秦嬌琴　龐國防　呂澤平　胡才友　付　棉　周　琴　梁慶華　何本進　楊　澤

2.廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院　神經(jīng)內(nèi)科　530021

衛(wèi)生部公益性研究基金(201302008)；國家科技部十二五支撐計劃項目(2012BAI10B01)

感覺對體內(nèi)平衡和衰老的影響：分子信號通路機制

秦嬌琴1，2龐國防2※呂澤平2胡才友2付棉2周琴2梁慶華2何本進2楊澤1※

2.廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科530021

衛(wèi)生部公益性研究基金(201302008)；國家科技部十二五支撐計劃項目(2012BAI10B01)

【摘要】動物通過生理調(diào)節(jié)保持體內(nèi)平衡、適應外部環(huán)境的變化。來自體內(nèi)、外部的刺激，經(jīng)動物體內(nèi)各種類型的感受器轉(zhuǎn)換成信號，轉(zhuǎn)導至下游感受器，感覺信號經(jīng)處理后影響激素分泌、調(diào)節(jié)體內(nèi)平衡。感覺信號轉(zhuǎn)導和激素分泌過程主要依賴于離子通道受體和G蛋白偶聯(lián)受體。另外，研究發(fā)現(xiàn)，感覺系統(tǒng)不僅影響動物的行為和生理，也影響壽命，機制可能是通過調(diào)節(jié)動物的食物攝入影響壽命。本文討論：①動物外部感覺信號如何被感受器細胞所識別和轉(zhuǎn)換；②如何進一步處理這些感覺信號以調(diào)節(jié)生理過程中維持體內(nèi)平衡的肽激素的分泌；③感覺影響衰老的可能的機制。

【關(guān)鍵詞】感覺信號體內(nèi)平衡衰老

動物為了更好地生存，需要通過生理上的調(diào)節(jié)來適應外部不斷變化的環(huán)境，并保持自身體內(nèi)平衡，主要涉及到以下兩個機制：①根據(jù)所處條件的不同，選定在生理過程中能發(fā)揮最有效作用的點為設(shè)定點；②預防上述已定義的設(shè)定點發(fā)生大偏離。這些設(shè)定點(如血糖水平)同時受到來自內(nèi)、外部的刺激，而這些刺激可以通過不同類型的感受器檢測到。檢測內(nèi)部刺激的感受器監(jiān)測設(shè)定點和內(nèi)部環(huán)境之間的變化。比起內(nèi)部感受器，外部感受器精準度較低、能感知更大范圍的刺激，它在評估外部環(huán)境時扮演更重要的角色[1]。本文只討論外部刺激及外部感受器通過調(diào)節(jié)設(shè)定點影響體內(nèi)平衡的機制。本文將討論:①外部感覺信號如何被感受器細胞所識別和轉(zhuǎn)換；②如何進一步處理這些感覺信號以調(diào)節(jié)生理過程中維持體內(nèi)平衡的肽激素的分泌；③關(guān)于感覺影響衰老的可能的機制。

1.分子信號通路的組成部分以及感覺信號的接收和傳輸

外部感覺在影響動物行為方面發(fā)揮著重要作用。感覺信號通過調(diào)節(jié)激素分泌影響體內(nèi)平衡，簡單歸納為三個步驟：①感覺信號改變感覺神經(jīng)元的活性；②感覺信號經(jīng)處理、傳輸，啟動下一步驟；③神經(jīng)或非神經(jīng)內(nèi)分泌細胞分泌激素維持體內(nèi)平衡。以上三個步驟由感覺神經(jīng)元自身發(fā)出信號啟動，如秀麗隱桿線蟲感覺神經(jīng)元釋放胰島素樣多肽[2]。

連接感覺轉(zhuǎn)導和激素分泌的分子機制：

1.1外部信號與調(diào)節(jié)分泌的受體之間的聯(lián)系感覺信號轉(zhuǎn)導和激素分泌過程中，細胞外信號的檢測通常依賴于兩種類型的受體：①離子通道受體。在受到外部信號刺激時，離子通道開放、離子流動、膜電位改變[3]；②G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)。它由七個跨膜蛋白組成，在自身活化后再激活異源三聚體G蛋白18。異源三聚體G蛋白復合物由Gα、Gβ和Gγ等亞基組成，且與GPCRs一樣同處于未激活狀態(tài)，此時GDP與Gα結(jié)合在一起[4]。GPCRs激活后，GDP與GTP交換，G蛋白復合物解離成活化的Gα和Gβγ亞基，信號轉(zhuǎn)導至下游感受器。

