時珊珊綜述, 吳曉羽審校

伊伐布雷定在心血管疾病中的臨床研究進展

時珊珊綜述, 吳曉羽審校

伊伐布雷定為第一個特異性心臟起搏電流抑制劑，具有特異性降低心率的作用，其相關(guān)的動物實驗及臨床研究也在日益增多。大量臨床研究表明，伊伐布雷定對冠心病、心力衰竭、心律失常、心肌梗死等有明確治療效果?，F(xiàn)對伊伐布雷定的藥理機制及在心血管系統(tǒng)疾病中的臨床應用進行綜述。

伊伐布雷定；冠心病；心力衰竭；心律失常；心肌梗死

心率異常為心血管系統(tǒng)疾病獨立的危險因素，靜息心率的加快與冠心病、心力衰竭（心衰）、心肌梗死等心血管事件死亡率呈正相關(guān)，故控制靜息心率已成為心血管疾病臨床治療的主要靶向方法。目前臨床上常用的減慢心率的藥物是β

受體阻滯劑，因它是對伴有房室傳導阻滯、失代償性心衰等患者的禁忌證，以及其內(nèi)在的負性肌力作用，使其在臨床的應用受到很大限制。相對于β受體阻滯劑而言，伊伐布雷定為第一個起搏電流抑制劑，具有特異性降低心率的作用，它于2005-11由法國Servier公司研發(fā)經(jīng)歐洲藥審局批準在歐洲上市，成為了減慢心率藥物中的新力量。

1 伊伐布雷定作用機制及生物學特性

1.1 作用機制

在正常生理條件下，心臟中竇房結(jié)、房室結(jié)、希氏束和浦肯野纖維均能產(chǎn)生自主節(jié)律性，其中竇房結(jié)自主節(jié)律性最快, 對整個心臟的節(jié)律起著決定性作用。靜息電位時心肌細胞處于超極化狀態(tài)，竇房結(jié)細胞能夠產(chǎn)生緩慢的舒張期去極化，使膜電位趨向于閾電位以產(chǎn)生下一個動作電位。竇房結(jié)舒張期去極化是由4種離子流協(xié)同完成，它們分別為超極化激活的陽離子電流If（funny current）、延遲整流性鉀電流Ik、內(nèi)向鈣電流ICa （可分為L型ICa-L和T型ICa-T）。目前認為，編碼If電流的是超極化激活的環(huán)核苷門控通道（HCN）基因家族。HCN是電壓依賴性門控通道，但它具有獨特的電生理特性，其激活依賴于細胞膜的超極化，超極化激活的陽離子電流命名為If或Ih（hyperpolarization current）[1]。If電流主要流通Na+、K+混合電流，近期研究發(fā)現(xiàn)還有少量Ca2+流的成分[2]。

研究發(fā)現(xiàn)HCN有4種基因亞型，HCN1、HCN2和HCN4存在于心臟組織中，而HCN3主要存在于神經(jīng)纖維中。HCN4是迄今為止在哺乳動物心臟竇房結(jié)、房室結(jié)、希氏束、浦肯野傳導系統(tǒng)中最高表達的亞型，而在人的竇房結(jié)細胞中HCN4 存在著高表達[3]。

伊伐布雷定是目前唯一用于臨床的HCN選擇性抑制劑，其在HCN開放狀態(tài)下從細胞內(nèi)側(cè)進入，與通道內(nèi)的位點結(jié)合從而抑制If電流，作用效果與HCN開放的次數(shù)相關(guān)。伊伐布雷定呈劑量依賴性地抑制If電流，能減低竇房結(jié)細胞舒張期去極化曲線的斜率，從而降低動物和人的靜息心率及運動心率[4]。

1.2 生物學特性

伊伐布雷定的作用機制決定其在減慢心率的同時不影響心肌收縮力和左心室收縮功能；具有對支氣管平滑肌、血脂、血糖、血壓無干擾的特點；在治療劑量下它具有：不影響心率校正后的QT間期，以及PR間期和QRS間期，無尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速的風險，也不干擾心房、心室、房室結(jié)、及希氏束-浦肯野系統(tǒng)的不應期和傳導功能[5]；停藥后無反跳現(xiàn)象[6]。禁食情況下：伊伐布雷定口服后被迅速吸收，1h后達血藥濃度峰值，在腸道和肝臟中有首過效應，食物會延緩藥物吸收，使血漿暴露量增加20%～30%，餐中服藥可減少藥物暴露量的內(nèi)在個體差異。該藥大部分在肝臟中經(jīng)細胞色素P450酶系統(tǒng)的CYP3A4氧化代謝，主要活性代謝物為N-去甲基衍生物，藥物消除半衰期為13 h，總清除率約400 ml/min，腎清除率約70 ml/min，代謝物經(jīng)糞便和尿排出，約有4%原藥直接由尿液排出[7]。

