女貞子及其化合物對(duì)骨礦代謝影響的研究進(jìn)展

李曉敏，張 巖

（上海理工大學(xué)，系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究中心，上海 200093）

女貞子及其化合物對(duì)骨礦代謝影響的研究進(jìn)展

李曉敏，張 巖

（上海理工大學(xué)，系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究中心，上海 200093）

中國圖書分類號(hào)：R-05；R282．71；R284．1；R336；R348．1；R681

摘要：女貞子（Fructus Ligustri Lucidi，F(xiàn)LL）是一種臨床上常用的傳統(tǒng)中藥，該文綜述了女貞子及其化合物的藥理作用，并重點(diǎn)介紹了它們對(duì)血鈣平衡和骨代謝的調(diào)控作用和機(jī)制。

關(guān)鍵詞：女貞子；化合物；骨代謝；血鈣平衡；維生素D；甲狀旁腺激素

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2015－9－14 14：53 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20150914．1453．008．html

女貞子（Fructus Ligustri Lucidi，F(xiàn)LL），木犀科植物女貞Ligustrum lucidum Ait的干燥成熟果實(shí)，是中醫(yī)常用的固本扶正藥物，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有滋陰清熱、滋補(bǔ)肝腎、明目烏發(fā)等功效。在我國女貞子作為中藥治療疾病已有2000多年的歷史，是傳統(tǒng)補(bǔ)腎中藥中用于治療老年人骨質(zhì)疏松癥的有效成分。由于女貞子獨(dú)特的生物作用，在傳統(tǒng)養(yǎng)生食療中就有女貞決明子湯、女貞參棗粥和女貞子酒等［1］。

鈣代謝是骨骼發(fā)育必不可少的重要因素，它受多種因子影響，是體內(nèi)極為復(fù)雜的一種生命活動(dòng)過程。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)女貞子進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)女貞子可直接促進(jìn)骨形成［2］，且有研究顯示，女貞子提取物能夠增加鈣吸收率，降低骨鈣丟失［3－4］。目前，關(guān)于女貞子及其提取物對(duì)鈣代謝調(diào)控的研究較少，本文主要對(duì)女貞子的主要化學(xué)成分及藥理作用，尤其是對(duì)鈣代謝平衡的調(diào)控作用作一綜述，為中藥女貞子的進(jìn)一步開發(fā)利用及其治療鈣代謝相關(guān)疾病的研究提供理論基礎(chǔ)。

1　女貞子主要化學(xué)成分及藥理作用

1．1女貞子主要化學(xué)成分 女貞子含有多種化學(xué)成分，主要有三萜類、黃酮類、裂環(huán)環(huán)烯醚萜類和對(duì)羥基苯乙醇苷類化合物，以及多糖、氨基酸、脂肪酸、揮發(fā)油、色素、礦物質(zhì)等［5］，其中萜類和苯乙醇苷類含量較高，且藥效活性較為集中的成分。萜類主要包括脂溶性的齊墩果酸、熊果酸和它們的衍生物，以及水溶性的特女貞苷、女貞苷等母核基本相同、活性相似的環(huán)烯醚萜類化合物［6］。苯乙醇苷類化合物則是一類以β-葡萄糖為母核的含有酯鍵及氧苷鍵的天然糖苷。

1．2女貞子藥理作用研究 現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，女貞子具有治療肝炎、高血脂癥、糖尿病，提高機(jī)體免疫力、抗炎抑菌、抗衰老及抗腫瘤等作用。目前，相關(guān)研究主要集中于女貞子中含量較高且藥效較明顯的齊墩果酸、熊果酸上，它們具有多種生物活性，如肝保護(hù)作用、抗氧化活性、抗炎活性、抗微生物活性、抗腫瘤活性等［7］。許多研究表明［8］，核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2信號(hào)通路是生物體內(nèi)抗氧化反應(yīng)的核心途徑之一，它可以誘導(dǎo)抗氧化因子基因表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。熊果酸和齊墩果酸均可介導(dǎo)Nrf2信號(hào)通路，提高抗氧化酶活性進(jìn)而刺激抗氧化因子合成，并通過抑制肝臟炎癥因子TNF-α、IL-6的產(chǎn)生來防止肝損傷［9－10］。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示［11］，齊墩果酸可通過調(diào)節(jié)miR-122／Cyclin G1／MEF2D信號(hào)通路，抑制肺癌細(xì)胞增殖而起到抗癌的作用。此外，熊果酸還能夠介導(dǎo)胰島素的分泌和葡萄糖的吸收，調(diào)節(jié)血糖平衡［12］。

