桑澤杰，王華明,紀(jì)衛(wèi)政,任偉新

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·論著·

巴塞羅那肝癌分期B期、C期原發(fā)性肝癌患者肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)后長(zhǎng)期口服低劑量替吉奧的療效觀察

桑澤杰，王華明,紀(jì)衛(wèi)政,任偉新

目的 評(píng)價(jià)巴塞羅那肝癌(BCLC)分期B期、C期的原發(fā)性肝癌(HCC)患者在肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)(TACE)后長(zhǎng)期口服低劑量替吉奧的療效。方法 選取2011年12月—2013年12月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院介入科接受治療且符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的HCC患者53例，按其住院時(shí)間順序分為試驗(yàn)組(28例)和對(duì)照組(25例)。試驗(yàn)組TACE后聯(lián)合口服替吉奧治療；對(duì)照組單純采用TACE治療。記錄兩組患者毒副作用。采用Kaplan-Meier法繪制無(wú)疾病進(jìn)展生存曲線，采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存曲線的比較。結(jié)果 試驗(yàn)組無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間為8.0～16.3個(gè)月，中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間為12.3個(gè)月，95%CI為(11.8，13.3) 個(gè)月。對(duì)照組無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間為5.0～11.2個(gè)月，中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間為9.1個(gè)月，95%CI為(8.6，9.9) 個(gè)月。其中3例達(dá)部分緩解(PR)者腫瘤縮小后手術(shù)切除。試驗(yàn)組患者服用替吉奧后4例腹瀉，2例中性粒細(xì)胞減少，2例惡心、嘔吐，毒副作用在1～2級(jí)，發(fā)生率分別為14.3%、7.1%和7.1%。試驗(yàn)組無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組(χ2=35.531，P<0.05)。結(jié)論 BCLC分期B期、C期的HCC患者TACE后聯(lián)合口服替吉奧治療是一種安全、有效的治療方法。

肝腫瘤；肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)；化學(xué)療法,腫瘤,局部灌注；替吉奧；治療結(jié)果

桑澤杰，王華明,紀(jì)衛(wèi)政,等.巴塞羅那肝癌分期B期、C期原發(fā)性肝癌患者肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)后長(zhǎng)期口服低劑量替吉奧的療效觀察[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(27)：3324-3327.[www.chinagp.net]

Sang ZJ,Wang HM，Ji WZ，et al.Observation of curative effect of long-term oral administration of low-dose gimeracil and oteracil potassium after TACE on patients with BCLC stage B and C[J].Chinese General Practice，2015，18(27)：3324-3327.

原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是世界上致死率排第3位的惡性腫瘤，中國(guó)則是發(fā)病率最高的地區(qū)，近年來(lái)發(fā)病率還有上升趨勢(shì)[1]。肝癌治療至今雖已有百年歷史，但是肝癌人群的5年生存率仍然很低，即使美國(guó)也不高于8%。說(shuō)明對(duì)肝癌治療的研究仍需大力推進(jìn)，究其原因還是由于肝癌病灶清除過(guò)程中反復(fù)復(fù)發(fā)引起的肝功能破壞。肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization，TACE)是當(dāng)前日益受到重視的一種局部治療方法，尤其對(duì)無(wú)法切除的巴塞羅那肝癌(barcelona clinic liver cancer，BCLC)分期為B期、C期的肝癌。盡管TACE微創(chuàng)，但反復(fù)接受仍會(huì)對(duì)肝臟功能造成損害，其治療次數(shù)及時(shí)機(jī)也無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，對(duì)于肝癌TACE后碘化油沉積穩(wěn)定的患者，HCC診療指南(2011年版)[1]中并無(wú)可供推薦的持續(xù)治療方案，影響了其持續(xù)性治療的效果。Qin等[2]的亞太多中心EACH 研究臨床試驗(yàn)表明，奧沙利鉑及氟尿嘧啶使肝癌有較好的臨床獲益。替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，其包含替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西(OXO)[3]。周儉等[4]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，替吉奧可以抑制HCC細(xì)胞的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，然而肝癌臨床應(yīng)用則很少報(bào)道。結(jié)合以上情況，本研究對(duì)BCLC分期B期、C期接受單藥奧沙利鉑TACE后1周內(nèi)無(wú)明顯肝功能損害且碘化油沉積穩(wěn)定的HCC患者，給予長(zhǎng)期低劑量口服替吉奧治療，探索TACE后碘化油沉積穩(wěn)定的HCC患者新的治療方式，在盡可能減輕臟器損害的同時(shí)，獲得更長(zhǎng)時(shí)間的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間，提高治療效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)病理學(xué)檢查或B超、CT、MRI和數(shù)字減影血管造影(DSA)等兩種以上的影像檢查結(jié)合血清甲胎蛋白(AFP)確診的肝癌患者；(2)患者或家屬拒絕手術(shù)，有意愿接受TACE并能夠堅(jiān)持者；(3)預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月者；(4)功能狀態(tài)(karnofsky,KPS) 評(píng)分>70分者；(5)體力狀況(performance status,PS)評(píng)分≤2分者；(6)符合HCC的臨床分期診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：BCLC分期B期、C期者。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)明確診斷時(shí)可行手術(shù)切除并愿意手術(shù)者；(2)預(yù)計(jì)生存時(shí)間<3個(gè)月者；(3)肝功能分級(jí)C級(jí)者；(4)無(wú)法耐受或拒絕TACE或化療者；(5)已接受放化療者；(6)患者治療后病情進(jìn)展即退出者；(7)有外科手術(shù)指征者。

