郭垠利 白 潔 (昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500)

脊髓損傷(SCI)分為原發(fā)性脊髓損傷和繼發(fā)性脊髓損傷〔1〕。炎性因子、活性氧、興奮性毒性和代謝異常是導(dǎo)致繼發(fā)性損傷的主要原因。正?；虿±?xiàng)l件下，磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)/磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中扮演著不同的角色，兩條通路的激活均能夠誘導(dǎo)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變。本文就PTEN/PI3K和MAPK信號(hào)通路在脊髓損傷中的作用及其分子機(jī)理進(jìn)行綜述。

1 PTEN和PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路

1.1 PTEN PTEN為第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源等位基因，高度表達(dá)在CNS成熟的神經(jīng)元中〔2〕。PTEN定位于染色體10q23.3，編碼一個(gè)含403個(gè)氨基酸，相對(duì)分子量為56 kDa的蛋白質(zhì)，PTEN具有脂質(zhì)磷酸酶以及蛋白磷酸酶雙特異性活性〔3〕，在細(xì)胞增殖和神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，抑制PTEN的活性可對(duì)神經(jīng)元前體細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用，即敲除PTEN基因的神經(jīng)元前體細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激損傷具有更強(qiáng)的抵抗作用。PTEN作為PI3K的拮抗劑，它限制了CNS中軸突的再生能力。有研究表明:在培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中過(guò)表達(dá)PTEN，Akt的水平下降，而在不表達(dá)PTEN的神經(jīng)元中Akt的水平升高。同時(shí)PTEN過(guò)表達(dá)組的神經(jīng)元在興奮性谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡實(shí)驗(yàn)中的死亡數(shù)量明顯高于PTEN低表達(dá)或不表達(dá)組，說(shuō)明PTEN可通過(guò)Akt依賴的信號(hào)途徑調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活和死亡〔4〕。此外，PTEN拮抗肽(PAPs)通過(guò)與PTEN相關(guān)的結(jié)構(gòu)域結(jié)合從而抑制PTEN的活性，阻斷PTEN的下游信號(hào)通路，促進(jìn)軸突的生長(zhǎng)。在背側(cè)半切損傷的小鼠模型中，PAPs可抑制PTEN的功能，從而誘導(dǎo)脊髓前端皮質(zhì)脊髓束(CST)增多。PTEN的缺失能夠激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，上調(diào)受損的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGCs)和下行CST的神經(jīng)細(xì)胞〔5〕。因此，CNS損傷后，下調(diào)PTEN的表達(dá)能夠激活PI3K/Akt/mTOR等多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)軸突的再生并起到神經(jīng)保護(hù)作用〔6〕。

