半自動(dòng)檢測(cè)方式，雜交溫浴洗滌光采集儀操作分步進(jìn)行，針對(duì)宮頸癌及癌前病變的靈敏度和特異度均較高，在臨床應(yīng)用中具有99.9%的陰性預(yù)測(cè)值，假陰性減少，降低了漏診率，可延長(zhǎng)宮頸癌篩查間隔，并可及時(shí)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞學(xué)涂片未見(jiàn)異常而高危型HPV持續(xù)陽(yáng)性的婦女，此類(lèi)人群短時(shí)間內(nèi)發(fā)展為CIN 或浸潤(rùn)癌的風(fēng)險(xiǎn)極高[7]；臨床判定具有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(1.0ng/L，即為陽(yáng)性)，減少假陽(yáng)性，降低了誤診率；對(duì)不典型鱗狀細(xì)胞ASCUS婦女分流管理時(shí)HCⅡ-HPVDNA檢測(cè)陽(yáng)性者立即行陰道鏡檢查，陰性者重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查，把潛在患宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)婦女從低風(fēng)險(xiǎn)婦女中分離出來(lái)，可合理指導(dǎo)陰道鏡的使用；若對(duì)宮頸病變術(shù)后進(jìn)行追蹤與管理，術(shù)后6～12個(gè)月復(fù)查HCⅡ-HPVDNA，若結(jié)果仍為陽(yáng)性，提示有殘留病灶或復(fù)發(fā)可能；在對(duì)CIN轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)中，若CIN不伴高危型HPV感染，預(yù)示良性轉(zhuǎn)歸。

但是隨著近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的廣泛應(yīng)用，也逐漸暴露出一些臨床上的缺點(diǎn)和問(wèn)題，如易產(chǎn)生交叉污染，成本費(fèi)用較高，高危型與低危型存在一定的交叉反應(yīng)，并且國(guó)外已有報(bào)道存在個(gè)別的高危型漏檢，且因其靈敏度較高，尚不能有效區(qū)分一過(guò)性HPV感染和CIN 。HPV檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展和進(jìn)步不但對(duì)HPV相關(guān)疾病的研究起了巨大推動(dòng)作用，也為臨床上開(kāi)展HPV相關(guān)的檢測(cè)服務(wù)提供了一系列可靠的方法和手段[8-10]。

3.4 高危型人乳頭狀瘤病毒DNA(酶切信號(hào)放大法)檢測(cè)方法

此法于2009年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床，通過(guò)CervistaDNA的提取、檢測(cè)信息錄入、HPV-HR檢測(cè)和熒光閱讀儀讀數(shù)進(jìn)行結(jié)果分析判斷，可同時(shí)檢查14種高危型HPVDNA，具有較高的特異性和敏感性，Cervista HR-HPV檢測(cè)方法與基因測(cè)序的檢測(cè)方法具有較高的一致性，篩查宮頸病變陰性預(yù)測(cè)值較高，尤其對(duì)于CINⅡ+的檢測(cè)，靈敏度與陰性預(yù)測(cè)值均較高，可以在正常人群或者對(duì)30歲以上女性進(jìn)行HPV DNA檢測(cè)[11]。

3.5 Cobas HPV檢測(cè)

Cobas 4800HPV檢測(cè)于2011年獲得美國(guó)FDA認(rèn)證，是一種通過(guò)PCR擴(kuò)增檢測(cè)高危型HPVDNA的體外定量檢測(cè)技術(shù)，同目前國(guó)際認(rèn)可的HC-Ⅱ檢測(cè)均具有較高的準(zhǔn)確性和靈敏度，不過(guò)由于Cobas 4800HPV增加了高危型的檢測(cè)，具有更廣的HPV基因型檢測(cè)范圍，并可特異性鑒別兩種風(fēng)險(xiǎn)度最高的HPV16和HPV18及其他12種高危HPV型(31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68)，提高了篩查的針對(duì)性，優(yōu)先篩查出高危患者，能夠及早發(fā)現(xiàn)高危病變，更有效地指導(dǎo)患者進(jìn)一步檢查或治療，目前已成為宮頸癌的臨床常用初篩方法[12]。

