王佳麗　綜述　趙國厚　袁開芬　審校

同型半胱氨酸與肺動脈高壓的相關(guān)性研究

王佳麗綜述趙國厚袁開芬※審校

【摘要】肺動脈高壓是慢性阻塞性肺疾病的主要并發(fā)癥之一，可由多種因素綜合作用產(chǎn)生，其中低氧相關(guān)性和慢性血栓栓塞是重要的兩個原因。其臨床癥狀不典型，故早期往往被漏診，嚴重影響疾病的及時治療和預(yù)后。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)參與臨床很多疾病的發(fā)生發(fā)展，國內(nèi)外對其與疾病的相關(guān)性研究很受關(guān)注，COPD所致肺動脈高壓也毫無例外的與Hcy有密切相關(guān)性。深入認識肺動脈高壓與Hcy相關(guān)性研究，有助于對肺動脈高壓患者的治療、預(yù)防，對改善患者預(yù)后和提高生活質(zhì)量、降低病死率有重大意義。

【關(guān)鍵詞】慢性阻塞性肺疾病肺動脈高壓同型半胱氨酸

COPD患者常并發(fā)肺動脈高壓(PH)，其發(fā)生與多種因素有關(guān)，其中低氧相關(guān)性和慢性血栓栓塞性是重要的兩個原因[1，2]，然而在COPD患者中高Hcy更易存在慢性肺血栓栓塞(微血栓)，進而形成肺動脈高壓。有研究結(jié)果提示血漿Hcy的異常增高參與了肺動脈高壓的發(fā)病過程，Hcy有可能促使血管痙攣，進一步加重肺動脈高壓的形成[3]。但也有研究報道COPD并發(fā)肺動脈高壓的形成與Hcy無明顯相關(guān)性。目前普遍認為多種疾病發(fā)生時，Hcy濃度會出現(xiàn)不同程度的升高，如肺血栓栓塞癥、肺動脈高壓、腎臟疾病、糖尿病等[4，5]，且已有研究表明肺動脈高壓的患者，血漿Hcy是升高的[6]。Hcy對研究COPD所致PH的發(fā)生機制以及對PH的預(yù)后具有重大意義[7]，所以積極控制血漿Hcy的水平對COPD所致的PH尤為重要。近年來COPD所致的PH與Hcy的相關(guān)性研究逐漸成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究新熱點，現(xiàn)就其相關(guān)性的研究做如下綜述。

1.流行病學(xué)

據(jù)流行病調(diào)查學(xué)顯示，隨著社會發(fā)展及環(huán)境的改變，慢性阻塞性肺疾病呈現(xiàn)高發(fā)病率、高死亡率(據(jù)統(tǒng)計我國慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病率已經(jīng)占到8%～10%,每年因該病致殘的患者約有500萬～1100萬，且死亡率已達100萬)，這是一個亟待解決的公共衛(wèi)生問題[8]。眾所周知COPD發(fā)展到后期往往合并PH，且占死亡人數(shù)大多數(shù)，有回顧性的研究數(shù)據(jù)顯示對998例COPD患者進行評價，確診為患有嚴重PH的患者27例，其中16例是同時患有其他疾病，11例是僅患有COPD，后者的生存率極低。另一項評價性研究顯示生存率降低的COPD組有不同程度不同比例的PH。以上均體現(xiàn)了COPD患者并發(fā)PH的高病死率這一不爭事實。

2.肺動脈高壓與同型半胱氨酸

肺動脈高壓(Pulmonary hypertension,PH)是慢性阻塞性肺疾病的主要并發(fā)癥之一，是一種血流動力學(xué)和病理學(xué)狀態(tài)，是以肺血管阻力進行性升高和右心功能進行性衰竭為特征的病理過程。內(nèi)皮細胞損傷、炎癥反應(yīng)、缺氧使肺血管收縮、血管重構(gòu)及微血栓的形成均參與肺動脈高壓的發(fā)生、發(fā)展過程，肺動脈壓力增高使肺循環(huán)血流動力學(xué)紊亂，血容量增多及血流阻力增高最終導(dǎo)致右心功能障礙，發(fā)展為肺心病，嚴重者可致死亡[9]。大量臨床試驗發(fā)現(xiàn)，COPD導(dǎo)致PH不僅發(fā)生率高，而且預(yù)后極差，患者早期中位生存時間僅為2.8年[10],運動耐力下降，病死率增加，其5年生存率大約是10%,有效預(yù)防或者降低肺動脈高壓，可明顯改善患者生活質(zhì)量[11]，延緩出現(xiàn)右心力衰竭時間及降低病死率。

