吳　越　綜述　袁開芬　趙國(guó)厚　審校

同型半胱氨酸在老年肺栓塞早期診斷及病情評(píng)估中的意義

吳越綜述袁開芬趙國(guó)厚※審校

【摘要】同型半胱氨酸(Hcy)屬于含硫氨基酸，多種原因?qū)е缕渖咝纬筛咄桶腚装彼嵫Y(HHcy)。目前多方面研究證實(shí)HHcy與肺血栓栓塞癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本文就同型半胱氨酸對(duì)老年肺血栓栓塞癥的早期診斷及危險(xiǎn)評(píng)估的意義等方面做一綜述，旨在尋找一種能夠早期、敏感、且簡(jiǎn)便易行的對(duì)老年肺血栓栓塞癥的診斷方法。

【關(guān)鍵詞】同型半胱氨酸老年肺血栓栓塞癥診斷

肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)，為來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動(dòng)脈或其分支所致的疾病，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為其主要臨床和病理生理特征。PTE是一種致死率和致殘率都比較高的臨床常見病，PTE發(fā)病原因復(fù)雜，與多種危險(xiǎn)因素相關(guān)，超過 9O% 的死亡病例發(fā)生于未經(jīng)治療的患者，原因在于未能早期診斷PTE。目前對(duì)于PTE的診斷缺乏特異性的預(yù)測(cè)指標(biāo)，需要行肺血管CT成像檢查明確，在老年患者更為突出，老年患者存在多種危險(xiǎn)因素及基礎(chǔ)疾病，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，癥狀不典型，易誤診、漏診，更容易因合并肺動(dòng)脈高壓及右心功能不全而導(dǎo)致預(yù)后不良，早期診斷 PTE對(duì)于提高搶救成功率有著重大的臨床意義，因此，如何早期診斷 PTE成為臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)。近年來，同型半胱氨酸 (homocysteine，Hcy)水平與PTE發(fā)病的關(guān)系日益受到關(guān)注。本文對(duì)Hcy在老年肺血栓栓塞癥的診斷及病情發(fā)生發(fā)展的關(guān)系進(jìn)行綜述，以此提高對(duì)老年肺栓塞的認(rèn)識(shí)，指導(dǎo)早期診斷及治療。

1.流行病學(xué)

根據(jù)國(guó)內(nèi)外眾多流行病學(xué)資料顯示：肺血栓栓塞癥是目前除心肌梗死和卒中外的第三大急性血管疾病[1]。根據(jù)Gallus A[2]的研究表明在15520例治療深靜脈血栓或肺栓塞(PE)的患者在90天的死亡率為8.65%和死亡歸因于PE的患者占1.68%(占所有死亡人數(shù)的19.4%)。在PE的所有死亡病例中，75%發(fā)生在12天內(nèi)，且50%發(fā)生在5天內(nèi)。由此可以看出靜脈栓塞疾病造成的生命危害十分嚴(yán)重，并且該疾病早期死亡率極高，疾病兇險(xiǎn)，這就要求臨床醫(yī)生在接診首診時(shí)做到盡快明確病情。

肺栓塞在老年患者中造成的危害也不容忽視，多項(xiàng)調(diào)查研究顯示DVT和 PE的發(fā)生率隨年齡增長(zhǎng)而呈指數(shù)增加。Kniffin[3]等研究發(fā)現(xiàn)，PE的年發(fā)生率由65～69歲組的 1.8%逐步增加到85～89歲組的 3.1%。尋找一種早期、敏感度及特異度高、簡(jiǎn)便易行且費(fèi)用低的診斷方法對(duì)于老年肺血栓栓塞癥疑似患者來說成為亟待解決的問題。