2　女貞子及其化合物對(duì)PTH-Vitamin D-Ca的調(diào)控作用

鈣是動(dòng)物體內(nèi)含量最多同時(shí)也是最重要的礦物元素之一，它的動(dòng)態(tài)平衡由攝入、吸收和排泄決定。在體內(nèi)，鈣代謝主要受到了包括甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、活性維生素D［1，25-（OH）2D3］在內(nèi)的鈣調(diào)激素的調(diào)節(jié)。鈣吸收過程主要在小腸，尤其是在遠(yuǎn)端小腸中進(jìn)行，約70%～80%的攝入鈣會(huì)被吸收［13］。腸道中的鈣吸收受多個(gè)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的介導(dǎo)［14］，包括TRPV6、CaBP-9k、PMCA1b，其中TRPV6介導(dǎo)腸鈣的攝取，而后與CaBP-9k結(jié)合從管腔運(yùn)至基底膜外側(cè)，最后通過PMCA1b排出至血循環(huán)，該過程由1，25-（OH）2D3／VDR信號(hào)介導(dǎo)。Zhang等［15］對(duì)老年雌性大鼠進(jìn)行女貞子給藥處理后，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物體內(nèi)血清PTH和1，25-（OH）2D3水平明顯升高，小腸、腎臟CaBPs和維生素D受體（VDR）表達(dá)也明顯增加。因此，女貞子可通過調(diào)節(jié)鈣調(diào)激素水平和增加鈣轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白的表達(dá)來促進(jìn)鈣吸收、減少鈣排泄［16］。

2．1女貞子促進(jìn)維生素D活化 維生素D的活化形式1，25-（OH）2D3對(duì)于調(diào)節(jié)血鈣平衡具有重要作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Lyu等［17］發(fā)現(xiàn)攝入等量的維生素D后，女貞子給藥組血清25-（OH）D水平明顯提高，可能與女貞子提高25-羥化酶的活性或上調(diào)其表達(dá)有關(guān)。Feng等［18］研究表明，與對(duì)照組相比，F(xiàn)LL提取物明顯上調(diào)腎臟1α-OHase表達(dá)水平，從而提高大鼠血清1，25-（OH）2D3水平，并促進(jìn)腸鈣的吸收。因此，女貞子對(duì)鈣代謝的調(diào)控與其上調(diào)腎臟1α-OHase表達(dá)的生物學(xué)作用有關(guān)。

女貞子調(diào)控腎臟1-OHase表達(dá)的作用可能與其所含化合物齊墩果酸和熊果酸有關(guān)。轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）是一種多功能的細(xì)胞因子，與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)。腎臟中的TGF-β可抑制近端腎小管上皮細(xì)胞（proximal renal tubular epithelial cells，PETC）的生成與增殖，而近端腎小管上皮細(xì)胞是腎臟1-OHase的主要來源，是1，25-（OH）2D3形成的主要場所［19］。有研究指出［20］，熊果酸是TGF-β的拮抗劑，它能夠抑制TGF-β的表達(dá)且阻止其與受體結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)PETC的增殖，最終使得1-OHase合成增加。Dong等［21］也證實(shí)，女貞子可通過誘導(dǎo)腎臟1-OHase的表達(dá)和PETC的活性提高血清1，25-（OH）2D3水平。