1.2化學信號的分泌通路在膜電位中，G蛋白對調(diào)節(jié)突觸間信號的神經(jīng)遞質(zhì)進行轉(zhuǎn)導和處理，并調(diào)節(jié)影響生理和體內(nèi)平衡的激素分泌。分泌通過兩種帶質(zhì)膜的囊泡融合而產(chǎn)生：突觸囊泡(SVs)和致密核心囊泡(DCVs)。SVs通常傳遞小分子神經(jīng)遞質(zhì),如γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰膽堿、谷氨酸，它將信號傳至其同源受體；DCVs通常釋放神經(jīng)肽，如胰島素和其他神經(jīng)遞質(zhì)。SVs和DCVs的分泌受到嚴格控制，它們的生長需要通過一系列對接、啟動和囊泡融合等過程[5]。

1.3G蛋白及其效應器對分泌的調(diào)節(jié)Gα各亞基調(diào)節(jié)下游效應器上不同的設(shè)定點，效應器則作用于分泌過程中不同的步驟[6]。Gα亞基的 Gαq、Gαs和Gαi /o是參與分泌過程的主要類型。分泌一般由Gαq和Gαs啟動，而被Gαi/o抑制。Gαq激活磷脂酶C-β(PLCβ)，將磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2) 分解為第二信使甘油二酯(DAG)和肌醇1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)。DAG激活蛋白激酶C(PKC)和UNC-13家族成員、IP3激活I(lǐng)P3受體后刺激分泌。UNC-13家族成員影響囊泡融合的起動和其他步驟，PKC通過磷酸化影響分泌。另外，IP3受體激活后，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣離子， Na+/Ca2+交換通道打開[7]。Gαs激活腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生環(huán)腺苷酸 (cAMP)后，激活蛋白激酶A(PKA)，即交換蛋白被cAMP激活 (Epac)后刺激分泌。蛋白質(zhì)釋放SVs的部位和離子通道亞單位共同調(diào)節(jié)膜電位和胞外分泌Ca2 +的流入。Gαolf是哺乳動物嗅覺G蛋白，與Gαs相關(guān)聯(lián)，它們的靶點相似[8]。Gαi / o抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，作用于鈣和鉀離子通道。這些途徑通過調(diào)節(jié)活躍區(qū)的蛋白對分泌也有影響，小GTP酶的ρ家族則會影響肌動蛋白重組[9]。另一方面, 與Gαi / o有關(guān)的轉(zhuǎn)導蛋白，激活cGMP磷酸二酯酶(PDE)，導致cGMP門控的陽離子通道關(guān)閉，阻斷Na+流入，細胞膜超極化、神經(jīng)突觸釋放神經(jīng)遞質(zhì)[7]。

最后，在G蛋白及其效應器之間的相互作用下，信號經(jīng)整合后轉(zhuǎn)導入細胞內(nèi)。GPCRs與不同靶點的G蛋白偶聯(lián)，產(chǎn)生不同的分泌物。同樣的，不同的離子通道受體選擇不同的離子，膜電位發(fā)生改變，從而允許或阻止Ca2+流入，進而調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、激素分泌[3]。

2.感覺和神經(jīng)內(nèi)分泌在分子信號通路的例子

2.1視覺信號(光)感光細胞中的視紫紅質(zhì)能檢測到光線，視紫紅質(zhì)由G蛋白偶聯(lián)受體視蛋白和生色團組成。光能量使生色團異構(gòu)化，受體構(gòu)象發(fā)生改變，并激活G蛋白。脊椎動物中，轉(zhuǎn)導蛋白/PDE激活后，通過抑制cGMP門控通道使膜超極化；無脊椎動物中，Gαq/PLC/IP3激活Ca2+信號轉(zhuǎn)導和Na+/Ca2+交換導致膜去極化，隨后神經(jīng)遞質(zhì)分泌，信號發(fā)生變化并通過視覺神經(jīng)回路進行傳輸[1]。

2.2嗅覺信號在許多物種中，嗅覺GPCRs系統(tǒng)檢測到氣味后，將信號轉(zhuǎn)導至下游靶點[10]。在哺乳動物中, 嗅覺GPCRs受刺激后，相繼激活Gαolf、膜腺嘌呤環(huán)化酶，cAMP激活環(huán)核苷酸門控通道。而在秀麗隱桿線蟲中,不同的嗅覺神經(jīng)元信號通路不同。某些嗅覺神經(jīng)元信號通過ODR-3(與Gαi/o相關(guān))、cGMP和TAX-2/TAX-4 cGMP門控離子通道進行轉(zhuǎn)導；其他嗅覺神經(jīng)元信號則通過磷脂、多不飽和脂肪酸和OSM-9 TRPV陽離子通道進行轉(zhuǎn)導[11]。相反,果蠅利用另一個不一樣的蛋白家族作為離子通道，它由嗅覺的七次跨膜受體以及一類離子通道谷氨酸受體相關(guān)蛋白組成[12]。