20世紀(jì)50年代以來(lái)，多種宮頸癌篩查方法的問(wèn)世使得宮頸癌的發(fā)病率和病死率得到了有效控制，基因芯片法可以對(duì)患者所感染的HPV類(lèi)型進(jìn)行具體的分型，也可以同時(shí)檢測(cè)高危型和低危型HPV病毒 ，因此可以通過(guò)一次性實(shí)驗(yàn)檢測(cè)獲得相對(duì)較多的檢驗(yàn)信息，為臨床提供更多的診斷依據(jù)和參考價(jià)值；HC-ⅡHPVDNA技術(shù)與熒光定量PCR方法相比，方法更簡(jiǎn)單，便于操作；不存在實(shí)驗(yàn)交叉反應(yīng)，避免了假陽(yáng)性結(jié)果，可靠性強(qiáng)；也不存在酶抑制反應(yīng)，避免了假陰性；實(shí)驗(yàn)過(guò)程中無(wú)病毒復(fù)制，生物安全性好，因此HC2Ⅱ-HPV-DNA方法優(yōu)于熒光定量PCR方法，結(jié)果更可靠[13-14]。

Cobas4800HPV檢測(cè)和HC-Ⅱ檢測(cè)均可有效判斷HPV16型和18型這兩種主要HPV感染類(lèi)型[15]，但Cobas4800HPV檢測(cè)可對(duì)13種HPV高?；蛐瓦M(jìn)行檢測(cè)，較HC-Ⅱ具有更廣泛的篩查范圍，因而更易篩選出受少見(jiàn)HPV基因型感染的患者[16-18]，并且HC-Ⅱ檢測(cè)對(duì)一過(guò)性HPV感染和病變風(fēng)險(xiǎn)尚低的HPV感染患者篩查特異性不足，無(wú)法有效指導(dǎo)病變進(jìn)展至CIN 患者的篩選，需要行進(jìn)一步檢測(cè)，操作繁瑣[19]；而Cobas4800HPV檢測(cè)具有良好的重復(fù)性，多次檢測(cè)一致率較高，使得檢測(cè)次數(shù)減少，控制了操作成本，且能夠?qū)κ欠裥嘘幍犁R下活檢提供有效信息。同樣有研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于不能夠?qū)?3種高危型HPV再進(jìn)行細(xì)分檢測(cè)的HCⅡ檢測(cè)法，Cervista HR-HPV檢測(cè)方法對(duì)于陰性人群的篩選具有更高的價(jià)值，能夠更有效地指導(dǎo)患者進(jìn)一步檢查或治療，值得廣泛推廣應(yīng)用于宮頸癌的早期篩查。

隨著科技的不斷進(jìn)步，臨床用于HPV檢測(cè)的產(chǎn)品也必將不斷發(fā)展，目前宮頸癌已成為第一個(gè)可能通過(guò)疫苗接種和篩查進(jìn)行綜合預(yù)防的惡性腫瘤，相信隨著各方學(xué)者的不懈努力和HPV篩查的不斷普及，必將會(huì)讓更多的女性遠(yuǎn)離宮頸腫瘤的威脅。

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[專(zhuān)業(yè)責(zé)任編輯：安瑞芳]

Research and development on different HPV DNA detection methods in diagnosis of cervical tumor

WANG Ping1,2, JIA Xiao-wen2

(1.SecondClinicalMedicalCollegeofShaanxiUniversityofChineseMedicine,ShaanxiXianyang712046,China;2.XidianGroupHospital,ShaanxiXi’an710077,China)

Human papilloma virus (HPV) infection is the main pathogenic factor of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) and cervical cancer, and pathogenic ability is different due to different HPV types. But the persistent infection of high-risk HPV type is the most important factor of carcinogenesis of cervical cancer. In recent years, along with the development and improvement of cervical cancer census techniques, more and more early cervical cancer can be discovered in time partially due to the development of HPV DNA detection technology. This paper made comparative analysis of several commonly used methods, such as Real-time PCR, gene chip, Hybrid Capture Ⅱ, Cervista HR-HPV and Cobas HPV DNA detection for better service for the clinics.

human papilloma virus (HPV)；cervical intraepithelial neoplasia (CIN)；cervical cancer；DNA detection

2015-01-05

王 萍(1989-)，女，在讀碩士研究生，主要從事婦產(chǎn)科臨床工作。

賈小文，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.06.076

R711.7

A

1673-5293(2015)06-1329-03