何本進(jìn) 梁慶華 胡才友 孫亮 朱小泉 原惠萍 楊帆 李星慧 秦嬌琴 賈春媛 韓晶 杜建財 張翻弟 楊澤

阿爾茨海默病的臨床檢測指標(biāo)現(xiàn)狀

何本進(jìn)1，2梁慶華1※胡才友1※孫亮2朱小泉2原惠萍2楊帆2李星慧2秦嬌琴1，2賈春媛2韓晶2杜建財2張翻弟2楊澤2

阿爾茨海默病(AD)是一種神經(jīng)退行性變性疾病，引起慢性進(jìn)行性認(rèn)知功能的喪失，特別是記憶障礙，是導(dǎo)致老年人癡呆最常見的原因。隨著我國老齡化步伐的不斷加快，AD的患病率也日趨增加，因此臨床上早期診斷AD已迫在眉睫，成為研究熱點。本文就近幾年以來AD的臨床早期檢測指標(biāo)進(jìn)行綜述。

阿爾茨海默病 腦脊液 血液 尿液 臨床檢測指標(biāo)

1．背景

阿爾茨海默病(Alzheimer＇s disease，AD)，又稱老年性癡呆，是一種與年齡相關(guān)，以進(jìn)行性記憶缺失、智能減退等認(rèn)知功能障礙及行為改變?yōu)樘卣鞯闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)退行性變性疾病，為老年人癡呆最常見的一種類型。該病起病隱襲，病程呈慢性進(jìn)行性，在疾病的早期，患者主要表現(xiàn)為短時記憶、語言及認(rèn)知功能障礙，隨著疾病的進(jìn)展可出現(xiàn)偏執(zhí)、妄想等精神行為異常及社會功能缺失，終末期可有運動、感覺系統(tǒng)功能缺損。在病理學(xué)特點上，AD主要表現(xiàn)為由神經(jīng)元細(xì)胞外沉積的老年斑(senile plaques，SP)，由異常過度磷酸化的Tau蛋白在胞內(nèi)聚集形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)，神經(jīng)元及突觸丟失和腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)。因此，探索AD快速有效的早期診斷指標(biāo)，便于臨床能及時給予相關(guān)藥物進(jìn)行干預(yù)和治療，對延緩疾病的發(fā)展有著極其重要的作用。下面就臨床不同的標(biāo)本類型及檢測指標(biāo)在AD患者中應(yīng)用的現(xiàn)狀作如下綜述。

2．不同檢測指標(biāo)在AD患者不同標(biāo)本類型中的應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1 腦脊液中不同指標(biāo)的檢測

2.1.1 Aβ的檢測:Aβ是由淀粉樣前體蛋白(APP)裂解而來的一個多肽。β和γ分泌酶的協(xié)同作用可產(chǎn)生Aβ的淀粉樣肽源途徑，即γ分泌酶可裂解Aβ39-44之間的肽鍵，但以41-42，42-44位肽鍵為主，產(chǎn)生包括39-43個氨基酸組成的Aβ［1］。Aβ1-42和Aβ1-40可分泌至腦脊液和血液中，特別是Aβ1-42的聚集，被廣泛認(rèn)為是一種存在AD患者腦內(nèi)的病理性沉積物，因此檢測腦脊液和血液中的Aβ1-42和Aβ1-40濃度一直成為活躍的研究領(lǐng)域［2］。Hampel H等［3］檢測AD患者與正常對照組腦脊液中Aβ1-42，T-tau或P-tau蛋白發(fā)現(xiàn)靈敏度和特異度可達(dá)80%～90%，并認(rèn)為腦脊液中Aβ1-42，T-tau或P-tau蛋白的濃度可以用來判斷MCI(Mild Cognitive Impairment，MCI)向AD的轉(zhuǎn)變。張軍霞等［4］研究顯示AD組腦脊液中Aβ1-42濃度明顯低于對照組，而血漿中Aβ1-42的濃度兩者無顯著性變化，原因為Aβ1-42是SP的主要成分之一，在腦中沉積形成老年斑而引起下降，檢測血漿中Aβ1-42的濃度對AD的早期診斷無明顯價值。