2 伊伐布雷定在心血管疾病中臨床應用

2.1 伊伐布雷定與冠心病

在工業(yè)化國家中，冠心病是目前中年人和老年人死亡的最常見原因，動脈粥樣硬化為冠心病主因，也是心血管疾病發(fā)展的主要因素之一，而心率加快是冠心病死亡風險增加的一項獨立、重要的危險因素。有研究表明[8]，在動物模型和臨床研究中可見心率的加快與動脈粥樣硬化的進展密切相關(guān)，也是動脈硬化斑塊破裂的一大高危險因素，同樣導致了血管內(nèi)皮功能的障礙，而伊伐布雷定能夠減慢心率，具有保護血管內(nèi)皮功能、抵抗氧化應激、減緩動脈硬化進展和穩(wěn)定斑塊的作用。Skalidis等[9]研究了伊伐布雷定對冠狀動脈（冠脈）疾病患者的冠脈血流量和血流儲備的影響（冠脈血流儲備包括靜息時和充血時血流量），其結(jié)果顯示伊伐布雷定可以減少靜息時血流量，改善充血血流量，從而增加冠脈血流儲備，并通過其特異性降低心率作用，提高血管的微血管功能。

2.1.1 伊伐布雷定與穩(wěn)定性心絞痛

心絞痛的發(fā)生歸因于心肌缺血導致了心肌供氧和耗氧之間的不平衡。心率的加快可以使心肌耗氧量增加，心肌灌注時間減少，心臟舒張時間縮短，因此加重心肌缺血誘發(fā)心絞痛，而降低心率就可降低氧耗，改善心肌缺血。目前治療心絞痛的傳統(tǒng)藥物主要有硝酸酯類及亞硝酸酯類、β受體阻滯劑以及鈣離子阻滯劑，伊伐布雷定也是一種新型抗心絞痛藥物, 用于治療對β受體阻滯劑禁忌或不能耐受的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者。Tardif等[10]進行了伊伐布雷定和阿替洛爾在抗心絞痛和抗心肌缺血上的療效對比研究，結(jié)果顯示二者作用相當；ASSOCIATE隨機試驗[11]證實了在穩(wěn)定性心絞痛治療上伊伐布雷定的安全性和療效均高于阿替洛爾，長期治療可改善運動耐量。K?ster 等[12]在REDUCTION研究中的結(jié)果表明伊伐布雷定對有癥狀的冠脈疾病患者的治療有較高的療效和耐受性。Canet等[13]概述了伊伐布雷定對患有心血管疾病的臨床治療的重要性。結(jié)果表明伊伐布雷定可有效控制靜息心率和運動心率，降低基線心率15次/min，并且改善心絞痛的癥狀和慢性穩(wěn)定性心絞痛患者的運動能力，同時保持了其他心血管功能和電生理參數(shù)。綜上所述，在心絞痛的治療中伊伐布雷定是β受體阻滯劑禁忌證患者的最佳選擇。

2.1.2 伊伐布雷定與急性心肌梗死（AMI）

AMI是指因持久而嚴重的心肌缺血所致的部分心肌急性壞死，由于心率的加快可以加重心肌缺血，從而加重心肌梗死。Heusch等[14]進行了豬冠脈前降支90 min低灌注和120 min再灌注實驗；闡述了伊伐布雷定在AMI患者中的保護作用，除可減慢心率，還可改善缺血心肌局部的血流，提高收縮功能，減少心肌缺血面積。伊伐布雷定應用能夠減少患者再住院率，在心率＞70次/min的致命性和非致命性心肌梗死患者中減少36%，冠狀血管再生人群減少約30%[15]。Mackiewicz等[16]在大鼠AMI模型實驗中，評估了心肌梗死后45 min和24 h大鼠室性心律失常情況，發(fā)現(xiàn)應用伊伐布雷定可以通過阻止舒張期肌漿網(wǎng)Ca2+滲漏、左心室If電流上調(diào)和心臟復極的離散度增大的機制，達到抗心律失常作用，伊伐布雷定將是AMI一個極具吸引力的抗心律失常藥物之一。也有文獻報道[17]伊伐布雷定為一種選擇性特異性If電流抑制劑，通過減少心肌氧的需求，保護缺血心肌，增加舒張期灌注時間，提高（心衰的）左心室功能，改善缺血心肌能量，減少梗死后心肌重構(gòu)。VIVIFY研究[18]是一項隨機、安慰劑對照、雙盲的前瞻性臨床試驗，研究表明在急性ST段抬高型心肌梗死患者中經(jīng)皮冠脈介入治療后，靜脈應用伊伐布雷定可安全地減慢心率，同時不影響血流動力學參數(shù)，具有良好的藥