2.Hcy與PTE發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

2.1Hcy在PTE早期診斷的意義正常人群空腹血漿Hcy濃度為5～15μmol/L。血漿中Hcy濃度增高，超過健康對(duì)照人群的95%時(shí)稱為高同型半胱氨酸血癥 (HHcy)。國(guó)內(nèi)外大量研究證實(shí)高同型半胱氨酸血癥是血栓性疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肺動(dòng)脈血栓是靜脈血栓形成病理過程的延續(xù)，是靜脈血栓形成常見而嚴(yán)重的并發(fā)癥，增加靜脈血栓形成危險(xiǎn)的因素常常影響肺動(dòng)脈血栓栓塞。HHcy患者 DVT的發(fā)生率和復(fù)發(fā)率均明顯增加。Unlu Y[4]等通過對(duì)48例患者及33例對(duì)照者測(cè)定同型半胱氨酸水平，發(fā)現(xiàn)血漿同型半胱氨酸水平可能對(duì)深靜脈血栓形成發(fā)揮作用。王美堂[5]等通過對(duì)58例靜脈血栓栓塞癥 (VTE)和 58例對(duì)照者的研究顯示，VTE組 55.2%(32/58)的患者存在HHcy，認(rèn)為 HHcy是中國(guó)人群 PE和或深靜脈血栓 (DVT)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。Hainaut P[6]等人通過對(duì)240例靜脈血栓患者回顧性研究后指出同型半胱氨酸對(duì)于老年人的靜脈血栓診斷很有意義。

2.2Hcy與肺栓塞形成的機(jī)制Hcy的代謝：Hcy屬于含硫氨基酸，是蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物。蛋氨酸來源于食物蛋白，在體內(nèi)與 ATP作用生成 s-腺苷蛋氨酸,在甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下去甲基后變成 s-腺苷同型半胱氨酸，后者進(jìn)一步脫出腺苷生成 Hcy。Hcy通過兩條途徑轉(zhuǎn)化，一條途徑是蛋氨酸循環(huán)，Hcy在蛋氨酸合成酶(MS，需維生素B12作為輔助因子)的作用下以5-甲基四氫葉酸作為甲基供體生成蛋氨酸，而 5-甲基四氫葉酸是在 亞甲基四氫葉酸還原酶 (MTHFR)作用下由葉酸循環(huán)合成。另一條途徑是轉(zhuǎn)硫基途徑，Hcy在胱硫醚-B-合酶(CBS，需維生素B6作為輔助因子)的作用下與絲氨酸縮合成胱硫醚，后者進(jìn)一步生成半胱氨酸。在 Hcy代謝的二條途徑中，無(wú)論 MTHFR基因突變或CBS基因突變或血清中葉酸及維生素B12維生素B6缺乏均可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。

眾多實(shí)驗(yàn)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)研究以及流行病學(xué)調(diào)查表明血漿同型半胱氨酸水平增高不僅是動(dòng)脈血栓形成、血管內(nèi)皮損傷的重要影響因素，也是靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因子。同型半胱氨酸通過損傷內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生、改變低密度脂蛋白顆粒理化性質(zhì)等機(jī)制參與動(dòng)脈粥樣硬化過程，也可以通過氧化作用、損傷內(nèi)皮細(xì)胞、激活基因表達(dá)等作用損傷血管，激活血小板增強(qiáng)其黏附性及聚集性促血栓形成，激活凝血系統(tǒng)，抑制蛋白C等抗凝血物質(zhì)的活性、抑制纖溶系統(tǒng)的活性等，使血液處于高凝狀態(tài)，從而促進(jìn)血栓形成。

研究證明同型半胱氨酸在肺栓塞發(fā)生后24小時(shí)出現(xiàn)升高[7]，與機(jī)體對(duì) Hcy代謝的影響有關(guān)。肺栓塞嚴(yán)重程度與患者發(fā)生呼吸衰竭和右心功能不全等密切相關(guān)，郭水根[8]通過研究44例PTE患者后發(fā)現(xiàn)伴有Hcy升高的PTE患者的病情較正常血漿Hcy的PTE患者更為嚴(yán)重，Wald[9]等實(shí)驗(yàn)證實(shí)血漿總Hcy水平每升高5μmol/L，外周血管疾病危險(xiǎn)度增加60%。有研究對(duì)7983例PE患者進(jìn)行Hcy水平檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性者高達(dá)87.4%，而隨著Hcy水平增高發(fā)生大面積肺梗死的危險(xiǎn)性也增加，Hey增高1μmol/L，危險(xiǎn)性增加6%～7%；當(dāng)Hcy水平超過23.6umoL/L時(shí)，大面積肺梗塞的發(fā)生率約為93.2%[10]。因此血漿Hcy水平是肺栓塞患者的早期診斷及評(píng)估病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。