2.1.2 AD7c-NTP的檢測:AD相關(guān)神經(jīng)絲蛋白AD7c-NTP是一個相對分子質(zhì)量約為41KD的跨膜磷蛋白蛋白，在神經(jīng)元胞體中表達(dá)，在AD腦組織中選擇性增高，其功能與神經(jīng)炎的發(fā)生及細(xì)胞死亡有關(guān)［5］。De la Monte SM等［6］研究表明，增高的AD7c-NTP可從早期的AD患者腦脊液及尿液中檢測到，且水平含量與癡呆的嚴(yán)重程度相關(guān)。另外，陳英道等［7］通過研究也發(fā)現(xiàn)，AD7c-NTP在MCI患者中腦脊液、血液及尿液中的含量都升高，且和對照組差異顯著，其中腦脊液和尿液中AD7c-NTP含量診斷MCI的敏感度(83.3%)及特異度(90%)較高且較接近。

2.2 血液中不同指標(biāo)的檢測 血液包含細(xì)胞和細(xì)胞外液，是一種復(fù)雜的液體，在血漿、血清和其他細(xì)胞區(qū)室中可以觀察到蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)及其他代謝產(chǎn)物等。因此臨床上通過檢測血液中的各種指標(biāo)來揭示其是否與AD有密切相關(guān)。

蘭杰等［8］通過所有受試者于清晨空腹抽取靜脈血抗凝和不抗凝各一管，分別檢測血液流變學(xué)指標(biāo)和血清總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白，結(jié)果AD組全血黏度(高切)值高于對照組，提示AD患者外周血紅細(xì)胞變形能力降低;AD組血漿淀粉樣纖維水平高于對照組，提示血漿淀粉樣變變化與疾病發(fā)生有關(guān);AD組血清總膽固醇高于對照組，提示膽固醇水平升高可引發(fā)血液高黏狀態(tài)，降低腦血流供應(yīng)，促進(jìn)AD的發(fā)生、發(fā)展。除了檢測腦脊液中的Aβ1-42濃度，郝建華等［9］也通過在血清中檢測Aβ1-42濃度來尋找其與AD的相關(guān)性，研究表明早期AD患者血清中Aβ1-42含量明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，隨著病情的加重，AD患者血清中Aβ1-42濃度明顯下降，中晚期AD組與對照組血清中Aβ1-42濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明血清Aβ1-42對早期AD具有診斷意義，而對晚期AD患者的診斷價值不大。但張軍霞等［4］的研究結(jié)果與之有相悖之意，原因可能是由于樣本量太少所致。吳凡［10］的研究結(jié)果是AD組血漿內(nèi)毒素水平明顯高于對照組，說明在AD患者體內(nèi)發(fā)生了腸源性內(nèi)毒素血癥(intestinal endotoxemia，IETM);AD組血漿乙酰膽堿酶、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶水平明顯低于對照組，表明AD患者體內(nèi)出現(xiàn)中樞膽堿能系統(tǒng)功能紊亂;AD組血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)水平明顯低于對照組，表明AD患者血清的BDNF水平明顯降低。楊會［11］發(fā)現(xiàn)在AD組血漿中氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)濃度明顯高于血管性癡呆(VD)和對照組，且AD組患者血漿ox-LDL濃度與簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)分值呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)，說明ox-LDL與AD患者腦損傷程度有著密切的關(guān)聯(lián)。ox-LDL屬于參加AD發(fā)病的生化標(biāo)記物之一，有可能成為判斷AD患者認(rèn)知情況的生化指標(biāo)。郭英軍等［12］的研究結(jié)果是AD患者血清膽堿酯酶(CHE)水平顯著低于健康對照組;AD患者血清晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)水平顯著高于健康對照組，且與簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分呈負(fù)相關(guān)，表明檢測血清中CHE和AGEs濃度有利于輔助診斷AD，但AD患者外周血中AGEs的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確。通過檢測AD患者與對照組血清胱抑素C (CysC)水平，張長應(yīng)等［13］發(fā)現(xiàn)前者低于后者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示血清CysC可能作為AD的生物學(xué)標(biāo)記物之一，推測CysC保護(hù)神經(jīng)元的作用是通過濃度依賴性方式實現(xiàn)的，但相關(guān)機(jī)理仍需進(jìn)一步深入探討。胡衛(wèi)紅等［14］認(rèn)為AD患者中血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平顯著低于對照組，且與癡呆嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而與年齡、病程呈負(fù)相關(guān)。但目前外周血清BDNF水平與AD的關(guān)系仍存在矛盾結(jié)論，比如Faria MC等［15］的研究發(fā)現(xiàn)AD患者血清中DBNF水平是升高的，而Nagata T等［16］研究顯示血漿BDNF水平與癡呆程度無顯著相關(guān)性，僅與攻擊行為密切相關(guān)。楊嘉輝［17］認(rèn)為人體血尿酸水平降低可引發(fā)認(rèn)知障礙，且與認(rèn)知障礙程度呈正相關(guān)，如能及時檢測腦血管疾病患者與老年人群體內(nèi)血清尿酸水平，可以判斷患者是否出現(xiàn)認(rèn)知障礙，是認(rèn)知障礙早期預(yù)測的有效因素之一。