2．2女貞子提高血清PTH水平 PTH是維持血鈣正常的重要激素之一。Dong等［22］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，女貞子治療可明顯提高血清鈣和血清PTH水平，并明顯減少尿鈣損失。Zhang等［23］研究還發(fā)現(xiàn)，女貞子醇提物給藥后，腎臟鈣敏感受體（calcium-sensing receptor，CaSR）表達(dá)明顯下調(diào)，這很好的解釋了女貞子對(duì)尿鈣排泄的抑制作用。CaSR作為一種細(xì)胞外鈣離子濃度的感受器，對(duì)鈣調(diào)激素如PTH的分泌起著關(guān)鍵作用。因此，女貞子也可能通過調(diào)節(jié)CaSR的表達(dá)，影響血清PTH水平進(jìn)而調(diào)節(jié)鈣代謝。

此外，血清PTH也受血清鈣水平、1，25-（OH）2D3水平的反饋調(diào)節(jié)。低血鈣會(huì)在短時(shí)間內(nèi)刺激PTH的分泌，而高血鈣則會(huì)抑制PTH產(chǎn)生并促進(jìn)其在甲狀旁腺細(xì)胞內(nèi)的降解［24］。有研究表明［25］，女貞子提取物對(duì)血清PTH分泌的調(diào)節(jié)可能與其改變甲狀旁腺細(xì)胞對(duì)血清鈣和血清1，25-（OH）2D3水平的敏感性有關(guān)。

2．3女貞子調(diào)控其它鈣代謝相關(guān)因子 成纖維細(xì)胞生長因子-23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF-23）是由包括成骨細(xì)胞在內(nèi)的骨細(xì)胞所產(chǎn)生的一種參與維生素D和磷酸鹽代謝平衡的有效調(diào)節(jié)器，它對(duì)骨代謝也有十分重要的作用［26］。PTH可直接或者間接地通過促進(jìn)1，25-（OH）2D3產(chǎn)生來刺激FGF-23生成。研究發(fā)現(xiàn)［15］，女貞子醇提物可明顯提高血清FGF-23水平，這可能與血清PTH水平的升高有關(guān)。FGF-23對(duì)1，25-（OH）2D3也有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，即FGF-23可通過激活MEK／ERK1／2信號(hào)通路調(diào)控腎臟1-OHase轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而降低血清1，25-（OH）2D3水平，起到減輕維生素D中毒，維持血鈣動(dòng)態(tài)平衡的作用［27－28］。因此，F(xiàn)GF-23在女貞子對(duì)PTH-Vitamin D-Ca的調(diào)控中起著重要作用。

3　女貞子及其化合物對(duì)骨代謝的調(diào)控

女貞子不僅可以通過調(diào)節(jié)鈣代謝平衡間接調(diào)控骨代謝，還能夠直接對(duì)骨吸收和骨形成進(jìn)行調(diào)控，使其維持動(dòng)態(tài)平衡。體外培養(yǎng)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchy-mal stem cells，BMSCs）經(jīng)女貞子提取物處理后，其成骨分化能力增強(qiáng)，而成脂分化能力減弱［29］。此外，女貞子還能夠明顯提高BMSCs的OPG／RANKL比值，抑制破骨細(xì)胞的形成［29］。

多種骨量減少類疾病的發(fā)生都與RANKL信號(hào)表達(dá)增強(qiáng)所導(dǎo)致的過度骨吸收有關(guān)，所以下調(diào)RANKL下游信號(hào)對(duì)于治療骨量丟失相關(guān)疾病有較好效果。齊墩果酸作為女貞子有效成分之一，可明顯抑制RANKL引起的破骨細(xì)胞分化，并阻止體內(nèi)炎癥性骨損失，其作用機(jī)制與PLCγ2-Ca2＋-NFATc1信號(hào)通路密切相關(guān)［30］。齊墩果酸除了能夠抑制破骨細(xì)胞分化形成而防止骨質(zhì)流失，還可刺激體外培養(yǎng)BMSCs的成骨分化，其作用機(jī)制可能與Notch信號(hào)通路Adam17、Aph1a、Aph1b、Numb的表達(dá)有關(guān)［31］。在皮質(zhì)酮致骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型中，齊墩果酸明顯逆轉(zhuǎn)成骨分化基因Alpl、Bmp6，Wnt信號(hào)通路Btrc等表達(dá)，發(fā)揮促進(jìn)BMSCs成骨分化的作用［32］。