1.3 臨床資料 選取2011年12月—2013年12月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院介入科接受治療且符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的HCC患者53例，按其住院時(shí)間順序分為試驗(yàn)組28例，對(duì)照組25例，年齡36～73歲。兩組患者年齡、性別構(gòu)成、Child-Paugh分級(jí)、AFP水平、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、乙肝表面抗原陽(yáng)性率、BCLC分期、病理分型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

1.4 治療方法 試驗(yàn)組在TACE后7 d開(kāi)始口服替吉奧25 mg/次，2次/d(早晚固定時(shí)間)，連用14 d后停藥7 d作為1個(gè)療程,服用時(shí)機(jī)在TACE后7 d，復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血，持續(xù)服藥至疾病進(jìn)展，至少堅(jiān)持用藥2個(gè)完整療程及以上。對(duì)照組單純TACE治療，1次/月，至少2次，對(duì)照組患者均復(fù)查CT至碘化油沉積穩(wěn)定。兩組TACE均采取碘化油乳劑乳化50 mg奧沙利鉑充分栓塞，碘化油具體用量根據(jù)病灶不同適量調(diào)節(jié)。

1.5 療效評(píng)價(jià) TACE后間隔1月隨訪，隨訪至疾病進(jìn)

注：AFP=甲胎蛋白，BCLC=巴塞羅那肝癌

展，完善相關(guān)影像學(xué)檢查，直至影像學(xué)評(píng)估其疾病明顯進(jìn)展。肝臟腫瘤治療情況參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (response evaluation criteria in solid tumors，RECIST )評(píng)價(jià)，主要反應(yīng)最長(zhǎng)徑總和的變化。完全繪解(CR)：所見(jiàn)視野內(nèi)腫瘤病變?nèi)肯Р⒅辽倬S持4周以上；部分緩解(PR)：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑(兩徑)乘積減少30%以上，并維持4周以上，無(wú)新的病變出現(xiàn)；穩(wěn)定(SD)：腫瘤病灶的兩徑乘積減少30%以下或增加20%以下，無(wú)新的病變出現(xiàn)。進(jìn)展或惡化(PD)：腫瘤病灶的兩徑乘積增加20%以上或出現(xiàn)新病灶。無(wú)疾病進(jìn)展為CR+PR+SD。毒副作用的評(píng)價(jià)依據(jù)WHO常見(jiàn)抗癌藥物毒副作用的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)經(jīng)Excel 2003分析整理，采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制無(wú)疾病進(jìn)展生存曲線，采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存曲線的比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià) 試驗(yàn)組無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間為8.0～16.3個(gè)月，中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間為12.3個(gè)月，95%CI為(11.8，13.3) 個(gè)月。對(duì)照組無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間為5.0～11.2個(gè)月，中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間為9.1個(gè)月，95%CI為(8.6，9.9) 個(gè)月。其中3例達(dá)PR者腫瘤縮小后手術(shù)切除。試驗(yàn)組患者服用替吉奧后4例腹瀉，2例中性粒細(xì)胞減少，2例惡心、嘔吐，毒副作用在1～2級(jí)，發(fā)生率分別為14.3%、7.1%和7.1%。

2.2 兩組患者無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間比較 試驗(yàn)組無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=35.531，P<0.05，見(jiàn)圖1)。