李衛(wèi)華［18］研究顯示血漿中同型半胱氨酸(Hcy)和hs-CRP水平升高與AD有關(guān)聯(lián)性，在AD的臨床診斷上，血漿Hcy和hs-CRP的聯(lián)合檢測是一種有效指標(biāo)。另外，周昌忠［19］認(rèn)為癡呆患者所患癡呆類型不同，血清Hcy水平也存在差異，治療前VD組血清Hcy水平明顯高于治療后的AD組，兩組均高于對照組，且治療后VD組血清Hcy水平仍高于AD組，但血清Hcy水平比治療前有明顯降低。提示血清Hcy水平可作為癡呆患者的一種輔助診斷及療效觀察指標(biāo)，故建議老年人行定期或不定期血清Hcy水平的檢測。王蕾等［20］研究提示血漿高HCY水平是剔除了吸煙、飲酒、高血壓等之后眾多潛在影響因素中的唯一危險因素。而徐清［21］的研究則認(rèn)為，AD組、MD組和VD組患者的血漿Hcy濃度均高于對照組;經(jīng)過葉酸、VitB6及VitB12的干預(yù)后，高Hcy癡呆患者中的干預(yù)組和非干預(yù)組在智能、日常生活能力及精神行為癥狀方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示高Hcy血癥可能是導(dǎo)致癡呆、加重癡呆程度、影響癡呆預(yù)后的重要因素，但不是主要因素。

白銀［22］通過檢測應(yīng)用多奈哌齊治療前后AD患者血清中IL-1β，IL-6，TNF-α的水平，發(fā)現(xiàn)AD患者治療前結(jié)果均高于對照組，治療后上述指標(biāo)與治療前相比顯著降低，證明AD患者體內(nèi)存在著強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，多奈哌齊治療輕、中度AD患者有一定療效，對延緩AD病程、提高AD患者的生存質(zhì)量方面起重要作用。

朱仙芝等［23］的研究指出，AD患者血清中期因子(MK)水平顯著高于對照組，但診斷AD患者的敏感度只有71.8%，若將AD患者分為高M(jìn)K組和正常MK組，兩組血清MK水平高低與MMSE評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示血清MK雖在AD診斷方面可能有較大的參考價值，但反映AD疾病的進(jìn)展和腦功能損傷程度還不夠敏感。李麗新［24］研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比較，血管性癡呆(VD)患者血漿磷酸化Tau蛋白水平無顯著差異，而AD患者血漿磷酸化Tau蛋白明顯增高，提示磷酸化Tau蛋白可能是鑒別AD與VD的標(biāo)志性標(biāo)記物;另外，VD患者血Hcy水平、CHE水平均高于AD患者，而VitB12低于AD患者，說明三者也可以輔助AD與VD的鑒別診斷。張媚等［25］的研究顯示，MCI和AD組血清中的磷酸化Tau蛋白比正常老年人組顯著升高，而AD組的磷酸化Tau蛋白雖比MCI組高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這說明患者無論處在MCI階段或AD階段，血清中的磷酸化Tau蛋白水平都可作為一個診斷性指標(biāo)輔助或篩選MCI和AD。

2.3 尿液中不同指標(biāo)的檢測 AD7c-NTP蛋白屬于神經(jīng)絲蛋白家族，是一種分子量為41KD的跨膜磷蛋白，在神經(jīng)元胞體中表達(dá)，定位于神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生的軸突，大量存在于AD患者腦中的神經(jīng)元纖維結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)。尿液檢測為一項無創(chuàng)體外檢測方法，易于被患者接受，為臨床使用尿AD7c-NTP含量對MCI的診斷提供了一項有重要意義的檢測手段［7］。尿中AD7c-NTP是診斷可疑AD敏感和特異的標(biāo)志物，但目前仍不知其是否適合作為可能AD或MCI的早期標(biāo)志物［26］。