1.2 PI3K/Akt信號(hào)通路 PI3K/Akt信號(hào)通路是重要的細(xì)胞存活信號(hào)通路，能夠被多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NGF)以及多種細(xì)胞因子受體激活從而抑制細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。PI3K被上游信號(hào)激活后生成3，4二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)和3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)。PIP3作為多用途的第二信使，將Akt和磷酸肌醇依賴性激酶(PDK)募集到胞膜區(qū)，PDK磷酸化后可活化下游Akt的The308和ser473，誘發(fā)后續(xù)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)?；罨腁kt由細(xì)胞膜釋放，通過(guò)一系列的底物磷酸化活化可抑制下游靶蛋白，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡和侵襲。PI3K/Akt作用取決于PTEN，PTEN抑制PI3K的激酶活性，使PIP3去磷酸化而轉(zhuǎn)化為PIP2，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)PIP3含量降低，無(wú)法激活下游的Akt，則抑制了PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)一步抑制細(xì)胞存活，促進(jìn)細(xì)胞凋亡〔7〕。因此，下調(diào)PTEN的活性，上調(diào)PIP3的生成是PI3K通過(guò)Akt介導(dǎo)促存活的必要條件。有研究表明:在脊髓損傷的病灶區(qū)域內(nèi)磷酸化的Akt表達(dá)下降，然而在周圍的損傷半影區(qū)，神經(jīng)元中磷酸化的Akt是上調(diào)的。圍繞病灶中心周圍的組織，Akt-Ser-437位點(diǎn)磷酸化水平在損傷8 h后達(dá)到最高峰并在受損24～48 h后逐漸消失〔8〕。由此可見，脊髓損傷后，磷酸化的Akt信號(hào)分子參與了細(xì)胞的凋亡與存活過(guò)程。此外有研究證實(shí):當(dāng)發(fā)生了SCI后，小鼠后肢的運(yùn)動(dòng)能力明顯降低，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3(NT-3)以及胰島素生長(zhǎng)因子(IGF-1)的表達(dá)都明顯降低，PI3K，p-Akt/Akt的比值也明顯降低，而活化的天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3(caspase-3)表達(dá)卻增多。通過(guò)負(fù)荷跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)能夠增強(qiáng)SCI小鼠后肢的運(yùn)動(dòng)能力，上調(diào)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NGF)，NT-3，IGF-1，抑制caspase-3的表達(dá)，增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)功能〔9〕。由此可知，PI3K/Akt信號(hào)通路是促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞增殖，軸突再生的關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)通路。

1.3 mTOR通路 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，由2 549個(gè)氨基酸殘基組成，分子量為289 kD。其在感受營(yíng)養(yǎng)信號(hào)，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖中起著關(guān)鍵作用，同時(shí)參與基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯、核糖體合成和細(xì)胞凋亡等生物過(guò)程，是細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)時(shí)的重要的調(diào)節(jié)分子，也是抑制細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞自我吞噬的蛋白〔10〕。作為Akt的下游靶蛋白，Akt激活mTOR有兩種方式:Akt可直接磷酸化mTOR的Ser2448位點(diǎn)，激活mTOR以及其下游途徑，調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖;mTOR也可間接的被Akt激活，在正常情況下，結(jié)節(jié)性腦硬化復(fù)合物TSC1和TSC2形成的二聚體復(fù)合物是小GTP酶Rheb的抑制劑，而Rheb是mTOR活化所必需的刺激蛋白，因此TSC1/TSC2在正常情況下可抑制mTOR的功能，當(dāng)Akt活化后，其可磷酸化TSC2，從而抑制了TSC1/TSC2復(fù)合物的形成，解除了對(duì)Rheb的抑制作用，使得mTOR被激活〔4〕。隨著PTEN的敲除，活化的mTOR同樣參與軸突的再生過(guò)程〔11〕。

mTOR主要下游效應(yīng)器是核糖體蛋白p70S6激酶和4E結(jié)合蛋白1。4E結(jié)合蛋白1是翻譯的負(fù)調(diào)控因子，當(dāng)受到外界刺激時(shí)，mTOR磷酸化4E結(jié)合蛋白1，通過(guò)一系列反應(yīng)之后促進(jìn)翻譯的起始。p70S6激酶是核糖體40S小亞基S6的蛋白激酶，mTOR通過(guò)磷酸化S6蛋白從而調(diào)控下游蛋白的翻譯。因此，mTOR調(diào)控著翻譯元件的生物合成，是蛋白質(zhì)生物合成的基礎(chǔ)〔12〕。近來(lái)有報(bào)道指出，脊髓損傷后的第10天及第31天，在灰質(zhì)神經(jīng)元中觀察到了核糖體蛋白S6的上調(diào)〔13〕，這說(shuō)明脊髓損傷后，活化的mTOR很可能參與到了促進(jìn)存活以及抑制凋亡的信號(hào)通路中來(lái)。有研究表明:當(dāng)敲除PTEN之后，激活了Akt/mTOR信號(hào)通路，從而促進(jìn)了細(xì)胞的增殖以及CST的生長(zhǎng)〔14〕。因此，通過(guò)抑制PTEN的活性或表達(dá)激活 PI3K/Akt/mTOR均可以起到促進(jìn)細(xì)胞存活和抑制細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用。然而，近來(lái)有研究證實(shí):在SCI的小鼠模型中，使用雷帕霉素抑制mTOR的活性，可增強(qiáng)細(xì)胞自噬的活性，降低神經(jīng)元的損傷程度、下調(diào)細(xì)胞凋亡。當(dāng)mTOR的活性被抑制后，小鼠后肢的運(yùn)動(dòng)功能顯著性增強(qiáng)。在SCI的急性損傷階段，抑制mTOR信號(hào)通路能夠起到神經(jīng)保護(hù)作用并且弱化后期的繼發(fā)性脊髓損傷〔15〕。在SCI中，mTOR信號(hào)通路的作用是雙向的，不同的損傷階段，mTOR扮演的功能作用是不同的。