3 討論

HCC是我國(guó)乃至亞太地區(qū)最嚴(yán)重的惡性腫瘤，死亡率居惡性腫瘤的第3位，由于此病早期無(wú)典型癥狀，一旦出現(xiàn)癥狀來(lái)醫(yī)院就診時(shí)大多數(shù)患者已屬于中晚期，手術(shù)切除率低。對(duì)于不能手術(shù)切除的患者目前主要采取TACE、局部注射無(wú)水乙醇、微波、射頻等微創(chuàng)手術(shù)、化療或靶向治療等綜合方法[6]。通過(guò)靜脈給藥的全身化療雖然有一定療效，但其作用于腫瘤細(xì)胞的劑量依靠血液全身分布的方式分配，故單純靜脈化療大劑量沖擊方式的毒副作用對(duì)機(jī)體各臟器功能有較大的損害。雖然近年來(lái)有學(xué)者研究表明，奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類靜脈給藥取得了一定的效果[2]，但其在臨床上較少應(yīng)用。對(duì)于無(wú)法切除的BCLC分期B期、C期的HCC，TACE是指南[4]推薦的方案，但其治療目前并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其手術(shù)方案流程各異，化療藥物應(yīng)用并無(wú)詳細(xì)的說(shuō)明。

替吉奧屬于氟尿嘧啶衍生物的抗癌藥物，主要構(gòu)成有FT和另外兩類機(jī)體調(diào)節(jié)劑CDHP及OXO[7]。主要組分FT是5-氟尿嘧啶(5-Fu)的前體藥物，口服的藥物生物利用度十分優(yōu)良，能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu。調(diào)節(jié)組分OXO阻斷5-Fu的磷酸化，OXO在機(jī)體消化系統(tǒng)，特別是胃腸道組織中的藥物分布濃度很高，發(fā)揮拮抗乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(DPD)的作用，從而影響5-Fu在消化系統(tǒng)中的分布，結(jié)果是FT向5-FUMP轉(zhuǎn)化受到抑制，使更多的FT有效成分進(jìn)入肝臟。有研究結(jié)果表明，連續(xù)口服OXO后內(nèi)源性尿嘧啶迅速降低，表明OXO對(duì)DPD的可逆性抑制作用增強(qiáng)[7]，使得5-Fu毒副作用明顯減輕。調(diào)節(jié)組分CDHP分布于肝臟,抑制二氫嘧啶脫氫酶分解FT，減少FT的分解代謝，能夠使FT緩慢轉(zhuǎn)化并釋放5-Fu，類似于TACE中碘化油乳劑乳化奧沙利鉑的作用，有利于維持循環(huán)血液中長(zhǎng)時(shí)間的5-Fu有效藥物濃度，繼而使局部腫瘤組織中FT的磷酸化產(chǎn)物5-FUMP維持較高的濃度,從而獲得與5-Fu持續(xù)靜脈給藥類似的效果?？诜幬飿O大地提升了患者的服藥依從性。以上兩種調(diào)節(jié)劑的存在，使口服替吉奧后的抗腫瘤作用增強(qiáng)，消化道的毒副作用明顯降低。替吉奧口服給藥與5-Fu靜脈給藥相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)循環(huán)系統(tǒng)中血藥濃度持續(xù)維持在較高水平從而提高其抗癌活性；(2)藥物毒性明顯減少；(3)口服給藥方便，依從性好。與此同時(shí)，TACE后聯(lián)合替吉奧治療腫瘤，在理論上使碘化油乳劑乳化奧沙利鉑的栓塞與緩釋作用和替吉奧的自我緩釋聯(lián)合，具有更好的效果。含替吉奧的化療方案在胃癌治療中具有較好的療效，相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)達(dá)54%，中位生存時(shí)間(OS)達(dá)13個(gè)月[8-9]。

研究表明，口服替吉奧25～200 mg/次后，F(xiàn)T、CDHP、OXO和5-Fu的曲線下面積(AUC)和Cmax呈劑量依賴性上升[10]。早晚2次，14天大豆異黃酮(S1)持續(xù)口服劑量32～40 mg/m2，在給藥后第1、7、14、28天檢測(cè)循環(huán)中血藥濃度，結(jié)果表明，血藥濃度可迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)[10]。肝細(xì)胞中存在著羧酸酯酶，可以使FT轉(zhuǎn)變?yōu)?-脫氧-5氟胞苷，在肝細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞內(nèi)高活性的胞苷脫氨酶作用下，轉(zhuǎn)變成5-脫氧-5氟尿苷(5-DFUR氟鐵龍)，最后經(jīng)由腫瘤細(xì)胞內(nèi)含量及活性遠(yuǎn)較正常肝細(xì)胞高的胸苷酸磷酸化酶作用，轉(zhuǎn)化為5-Fu，進(jìn)而發(fā)揮S1的抗腫瘤作用[11]?？v觀整個(gè)過(guò)程，其限速酶是胸苷酸磷酸化酶，但是此酶在腫瘤細(xì)胞中的含量和活性較正常肝細(xì)胞高，故而替吉奧只會(huì)在腫瘤細(xì)胞的毒性作用具有較高的選擇性[12]。