2.3味覺信號在哺乳動物中，咸和酸促味劑由離子通道受體檢測到，而甜、苦和鮮味則由偶聯(lián)味蛋白或Gαi的GPCRs感覺到[13]。在果蠅中，味覺受體(GRs)與嗅覺受體關(guān)系密切。秀麗隱桿線蟲的味覺受體尚未研究清楚,但研究已經(jīng)揭示該信號轉(zhuǎn)導途徑當中，Na+和Cl-離子分別由雙邊對稱的ASE感覺神經(jīng)元通過脒基環(huán)化酶信號通路檢測到，而在其他感覺神經(jīng)元中則由G蛋白信號調(diào)節(jié)[14]。

2.4為同步晝夜節(jié)律進行視覺信息的處理真核生物的行為具有晝夜節(jié)律，是受到地球自轉(zhuǎn)所帶來的環(huán)境變化影響所形成的。哺乳動物的生物鐘就是一個很好的例子，主時鐘駐留在下丘腦視交叉上核(SCN) 的神經(jīng)元，具有自我維持的功能；外周時鐘與主時鐘同步，依賴于主時鐘進行相應調(diào)節(jié)[15]。 生物鐘主要依賴于動物所處環(huán)境中光的出現(xiàn)和消失交替變化進行重置。分泌視黑素的光感細胞檢測到光，產(chǎn)生視覺信號，并直接轉(zhuǎn)導到視交叉上核的主時鐘，視黑素是視紫紅質(zhì)相關(guān)分子。分泌視黑素的細胞其軸突通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸傳遞光信號，作用于視交叉上核促使分子變化，重新調(diào)整時鐘使之與動物所處的亮/暗環(huán)境周期變化同步[16]。視交叉上核發(fā)出的信號,如肽激素前動力蛋白2和轉(zhuǎn)化生長因子α(TGF-α),可以作用于下丘腦的其他部位。下丘腦其他部位反過來又控制內(nèi)分泌靶器官如垂體、松果腺和腎上腺等分泌激素，這樣有利于體內(nèi)平衡所需的生理調(diào)節(jié)。

葡萄糖體內(nèi)平衡就是生理節(jié)律調(diào)節(jié)的經(jīng)典例子：在亮、暗交替的周期中，血糖水平在光亮時高、光暗時低。這一規(guī)律可以通過動物攝食的節(jié)律解釋清楚：光感抑制褪黑激素的分泌，褪黑素可以激活胰島素通路將葡萄糖運輸?shù)郊毎麅?nèi)[17]。在松果體中褪黑素的合成受到光的抑制：在光亮階段褪黑素循環(huán)減少而在黑暗中褪黑素增加。此外,去除視網(wǎng)膜光感受器或中斷感光細胞和松果體之間的電路，褪黑素日常循環(huán)也會中斷。這些結(jié)果提示，光感在調(diào)節(jié)葡萄糖體內(nèi)平衡中具有重要作用。

2.5處理化學感應信息來改變行為和新陳代謝不同物種之間，感知味覺和嗅覺信息的受體細胞不同，處理它們信號轉(zhuǎn)導的電路也不同。①蠕蟲：秀麗隱桿線蟲味覺受體細胞是味覺神經(jīng)元的亞細胞。秀麗隱桿線蟲嗅覺神經(jīng)元在調(diào)節(jié)體內(nèi)平衡的作用仍不清楚,部分研究已證明它能夠影響壽命，并分析可能與動物的體內(nèi)平衡有關(guān)。②果蠅：在果蠅身上，接受味覺和嗅覺刺激的神經(jīng)元在解剖結(jié)構(gòu)上不同[18]。味覺信號直接或間接轉(zhuǎn)導至食管下的神經(jīng)節(jié)(SOG)，并進一步傳輸?shù)礁呒壍拇竽X中央、腹神經(jīng)索和非神經(jīng)組織，以及傳輸?shù)缴窠?jīng)內(nèi)分泌細胞。這表明味覺信號可能還通過調(diào)節(jié)激素的釋放對體內(nèi)平衡進行調(diào)節(jié)。最近，有研究報道蠅類嗅覺突變體可以調(diào)整脂質(zhì)含量和呼吸，表明嗅覺信號在維持動物的代謝體內(nèi)平衡發(fā)揮作用。③哺乳動物：哺乳動物攝食時化學信號將穩(wěn)態(tài)機制激活，引起廣泛的反應，以確保食物能進行有效地消化并保持代謝的體內(nèi)平衡，在新吸收的營養(yǎng)素得到利用、飽腹感信號釋放時終止進食[19]。根據(jù)攝食過程中受到刺激的組織不同，哺乳動物攝食過程的生理反應可分為三個階段：神經(jīng)/頭階段、胃階段和腸道階段[20]。研究中，在攝食過程的頭階段，動物只能接觸食品氣味或模擬喂食，只品嘗但不吞咽和消化食物。研究發(fā)現(xiàn)，此階段動物的唾液、胃泌素和胃酸的分泌增加，瘦素和胰島素分泌也增加[21]。這些不伴血糖升高的預吸收、預期反應由味覺和嗅覺刺激所引起，是正常攝食行為和最優(yōu)消化所必需的，從某種程度上揭示了味覺和嗅覺如何影響動物的代謝體內(nèi)平衡。