2.3Hcy與C反應(yīng)蛋白、D-二聚體的相關(guān)關(guān)系目前血漿中D-二聚體含量已作為VTE和PE的首選初篩指標(biāo)。根據(jù)2014版歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性肺血栓栓塞癥診斷治療指南中指出校正年齡后的D-二聚體值，用于排除各年齡段肺栓塞臨床患病概率低度或中度的患者[11]。國(guó)內(nèi)外大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)Hcy與D-二聚體二者在肺栓塞患者血漿水平有相關(guān)性，如陸勝[12]等研究指出，血清 Hcy與血漿 D-二 聚體水平升高有密切關(guān)系，在一定范圍內(nèi)D-二聚體隨 Hcy增高而增高。故Hcy水平在診斷VTE和 PE中有指導(dǎo)早期診斷的作用。而研究顯示hs-CRP是急性 PE的重要危險(xiǎn)因子，血清中Hcy與 hs-CRP水平二者呈顯著線性正相關(guān)，因此檢測(cè) Hcy的水平，對(duì) PE的早期診斷有重要的臨床意義，并且可以在肺栓塞實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)中發(fā)揮作用。

3.老年肺栓塞發(fā)病特點(diǎn)

首先，老年肺栓塞發(fā)病率逐年升高，劉春萍等[13]研究認(rèn)為隨著年齡的增長(zhǎng)，心肌梗死、心力衰竭、惡性腫瘤等疾病增多，制動(dòng)及疾病本身均導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，使得老年P(guān)E的發(fā)生率明顯升高。其次，肺栓塞是老年人群血管相關(guān)性疾病中發(fā)病率最高之一，多項(xiàng)研究證實(shí)年齡與PTE的發(fā)病率有關(guān)，并且還是其危險(xiǎn)等級(jí)的影響因素，老年患者中高危PTE概率高。PTE的發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)呈指數(shù)關(guān)系升高，由年輕人每年1/10000上升到老年人每年約1%[14]。但由于其特殊的病理生理特點(diǎn)及多種合并癥的干擾，常常使診斷及治療策略有所不同。并且老年肺栓塞患者的準(zhǔn)確診斷與有效治療是改善患者預(yù)后情況、提高患者康復(fù)率與生存率的重要關(guān)鍵[15]。Rolita[16]等研究也表明在老年人群，高Hcy會(huì)帶來更高的死亡率。所以針對(duì)老年肺栓塞患者發(fā)病率高，且Hcy與其有重要相關(guān)性來看，對(duì)于老年患者特別是高齡臥床的重癥肺栓塞患者，檢測(cè)血漿Hcy水平對(duì)診斷肺栓塞及評(píng)估病情預(yù)后有突出作用。

4.總結(jié)

綜上所述，血漿同型半胱氨酸水平在老年肺血栓栓塞癥患者的發(fā)生發(fā)展中有明顯相關(guān)性，測(cè)定血漿同型半胱氨酸水平對(duì)老年肺血栓栓塞癥早期診斷及病情評(píng)估有重要應(yīng)用意義。

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作者單位：昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院干療二科650101

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2015.04.030

收稿日期：2015-5-27

Application of homocysteine in early diagnosis elderly pulmonary thromboembolism and risk assessment(WUYue,YUANKaifen,ZHAOGuohou.Thesecondhospitalofkunmingmedicaluniversity,Kunming650101,China.)

【Abstract】Homocysteine (Hcy) is sulfur amino acids，which increases the formation of a variety of causes Hyperhomocysteinemia.At present，many studies have confirmed the development HHcy closely related to pulmonary embolism，which is an independent risk factor.To review the metabolism of homocysteine，and the significance of early diagnosis of pulmonary embolism in elderly and other aspects of risk assessment，which in order to find an early，high sensitivity and specificity，simple and low-cost diagnostic methods elderly patients with severe pulmonary thromboembolism.This play an important role to enrich the clinical treatment strategies.

【Key words】Homocysteine, Elderly pulmonary thromboembolismdiagnosis

※為通訊作者