本研究方案對(duì)于不能手術(shù)切除的BCLC分期B期、C期的HCC采用替吉奧聯(lián)合TACE治療，實(shí)驗(yàn)組28例患者中，無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間最短者為8.0個(gè)月，最長(zhǎng)者為16.3個(gè)月，繼續(xù)隨訪觀察，中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間為12.3個(gè)月；對(duì)照組25例患者中，無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間最短者為5.0個(gè)月，最長(zhǎng)者為11.2個(gè)月，中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間為9.1個(gè)月；且Log-rank檢驗(yàn)顯示，試驗(yàn)組無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組。以上結(jié)果提示，不能手術(shù)切除的BCLC分期B期、C期的HCC患者在TACE基礎(chǔ)上服用替吉奧的療效優(yōu)于單純TACE治療，考慮替吉奧與TACE可能具有協(xié)同抗腫瘤作用。相關(guān)文獻(xiàn)中尚未見(jiàn)有關(guān)HCC患者TACE后無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間的報(bào)道，也未見(jiàn)TACE聯(lián)合替吉奧治療的報(bào)道。替吉奧引起的毒副作用主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減低與腹瀉，均為1～2級(jí)，嚴(yán)重反應(yīng)的患者罕見(jiàn)，較文獻(xiàn)報(bào)道的毒副作用少[3]，可能與用藥劑量較小有關(guān)。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合TACE治療BCLC分期B期、C期的HCC的方案，具有較好的療效，在TACE后碘化油沉積穩(wěn)定的HCC的治療指南尚處于空白時(shí)期，值得進(jìn)一步推廣，其在抵抗肝臟腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和控制疾病進(jìn)展中的作用，尚待進(jìn)一步的觀察研究。

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(本文編輯：李婷婷)

Curative Effect of Long-term Oral Administration of Low-dose Gimeracil and Oteracil Potassium After TACE on Patients With BCLC Stage B and C

SANGZe-jie,WANGHua-ming，JIWei-zheng，etal.

DepartmentofInterventionalRadiology，302MilitaryHospitalofChina,Beijing100039,China

Objective To evaluate the curative effect after long-term oral administration of low-dose gimeracil and oteracil potassium following transarterial chemoembolization (TACE) on patients with Barcelona clinic liver cancer (BCLC) stage B and C.Methods We enrolled 53 HCC patients who accorded with inclusion and exclusion criteria and were admitted into the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University From December 2011 to December 2013.According to the sequence of admission,the subjects were divided into two groups:trial group (n=28) and control group (n=25).The trial group was given TACE and the oral administration of gimeracil and oteracil potassium,and the control group was only administrated with TACE.The toxic and side effects of the two groups were recorded,Kanplan-Meier analysis was conducted to analyze the PFS,and Log-rank test was undertaken to compare the survival curves.Results The PFS time of the trial group was 8.0-16.3 months,the median PFS time was 12.3 months (95%CI,11.8-13.3).The PFS time of the control group was 5.0-11.2 months,and the median PFS survival time was 9.1 months (95%CI，8.6-9.9).Three patients who had partial response underwent excision surgeries after tumors shrunk.In the trial group,four patients had diarrhea,2 patients had neutropenia,and 2 patients had nausea and vomiting after the administration of gimeracil and oteracil potassium.The toxic and side effect was at grade 1-2,and incidence rates of the three side effects were 14.3%,7.1% and 7.1%.The trial group was longer than control group in PFS time(χ2=35.531，P<0.05).Conclusion TACE combined with oral administration of gimeracil and oteracil potassium is safe and effective in the treatment of patients with BCLC stage B and C.

Liver neoplasms;Transarterial chemoembolization;Chemotherapy,cancer,regional perfusion；Gimeracil and oteracil potassium;Treatment outcome

100039北京市，中國(guó)人民解放軍第三0二醫(yī)院介入科(桑澤杰，王華明)；新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院介入科(紀(jì)衛(wèi)政，任偉新)

紀(jì)衛(wèi)政，830054新疆烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院介入科；E-mail：jwzgxl@sina.com

R 735.7

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.27.014

2015-04-21；

2015-07-16)