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是DeVgneaud于1932年發(fā)現(xiàn)的一種反應(yīng)性血管損傷性非必需含硫氨基酸，是蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物，自20世紀(jì)90年代以來，對于同型半胱氨酸的研究越來越多，與臨床許多疾病也有關(guān)聯(lián)，醫(yī)學(xué)界稱之為“神秘殺手”，成為檢驗醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究熱點。近年來Hcy不僅已作為一項誘發(fā)多種心腦血管疾病的獨立危險因素[12,13]，而且還可應(yīng)用于臨床診斷[14]。如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、深靜脈血栓形成、糖尿病、高血壓、腎病、肝硬化等疾病。其原因是高同型半胱氨酸血癥(HHcy)對血管內(nèi)皮細胞具有直接細胞毒作用，Hcy水平的高低可以用作衡量這些疾病的危險因素，也可以加速這些疾病的進展。COPD 所致PH的發(fā)生是以血管內(nèi)皮細胞損傷為起始環(huán)節(jié)的，而Hcy是一種血管損傷性氨基酸,是否Hcy與COPD所致PH存在相關(guān)性及關(guān)聯(lián)程度如何是一個值得探討的問題。Hcy參與肺動脈高壓的發(fā)病機制可能有以下幾方面：

2.1血管內(nèi)皮細胞損傷①Hcy通過自身氧化作用產(chǎn)生羥自由基、過氧化氫自由基破壞內(nèi)皮細胞的形態(tài)與功能,減少對內(nèi)皮細胞表面黏附，降低了內(nèi)皮細胞對表面氧化的抵抗力，使內(nèi)皮細胞被氧化。②Hcy可使一氧化氮的生成絕對或相對不足，抑制依前列醇合成，從而導(dǎo)致血管張力調(diào)節(jié)功能障礙。③Hcy通過抑制精氨酸轉(zhuǎn)運導(dǎo)致一氧化氮合酶解耦聯(lián)，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。④通過增加平滑肌細胞的DNA合成,導(dǎo)致管壁增厚，血管舒張功能減弱，相對收縮功能增強，導(dǎo)致血管壓力增加。

2.2炎癥反應(yīng)參與炎癥反應(yīng)的物質(zhì)包括細胞因子、氣體分子、血管活性物質(zhì)、炎性蛋白及其他介質(zhì)等。這些致炎物質(zhì)的多重作用與形成肺動脈高壓密切相關(guān)，具體機制不盡相同，但長期反復(fù)作用于肺血管，炎癥浸潤肺動脈壁[15]，破壞了維持肺血管生理結(jié)構(gòu)和功能的動態(tài)平衡，使肺血管分泌平衡失調(diào)，縮血管物質(zhì)分泌增多，促進血管收縮、重構(gòu)，加速了肺動脈高壓的發(fā)生。高同型半胱氨酸血癥可以導(dǎo)致血管炎癥反應(yīng)，有研究結(jié)果證實，Hcy升高時巨噬細胞炎性蛋白1a和C-C型趨化因子受體增加，而炎性蛋白和趨化因子參與的炎癥反應(yīng)是高同型半胱氨酸血癥加速動脈粥樣硬化潛在的分子機制之一，炎性反應(yīng)與動脈粥樣硬化形成密切相關(guān)，同樣Hcy可能與肺動脈、肺血管的粥樣硬化也有相關(guān)性。

2.3肺血管重構(gòu)和收縮長期的低氧刺激引起腎上腺素能神經(jīng)和受體水平的改變，縮血管受體隨著缺氧時間的延長而增加,血管內(nèi)皮素(ET)是目前所知最強的血管收縮活性多肽，可促進炎性介質(zhì)合成和釋放，而ET在缺氧狀態(tài)下表達增強[16]，肺血管收縮，管腔變窄，引起血管阻力增加，導(dǎo)致肺動脈高壓。肺血管結(jié)構(gòu)改變也不是僅在低氧后才發(fā)生。在炎癥損傷與修復(fù)過程中已發(fā)生了肺動脈結(jié)構(gòu)重建[17]，可見肺血管的收縮與重構(gòu)在整個COPD合并PH病理發(fā)生、發(fā)展過程中的重要作用。Hcy致血管壁重構(gòu)，較高水平的Hcy可以使小動脈對乙酰膽堿(Ach)和組胺的舒張反應(yīng)降低，并且可增強小動脈對去甲腎上腺素(NE)等的收縮反應(yīng)[18]。Hcy可興奮氨基酸的受體或者氧化還原受體，從而促進血管平滑肌細胞增殖和膠原合成。血管平滑肌細胞增殖、血管壁增厚、血管結(jié)構(gòu)破壞、血管重構(gòu)[19]。彈性纖維與膠原纖維是血管壁的重要間質(zhì)成分，Ralland[20]研究發(fā)現(xiàn)血中Hcy的濃度升高，可以促進血管壁中彈性纖維成分加速溶解，并抑制其合成的關(guān)鍵酶，HHcy促進膠原基質(zhì)的增生，以膠原纖維取代動脈壁中的彈性纖維成分，使動脈壁重構(gòu)，彈性系數(shù)下降。血管壁增厚及血管彈性降低可使體循環(huán)阻力增加而致壓力升高進而繼發(fā)肺血管疾病。