物耐受性。

2. 2 伊伐布雷定與心衰

心衰是一種常見的、高發(fā)病率和高死亡率的致殘性疾病。許多研究已經(jīng)證實心率與心衰發(fā)展緊密相關(guān)。BEAUTIFUL 研究[19]表明針對患有冠心病和左心室功能障礙的患者，與心率＜70次/min相比，心率≥70次/min的患者心血管病死亡的風險增加34%，心衰患者的入院率增加53%。

2.2.1 伊伐布雷定與心臟功能

SHIFT的子研究[20]顯示，應用超聲心動圖驗證了伊伐布雷定對于慢性心衰，左心室射血分數(shù)（LVEF）≤35%和靜息心率≥70次/min的患者，能夠顯著減少收縮末期和舒張末期容積指數(shù)，相對增加LVEF，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。有研究表明，伊伐布雷定降低心率的作用，可預防慢性心衰患者的左心室收縮功能障礙；因其長期降低心率的作用可改善舒張期左心室功能，減少缺氧，保留一氧化氮的生物利用度， 并且同時改善每搏輸出量和心輸出量[21]。實驗研究發(fā)現(xiàn)[22]，伊伐布雷定常規(guī)治療可減少伴有慢性心衰大鼠的心臟膠原蛋白的聚集，對LVEF減少型和LVEF保留型心衰患者起到保護左心室功能和結(jié)構(gòu)的作用。Couvreur等[23]的研究證明了伊伐布雷定對心衰兔子的心肌細胞鈣代謝的一個特有的作用。特別是，研究發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定能夠使FKBP12/12.6的表達雙倍增加，F(xiàn)KBP 12/12.6是一種能夠調(diào)節(jié)肌漿網(wǎng)Ryanodine2受體活性的蛋白，它可調(diào)節(jié)心肌細胞鈣代謝，改善心臟功能。Ates等[24]研究首次證實了伊伐布雷定通過長期降低心率，可提高慢性心衰患者6 min步行試驗的運動耐力，改善慢性心衰患者植入心室同步化起搏-電復律除顫器（CRT-D）后的生活質(zhì)量。

2.2.2 伊伐布雷定與N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）

血清NT-proBNP是心室肌細胞分泌的腦鈉肽前體降解產(chǎn)物，這是一個反映左心室收縮功能和心衰的發(fā)病率、死亡率及預后的指標，NT-proBNP與LVEF呈負相關(guān)，與左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）呈正相關(guān)[25]。NT-proBNP數(shù)值結(jié)果受幾個因素影響：基線數(shù)值、心衰的嚴重程度和年齡等[26]。也有研究表明[27]，NT-proBNP值減少與心率變化顯著相關(guān)，在臨床上針對患有快心率，高值NT-proBNP和預后較差的患者，應用伊伐布雷定能夠更多地降低心率和NT-proBNP值，在新近的研究中，伊伐布雷定能使NT-proBNP值下降的機制也是因其降低心率的結(jié)果。另有報道表明[28]，應用伊伐布雷定對患者進行3個月的治療后，NT-proBNP值平均減少44.5%，使患者的臨床癥狀得到顯著改善。

3 伊伐布雷定與心律失常

3.1 伊伐布雷定與不適當竇性心動過速

不適當竇性心動過速（IST）是P波形態(tài)與正常竇性心律相同，以靜息狀態(tài)下心率增快或在極輕用力時心率不成比例的增快為特征的一種竇性心動過速。其機制表現(xiàn)為竇房結(jié)自律性增高，自主神經(jīng)調(diào)節(jié)異常（主要為交感神經(jīng)功能亢進，副交感神經(jīng)功能減退）[29]。Rakovec等[30]在快速竇性心律失常（其中包括竇性心動過速、異常竇性心動過速、竇房結(jié)折返性心動過速）患者的研究中發(fā)現(xiàn)應用伊伐布雷定，能調(diào)節(jié)患者竇房結(jié)自律性，取得了持續(xù)的療效。故對于控制快速型竇性心動過速，除了應用β受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑，還可以使用伊伐布雷定治療，而對β受阻滯劑和鈣離子拮抗劑有使用禁忌的患者，伊伐布雷定無疑是最佳選擇。