味蕾上的味覺受體接收到的信號通過三個不同的顱面部神經(jīng)(面神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng))轉(zhuǎn)導至哺乳動物大腦的孤束核(NST)[22]。NST將味覺信號傳送到臂旁核(PbN)后進一步傳到丘腦和味覺皮層。味覺信息還能經(jīng)神經(jīng)回路轉(zhuǎn)導至杏仁核和下丘腦。嗅覺信號通過嗅覺感受神經(jīng)元(ORNs)轉(zhuǎn)導至大腦中的第一個中轉(zhuǎn)站——嗅球后，再傳送到大腦皮層、杏仁核和下丘腦區(qū)域。ORNs轉(zhuǎn)導信號至下丘腦神經(jīng)元后，分泌促黃體激素釋放激素(LHRH)調(diào)節(jié)哺乳動物的生殖平衡[23]。味覺和嗅覺電路通過下丘腦整合內(nèi)部和外部的感覺信號控制動物體內(nèi)平衡，以應對不斷變化的外部環(huán)境。

3.感覺對壽命的影響

最近的研究表明, 線蟲和果蠅的感覺系統(tǒng)不僅影響它們的行為和生理，也影響它們的壽命[24～26]。線蟲的味覺和嗅覺神經(jīng)元的亞單元和果蠅的嗅覺神經(jīng)元對壽命產(chǎn)生不同的影響，這表明影響壽命的因素與食物有關(guān)。人們已證實飲食限制能延長壽命[27]，機制可能是感覺系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)動物的食物攝入量影響壽命。動物調(diào)節(jié)衰老的速率不僅與攝入食物的量有關(guān)，還與不同食物所形成的信號有關(guān)。

3.1味覺通過調(diào)節(jié)胰島素/IGF-1影響壽命特定味覺神經(jīng)元(ASI和ASG) 的消融能延長秀麗隱桿線蟲的壽命，同時還與他味覺神經(jīng)元的活性(ASJ和ASK)有關(guān)[25]。這表明有兩類味覺神經(jīng)元在影響線蟲的壽命：一類延長壽命而另一類縮短壽命。之前的研究證實，這些神經(jīng)元影響壽命的機制是通過調(diào)節(jié)胰島素/IGF-1通路實現(xiàn)的。降低秀麗隱桿線蟲胰島素/ IGF-1受體DAF-2的功能雙倍延長壽命。壽命延長需要激活DAF-16，它是FOXO轉(zhuǎn)錄因子在DAF -2低活性狀態(tài)被激活和易位到細胞核而產(chǎn)生的。秀麗隱桿線蟲感覺功能受損后、突變降低DAF -2通路的活性[24]，導致DAF-16定位到細胞核中。

3.2嗅覺通過調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng)的信號影響壽命

3.2.1雄性生殖前體細胞的消除延長了秀麗隱桿線蟲的壽命，體細胞性腺前體細胞的消融或DAF-16中null突變則會抑制壽命延長[28]。體細胞性腺可以發(fā)揮類似于DAF-16的作用影響壽命。雄性生殖消除可以進一步延長感覺功能缺陷的秀麗隱桿線蟲的壽命，這里所說的感覺缺陷可以是味覺缺陷也可以是嗅覺缺陷[25]。但研究發(fā)現(xiàn)，是嗅覺障礙阻止了體細胞性腺消融抑制壽命延長的功能，這表明，嗅覺神經(jīng)元能調(diào)節(jié)軀體性腺信號的活動影響壽命，它部分依賴于DAF-16影響壽命。不同的是，體細胞性腺依賴DAF-2促進長壽，這提示嗅覺神經(jīng)元可能也通過調(diào)節(jié)胰島素樣肽的釋放影響壽命, 在這種情況下，它不依賴于DAF-16發(fā)揮作用。但目前為止，到底是嗅覺神經(jīng)元釋放信號調(diào)節(jié)DAF-2活動，還是DAF-2阻止了嗅覺神經(jīng)元釋放信號從而抑制長壽，尚不清楚。