4　女貞子復(fù)方制劑對(duì)骨代謝的作用

中醫(yī)理論認(rèn)為，“腎藏精、生髓、主骨，為先天之本”，腎虛為骨質(zhì)疏松的主要病因，所以，補(bǔ)腎中藥對(duì)預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥有重要作用。

體外實(shí)驗(yàn)和臨床研究均顯示，作為一種重要的補(bǔ)腎陰中藥，女貞子對(duì)骨質(zhì)疏松癥有較好的防治作用。二至丸是由女貞子和墨旱蓮兩味中藥組成的傳統(tǒng)中藥制劑，主要用于補(bǔ)益肝腎、滋陰補(bǔ)血、強(qiáng)筋健骨［33］。Zhang等［34］發(fā)現(xiàn)，二至丸在體外可通過促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和抑制破骨細(xì)胞分化來調(diào)節(jié)骨代謝，保護(hù)骨組織。Leung等［35］在體外培養(yǎng)BMSCs時(shí)，發(fā)現(xiàn)復(fù)方制劑ELP（由補(bǔ)骨脂、女貞子、淫羊藿按2∶8∶10構(gòu)成）可促進(jìn)BMSCs增殖，并通過增加堿性磷酸酶活性和基質(zhì)鈣礦化刺激其向成骨細(xì)胞分化。此外，去卵巢大鼠經(jīng)由女貞子、淫羊藿、黃芪組成的復(fù)方中藥治療后，血鈣水平提高，尿鈣排泄減少，骨生物力學(xué)性能得以改善［36］。

Liu等［37］也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于維甲酸誘導(dǎo)的大鼠骨質(zhì)疏松模型，女貞子、淫羊藿聯(lián)合治療可通過抑制骨吸收與骨形成降低骨的高轉(zhuǎn)化率，同時(shí)還能提高骨生物學(xué)特性，增加骨礦物質(zhì)含量。

5　結(jié)語

作為一種傳統(tǒng)的固本扶正藥物，女貞子資源豐富、價(jià)格低廉、藥效明確、毒副作用較小，是極具開發(fā)前景的藥食同源藥材。有研究發(fā)現(xiàn)，女貞子對(duì)老年人和絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥有較好防治作用，這與它能夠調(diào)控體內(nèi)血鈣平衡有重要關(guān)系。綜上所述，女貞子及其化合物對(duì)骨礦代謝有重要的調(diào)控作用，然而，關(guān)于女貞子調(diào)控骨與礦物質(zhì)代謝的分子作用機(jī)制報(bào)道較少，還需進(jìn)一步系統(tǒng)性地深入研究。

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Research progress of Fructus Ligustri Lucidi and its compounds：effects on Bone and Mineral Metabolism

LI Xiao-min，ZHANG Yan
（Center for Systems Biomedical Sciences，University of Shanghai for Science and Technology，Shanghai 200093，China）

Abstract：Fructus Ligustri Lucidi（FLL）is a traditional Chinese medicine commonly used in clinic．This paper reviews the phar-macological action of FLL and its compounds，especially demon-strates the regulation and mechanism in calcium homeostasis and bone metabolism．

Key words：Fructus Ligustri Lucidi；compounds；bone metabo-lism；calcium homeostasis；vitamin D；parathyroid hormone

作者簡介：李曉敏（1990－），女，碩士生，研究方向：藥理學(xué)，Tel：021-65710369，E-mail：lixiaomin910221＠163．com；張 巖（1978－），男，博士，副研究員，博士生導(dǎo)師，通訊作者，研究方向：藥理學(xué)，Tel：021-65710368，E-mail：medi-cineyan＠aliyun．com

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No 81202894）

收稿日期：2015－06－20，修回日期：2015－08－06

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001－1978（2015）10－1345－04

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．10．004