3.2 伊伐布雷定與心室顫動（室顫）

室顫為一種惡性的、致命性的心律失常。有報道顯示[31]，伊伐布雷定能減少心肌損傷，這是預防缺血性室顫的一個主要條件，它主要通過增加局部心肌血流量和保護心肌細胞和線粒體超微結(jié)構(gòu)，對缺血誘導的室顫起保護作用。此外，與普萘洛爾不同，伊伐布雷定通過保護心肌能量的形式延遲了缺血誘導的室顫開始時間，提高了室顫發(fā)生閾值。

3.3 伊伐布雷定與心房顫動（房顫）

房顫是目前臨床上常見的心律失常，也是冠心病和心衰常見的并發(fā)癥。Martin等[32]通過對隨機對照的臨床試驗數(shù)據(jù)薈萃分析闡述了伊伐布雷定治療房顫的風險性及獲益的評估。伊伐布雷定并不能控制房顫的心室率，且對于患有冠心病和心衰合并房顫的患者，若房顫發(fā)作時很可能會有更高的心室率，因此抵消了伊伐布雷定對心絞痛或心衰的降低心率的作用。同時該試驗也證實了，與對照組相比伊伐布雷定的治療對房顫發(fā)生的相對風險增加了15%。

綜上所述，伊伐布雷定將是臨床上廣泛應用于冠心病、心衰、心肌梗死、心律失常（如不適當竇性心動過速、室性心律失常）的一種新型降低心率、抗心絞痛和抗缺血、抗心律失常的藥物。

[1] Brown H, Difrancesco D. Voltage-clamp investigations of membrane currents under-lying pace-maker activity in rabbit sino-atrial node. J Physiol, 1980, 308: 331-351.

[2] Michels G, Brandt MC, Zagidullin N, et al. Direct evidence for calci um conductance of hyperpolarization-activated cyclic nucleotidegated channels and human native Ifat physiological calcium concentrations. Cardiovasc Res, 2008, 78: 466-475.

[3] Chandler NJ, Greener ID, Tellez JO, et al. Molecular architecture of the human sinus node: insights into the function of the cardiac pacemaker. Circulation, 2009, 119: 1562-1575.

[4] DiFrancesco D. Characterization of single pacemaker channels in cardiac sino-atrial node cells. Nature, 1986, 324: 470-473.

[5] Manz M, Reuter M, Lauck G, et al. A single intravenous dose of ivabradine, a novel If inhibitor, lowers heart rate but does not depress left ventricular function in patients with left ventricular dysfunction. Cardiology, 2003, 100: 149-155.

[6] Savelieva I, Camm AJ. Ifinhibition with ivabradine: electrophysiological effects and safety. Drug Saf, 2008, 31: 95-107.

[7] 劉燕平, 王德才.新型抗心絞痛藥伊伐布雷定.中國新藥雜志, 2008, 17: 1718-1720.

[8] Dominguez-Rodriguez A, Blanco-Palacios G, Abreu-Gonzalez P. Increased heart rate and atherosclerosis: potential implications of ivabradine therapy. World J Cardiol, 2011, 101-104. doi: 10. 4330/ wjc. v3. i4. 101.

[9] Skalidis EI, Hamilos MI, Chlouverakis G, et al. Ivabradine improves coronary flow reserve in patients with stable coronary artery disease. Atherosclerosis, 2011, 215: 160-165.

[10] Tardif JC, Ford I, Tendera M, et al. Efficacy of ivabradine, a new selective Ifinhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J, 2005, 26: 2529-2536.

[11] Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T. ASSOCIATE study investigators.

Efficacy of the Ifcurrent inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J, 2009, 30: 540-548.

[12] K?ster R, Kaehler J, Meinertz T, et al. Treatment of stable angina pectoris by ivabradine in every day practice: the REDUCTION study. Am Heart J, 2009, 158: 51-57.

[13] Canet E, Lerebours G, Vilaine JP. Innovation in coronary artery disease and heart failure: clinical benefits of pure heart rate reduction with ivabradine. Ann N Y Acad Sci, 2011, 1222: 90-99.

[14] Heusch G, Skyschally A, Gres P, et al. Improvement of regional myocardial blood flow and function and reduction of infarct size with ivabradine: protection beyond heart rate reduction. Eur Heart J, 2008, 29: 2265-2275.