已有研究報道嗅覺影響果蠅壽命[26]。缺乏不典型嗅覺感受器Or83b(此感受器是許多嗅覺受體亞細胞準確定位所需的)的蠅類，出現(xiàn)嚴重的嗅覺缺陷，使得它們壽命延長。相反，具備正常嗅覺功能的蠅類進行飲食限制時壽命會縮短。

3.2.2飲食限制(DR)是延長從酵母到哺乳動物等許多物種壽命的一種方法。飲食限制的本質(zhì)可以歸結(jié)為環(huán)境影響壽命。進行飲食限制的果蠅壽命增加；但當果蠅僅暴露于與食物相關(guān)的氣味時壽命延長的現(xiàn)象消失了。由此看來，感覺本身所引發(fā)的生理變化可以對抗飲食限制效應。在長壽Or83b變異果蠅中，大多數(shù)胰島素樣基因的mRNA水平?jīng)]有顯著下調(diào)[26]。胰島素通路已被證實影響果蠅壽命，胰島素樣基因表達的變化，可以調(diào)節(jié)由嗅覺誘發(fā)的生理變化從而影響壽命。雖然目前這種感覺影響壽命背后的機制仍完全明了，但是我們已經(jīng)清楚，嗅覺系統(tǒng)可以對環(huán)境中食物信號進行介導，某種程度上調(diào)節(jié)飲食限制對長壽的影響。

4.結(jié)論

感覺對體內(nèi)平衡和壽命的影響與激素信號通路活化的調(diào)節(jié)有關(guān)。這些途徑之一——胰島素/ IGF-1通路，可以調(diào)節(jié)代謝、免疫應答及應激反應等基因的表達。它不僅調(diào)節(jié)動物體內(nèi)平衡,也會影響壽命。總的來說，這些結(jié)果與“特定的感覺信號可以雙向重新設(shè)定體內(nèi)平衡的設(shè)定點”的說法是一致的，從而延長或縮短壽命。這一假說提出，當特定感覺通路或其調(diào)置的設(shè)定點被中斷后，該感覺信號對壽命的影響將會消失。事實上，感覺神經(jīng)元還能調(diào)節(jié)脂質(zhì)平衡，脂質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)的變化也會影響壽命[29]。因此，將來研究如何識別影響壽命的感覺信號設(shè)定點時，我們還應該考慮其調(diào)節(jié)衰老的速度和引發(fā)衰老的機制。

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作者單位：1.北京醫(yī)院，衛(wèi)生部老年醫(yī)學研究所100730

基金項目：國家自然科學基金(81061120527，81370445，81472408, 81400790)；

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2015.04.009

收稿日期：2015-6-25

Sensory Influence on Homeostasis and Lifespan: Molecules and Circuits(QINJiaoqin1，2,PANGGuofang2*,LVZeping2,HUCaiyou2,FUMian2,ZHOUqin2,LIANGQingHua2,HEBenjin2,YANGZe1*.1.KeyLaboratoryofGeriatrics,BeijingHospitalandBeijingInstituteofGeriatrics,MinistryofHealth,Beijing100730,PRChina.2.DepartmentofNeurology,JiangbinHospital,NanningGuangxi530021,Guangxi,China.)Correspondingauthor:PangGuofang.

【Abstract】Animals adjust their physiology to maintain homeostasis in response to different environments.Internal and external stimuli are detected and transduced by different types of sensors to signal target cells to secrete the hormone.Sensory cues influence homeostasis by modulating hormone secretion.The detection of extracellular signals in sensory transduction and hormone secretion commonly relies on two types of receptors: ionotropic receptors and G-protein coupled receptors (GPCRs).Recent studies have shown that sensory systems not only influence the behavior and physiology of animals but also their lifespan.It is possible that the sensory system influences lifespan by regulating the animal’s general food intake.This review will discuss ①how external sensory inputs are recognized and transduced by their respective sensory cells;②how such sensory information is further processed to modulate the secretion of peptide hormones that maintain homeostasis by regulating different physiological processes; ③possible mechanisms involved in the sensory influence on aging.

【Key words】Sensory, Homeostasis, Aging

※為通訊作者