郝建華等［9］研究顯示，AD組的尿中AD7c-NTP含量高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且AD7c-NTP含量隨AD疾病的嚴(yán)重程度(早期AD與中晚期AD)增加而上升。李亞健等［27］研究結(jié)果也表明，80歲以上老年AD患者尿中AD7c-NTP含量高于對照組，提示檢測尿中AD7c-NTP含量可以輔助臨床診斷AD。鄭磊等［28］研究提示，尿AD7c-NTP與外周血淋巴細(xì)胞CD45RA+T亞型聯(lián)合檢測的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值均高于單獨檢測，提示兩者聯(lián)合檢測可互補二者單獨應(yīng)用時的不足，提升AD診斷的預(yù)測價值。以上研究結(jié)果顯示，臨床上檢測尿液AD7c-NTP是一種無創(chuàng)的體外檢測方法，能被患者接受和推廣，但若能合并其他生物標(biāo)記物(如Tau蛋白)一起檢測，診斷準(zhǔn)確度會得到進(jìn)一步提高［29］。

3．總結(jié)及展望

AD的發(fā)病機(jī)制和病因至今尚未明確，也不能有效預(yù)防AD的發(fā)生，臨床上的治療也僅屬于改善癥狀和延緩病情進(jìn)展，沒有高效特異性治療方法，所以AD的早期診斷是早期治療和預(yù)防的關(guān)鍵。目前臨床對于AD的早期診斷主要依靠記憶商的測定和MRI、PET等影像學(xué)診斷方法，這些檢測方法操作復(fù)雜，價格昂貴，臨床極其缺乏早期、方便、快速準(zhǔn)確的生化診斷指標(biāo)。在AD患者中參與疾病發(fā)生發(fā)展的生物化學(xué)指標(biāo)大多都能在患者腦組織、腦脊液、血液及尿液中有相應(yīng)的變化，為臨床檢查提供了諸多選擇。多年以來，研究者一直在嘗試著尋找與AD密切相關(guān)的臨床檢測指標(biāo)，但指標(biāo)種類參差不齊，尚無統(tǒng)一定論，目前臨床比較公認(rèn)的AD診斷生物學(xué)標(biāo)志物是腦脊液中的Aβ1-42。2014年Bruno Dubois等［30］在The Lancet雜志上提出了AD的診斷新標(biāo)準(zhǔn)(IWG-2診斷標(biāo)準(zhǔn))中，AD患者體內(nèi)病理改變的證據(jù)之一是:腦脊液中Aβ1-42水平下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升。但腰椎穿刺采集腦脊液屬于損傷性檢查，大多數(shù)患者不愿接受。與腦脊液檢查相比，無創(chuàng)的檢查方法更容易被患者及家屬接受，血液或尿液的檢測簡單方便，更易于臨床推廣，對臨床診斷和疾病研究也更有價值。Simone Lisa等［31］認(rèn)為，隨著AD患者的日益劇增，采用多種技術(shù)去檢測血液中的蛋白質(zhì)組，學(xué)院與行業(yè)之間的協(xié)作研究，使血漿或血清中的生物標(biāo)志物有望成為AD檢查的重要手段，也為臨床上能找到更便捷、更敏感和特異的AD檢測指標(biāo)提供可能性。

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The status of clinical detection indexes of Alzheimer's disease

(HE Benjin1，2，LIANG Qinghua1，HU Caiyou1，SUN Liang2，ZHU Xiaoquan2，YUAN Huiping2，YANG Fan2，LI Xinghui2，QIN Jiaoqin1，2，JIA Chunyuan2，HAN Jing2，DU Jiancai2，ZHANG Fandi2，YANG Ze2.1.Department of clinical laboratory，Jiangbin hospital，Guangxi 519021，China.2.Institute of Geriatrics，Ministry of Health，Beijing Hospital，Beijing 100730，China)*Corresponding author:LIANG qinghua，HU caiyou.)

Alzheimer＇s disease(AD)is a neurodegenerative disease and most common cause of dementia in the elderly，with the slow but progressive loss of cognitive function，especially memory dysfunction.Early clinical diagnosis of AD is imminent and become a research hotpot，with the accelerating pace of aging and the increasing prevalent rate of AD.We review the clinical detection index of AD in recent years.

Alzheimer＇s disease，cerebral spinal fluid，blood，urine，clinical detection index

10.3969/j.issn.1672-4860.2015.05.009

2015-7-15

1.廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院 檢驗科 519021 2.北京醫(yī)院 衛(wèi)生部北京老年醫(yī)學(xué)研究所 100730

國家自然科學(xué)基金(81460203，8321120527，81370265，8147108，81400710);衛(wèi)生部公益性研究基金(201192008);國家科技部十二五支撐計劃(2012BAI10B01);北京市科技新星計劃(Z12133002512058)

※為通訊作者