[15] Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dys function （BEAUTIFUL）: a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet, 2008, 372: 817-821.

[16] Mackiewicz U, Gerges JY, Chu S, et al. Ivabradine protects against ventricular arrhythmias in acute myocardial infarction in the rat. J Cell Physiol, 2014, 229: 813-823.

[17] Ferrari R1, Ceconi C. Selective and specific Ifinhibition with ivabradine: new perspectives for the treatment of cardiovascular Disease. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2011 , 9: 959-973.

[18] Steg P, Lopez-de-Sa E, Schiele F, et al. Safety of intravenous ivabradine in acute ST-segment elevation myocardial infarction patients treated with primary percutaneous coronary intervention: a randomzed, placebo-controlled, double-blind, pilot study. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care , 2013, 2: 270-279.

[19] Heusch G. Heart rate and heart failure. Not a simple relationship. Circ J, 2011, 75: 229-236.

[20] Tardif JC, O’Meara E, Komajda M, et al. Effects of selective heart rate reduction with ivabradine on left ventricular remodelling and function: results from the SHIFT echocardiography substudy. Eur Heart J, 2011, 32: 2507-2515.

[21] Fang Y, Debunne M, Vercauteren M, et al. Heart rate reduction induced by the Ifcurrent inhibitor ivabradine improves diastolic function and attenuates cardiac tissue hypoxia. J Cardiovasc Pharmacol, 2012 , 59: 260-267.

[22] Reil JC, Reil GH, B?hm M. Heart rate reduction by Ifchannel inhibition and its potential role in heart failure with reduced and preserved ejection fraction. Trends Cardiovasc Med, 2009, 19: 152-157.

[23] Couvreur N, Tissier R, Pons S, et al. Chronic heart rate reduction with ivabradine improves systolic function of the reperfused heart through a dual mechanism involving a direct mechanical effect and a long-term increase in FKBP12/12. 6 expression. Eur Heart J, 2010, 31: 1529-1537.

[24] Ates I, Yavuz AH, Do?ru M, et al. Effects of ivabradine on 6-minute walk test and quality of life in patients with previously implanted CRT-D. J Investig Med, 2013, 61: 1013-1017.

[25] 黃國鵬, 安素. N末端B型利鈉肽原對老年心衰臨床應用價值的研究. 中國循環(huán)雜志, 2014, 29: 698-701.

[26] Rosenberg J, Gustafsson F, Remme WJ, et al. Effect of betablockade and ACE inhibition on B-type natriuretic peptides in stable patients with systolic heart failure. Cardiovasc Drugs Ther, 2008, 22: 305-311.

[27] Swedberg K, Komajda M, Bohm M, et al. Effects on outcomes of heart rate reduction by ivabradine in patients with congestive heart failure: is there an influence of betablocker dose? Findings from the SHIFT（Systolic Heart failure treatment with the Ifinhibitor ivabradine Trial）study. J Am Coll Cardiol, 2012, 59: 1938-1945.

[28] 劉雯, 劉文玲. 不適當竇性心動過速研究進展. 中國循環(huán)雜志, 2014, 29: 71-73.

[29] Sargento L1, Satendra M, Longo S, et al. Early NT-pro BNP decrease with ivabradine in ambulatory patients with systolic heart failure. Clin Cardiol, 2013, 11: 677-682 .

[30] Rakovec P. Treatment of inappropriate sinus tachycardia with ivabradine. Wien Klin Wochenschr, 2009, 121: 715-718.

[31] Vaillant F, Dehina L, Dizerens N, et al. Ivabradine but not propranolol delays the time to onset of ischaemia-induced ventricular fibrillation by preserving myocardial metabolic energy status. Resuscita-tion, 2013, 84: 384-390.

[32] Martin RI, Pogoryelova O, Koref MS, et al. Atrial fibrillation associated with ivabradine treatment: meta-analysis of randomised controlled trials. Heart, 2014, 100: 1506-1510.

2015-03-06）

（編輯：曹洪紅）

；黑龍江省自然基金資助項目（項目編號D201058 ）；哈爾濱市科技局（項目編號2012RFXXS056）

150001 黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 心內(nèi)科

時珊珊 碩士研究生 主要從事心律失常等研究 Email：496907909@qq.com 通訊作者：吳曉羽 Email: xiaoyu_wu2006@163.com

R541

A

1000-3614（2015）06-0613-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015. 06.028