2.4微血栓的形成COPD患者長期缺氧，其肺血管內(nèi)皮損傷嚴重,產(chǎn)生易損表面，促進血小板活化和凝集、血栓調(diào)節(jié)素系統(tǒng)及纖維蛋白溶解系統(tǒng)異常，進而促使肺動脈原位微血栓形成。有相關(guān)報道經(jīng)尸檢證實COPD 常合并肺動脈微栓塞，而肺動脈微栓塞可導(dǎo)致肺動脈高壓。加之血小板釋放肺血管收縮活性物質(zhì)(如5-羥色胺等),與血管壁相互作用,引起肺血管結(jié)構(gòu)重構(gòu),最終導(dǎo)致肺動脈高壓。且COPD患者往往是老年人，而老年人的特點是血黏度偏高、靜脈血流緩慢,易使肺血管床阻塞，肺血流阻力增加，肺動脈壓力進行性增高，最終導(dǎo)致右心衰竭的一種嚴重威脅生命的疾病。Hcy是心腦血管疾病[21]和血栓性疾病[22]的一個獨立危險因素，當(dāng)體內(nèi)出現(xiàn)動脈粥樣硬化、血栓形成等狀態(tài)時，Hcy升高。故老年人血漿中同型半胱氨酸的升高是機體高凝、靜脈血栓形成的一個危險因素，有資料顯示COPD合并肺動脈高壓與機體高凝狀態(tài)密切相關(guān)[23]。

3.治療

近年來尤其是針對疾病發(fā)病機制的不同環(huán)節(jié)，已經(jīng)或正在研發(fā)一些新藥以阻斷其發(fā)病機制中的某一局部環(huán)節(jié)而發(fā)揮作用，顯著提高了患者的生活質(zhì)量，降低了病死率。COPD所致的PH治療包括氧療、控制感染、控制心力衰竭(強心、利尿、擴血管、抗凝等治療)，但當(dāng)伴有血漿Hcy升高時，應(yīng)積極控制Hcy水平，對抗Hcy造成的氧化應(yīng)激。目前已用于臨床的抗Hcy藥物，除VitB6、VitB12、葉酸[24]以外，VitE 、口服絲氨酸、5-甲基四氫葉酸、VitC及甜菜堿、N-乙酰半胱氨酸等治療[25],也有研究進行了嘗試，并且取得了一定的療效，但療效仍需進一步長期觀察。另外,研究還發(fā)現(xiàn)大豆能降低血漿Hcy ,因而是Hcy升高患者的一種推薦食品。據(jù)報道有的國家已強行推行葉酸強化食品，并取得了良好效果。

4.總結(jié)和展望

隨著社會的進步，醫(yī)療檢測手段的不斷更新,Hcy升高的危害已深入人心。因此，臨床應(yīng)該盡早開展Hcy常規(guī)檢查,及時發(fā)現(xiàn)并有效的控制血漿Hcy升高,以降低相關(guān)疾病的發(fā)病率。但目前Hcy對COPD并發(fā)肺動脈高壓診斷、治療等相關(guān)指導(dǎo)意義仍不十分確切，仍需大量開展前瞻性多中心的臨床研究，以期待能從根本上阻止COPD所致PH的發(fā)生、發(fā)展，以便突破改善肺動脈高壓患者長期預(yù)后這一瓶頸[26]。這就要求我們對Hcy的致病性引起足夠的重視，爭取從病變分子、細胞、基因等層面做到有效預(yù)防、早期診斷、積極治療，這對疾病的預(yù)后和患者的生存質(zhì)量意義頗大。

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作者單位：昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院干療二科650101

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2015.04.033

收稿日期：2015-6-7

Correlation between chronic obstructive pulmonary disease caused by pulmonary hypertension and homocysteine(WANGJiali,ZHAOGuohou,YUANKaifen.ThesecondhospitalofKunmingmedicaluniversity,Kunming650101,China.)

【Abstract】Pulmonary hypertension is a major complication of chronic obstructive pulmonary disease，by various factors lead,hypoxiarelated and chronic thromboembolic are two important reasons.Its clinical Symptoms are not typical,it often disproportionately affect the treatment and prognosis of the diseases,because of misdiagnosis and missed diagnosis in the eary.Hcy involved in the formation of many diseases in clinical,its correlation study is concerned about by domestic and international doublly.Indepth understanding of advances in pathogenesis and treatment can contribute to the prevention of its early，aggressive treatment，to improve the prognosis and quality of life and reduce mortality is significant.

【Key words】chronic obstructive pulmonary disease(COPD), Pulmonary hypertension(PH), homocysteine(Hcy)

※為通訊作者