2 MAPK信號(hào)通路

MAPK在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)扮演許多重要的角色，包括促進(jìn)細(xì)胞增殖、存活以及提高神經(jīng)可塑性等。MAPK包括四個(gè)亞家族:細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)、p38MAPK、c-jun N-末端蛋白激酶(JNKs)以及ERK5，每個(gè)亞族又可以分為幾個(gè)不同的亞型:ERK 1/2亞型、JNK1、JNK2和JNK3。這些信號(hào)通路的機(jī)制已經(jīng)被廣泛的研究和報(bào)道過(guò)，例如MAPKs通過(guò)酪氨酸受體激酶、生長(zhǎng)因子、炎癥細(xì)胞因子或其他受體激活，可產(chǎn)生分子效應(yīng)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)〔16〕。

2.1 ERK信號(hào)通路 在MAPK家族中，ERK是最先被發(fā)現(xiàn)并且研究最多的成員。ERK包括兩種異構(gòu)體，分別是ERK1和ERK2，分子量分別為44 kDa和42 kDa。ERK信號(hào)通路是多數(shù)生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子調(diào)控細(xì)胞增殖的重要途徑，參與細(xì)胞周期的調(diào)控。ERK的分子機(jī)制都已被深入的探討過(guò)〔17〕，各種基因的突變都可引起ERK信號(hào)傳導(dǎo)的失調(diào)，可與多種神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常相關(guān)，包括X連鎖智力遲鈍、努南綜合征和多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病1 型等〔18〕。

在神經(jīng)創(chuàng)傷的研究中，對(duì)ERK的神經(jīng)保護(hù)作用和促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用一直存在分歧。有研究表明:在中樞神經(jīng)系統(tǒng)遭受損傷后，多種細(xì)胞類型中均有磷酸化 ERK的表達(dá)〔19〕。通過(guò)NGF以及ERK激酶的治療，過(guò)表達(dá)的ERK能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的存活以及軸突的生長(zhǎng)。磷酸化的ERK對(duì)大腦缺血性死亡還可以起到神經(jīng)保護(hù)作用〔16〕，在脊髓損傷后，活化的ERK可介導(dǎo)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的上調(diào)并且下調(diào)有害的神經(jīng)生長(zhǎng)因子前體，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。ERK能夠通過(guò)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)介導(dǎo)軸突再生長(zhǎng)，從而促使神經(jīng)細(xì)胞粘著分子(NCAM)發(fā)揮修復(fù)神經(jīng)系統(tǒng) SCI的作用〔20，21〕。因此，ERK信號(hào)的上調(diào)可以發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)、修復(fù)以及功能恢復(fù)等作用。

另一方面，活化的ERK對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)也會(huì)有負(fù)面作用〔21〕。SCI后，抑制 ERK1/2 的表達(dá)能夠阻止細(xì)胞凋亡〔22〕。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，活化的ERK與疼痛信號(hào)也具有相關(guān)性〔23〕，ERK參與疼痛的超敏反應(yīng)主要通過(guò)與上調(diào)NMDA受體(NMDA)的亞單位未實(shí)現(xiàn)〔24〕。有研究表明:在體內(nèi)，ERK1的缺失對(duì)于脊柱的疼痛幾乎不產(chǎn)生任何影響，然而活化的ERK2上調(diào)在疼痛反應(yīng)的機(jī)制中卻起了很大的作用〔25〕。這說(shuō)明，每個(gè)ERK的異構(gòu)體在不同的刺激條件下可能扮演不同的角色。在SCI后，利用RNAi技術(shù)敲除蛛網(wǎng)膜下腔以及椎管內(nèi)的的ERK2蛋白，有助于機(jī)體功能的恢復(fù)。在脊髓損傷1 d后，磷酸化的ERK 1/2顯著上調(diào)，這種增高現(xiàn)象可持續(xù)3 d〔26〕。說(shuō)明活化的ERK在神經(jīng)保護(hù)作用十分重要，在不同的損傷情況下ERK發(fā)揮不同的作用。

2.2 p38和JNK信號(hào) p38和JNK信號(hào)通路通常與細(xì)胞的炎性反應(yīng)及應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)，同屬于應(yīng)激激活的蛋白激酶。p38由360個(gè)氨基酸殘基組成，分子量為38 kD。p38信號(hào)通路是MAPK通路的一個(gè)重要分支，它在炎癥、細(xì)胞應(yīng)激、凋亡、細(xì)胞周期和生長(zhǎng)等多種生理和病理過(guò)程中起重要作用。p38MAPK可隨著損傷后的應(yīng)激反應(yīng)而被激活，激活的p38 MAPK通過(guò)下游的許多效應(yīng)器完成炎性應(yīng)答〔27〕。有研究表明:在受損的脊髓神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)，p38MAPK的表達(dá)上調(diào)〔28〕?；罨膒38可蛋白也可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖和存活。有研究表明:各類應(yīng)激源激活p38MAPK之后，活化的p38將MK2磷酸化，磷酸化的MK2作為活性形式與結(jié)合于熱休克蛋白27(Hsp27)的Akt接近，將Akt絲氨酸473位點(diǎn)磷酸化，激活A(yù)kt促存活通路，同時(shí)磷酸化的MK2也可將Hsp27磷酸化，使之解聚為分子量較小的多聚體或者單體磷酸化Hsp27，磷酸化的Hsp27作為一類小分子熱休克蛋白，在多種應(yīng)激事件之后，常作為保護(hù)機(jī)制而迅速升高，抵御應(yīng)激造成的機(jī)體損傷，減少凋亡的發(fā)生〔28〕。同時(shí)有研究表明:在坐骨神經(jīng)的慢性壓迫性損傷(CCI)中，通過(guò)阻斷p38MAPK的活性能夠有效地弱化神經(jīng)性疼痛〔29〕，由此可見，p38與脊髓神經(jīng)損傷關(guān)系密切。

JNK位于胞質(zhì)，是分子質(zhì)量為54 kD的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，通常參與炎癥和細(xì)胞死亡。有研究表明，JNK通路的激活與多種系統(tǒng)的促凋亡作用有關(guān)〔30〕。在脊髓損傷中，活化的JNK增強(qiáng)軸突變性并且降低機(jī)體功能的修復(fù)能力〔31〕。雖然JNK/SAPK信號(hào)傳遞途徑的激活與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，但是有些研究表明，在某些類型的應(yīng)激刺激下，激活JNK/SAPK并不導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，都可能與細(xì)胞增殖反應(yīng)有關(guān)。

3 總結(jié)

SCI一直以來(lái)都是難以攻克的難題，雖然目前在臨床上，我們已經(jīng)找到了治療的手段能夠可有助于SCI的恢復(fù)，然而對(duì)于徹底根治SCI還有待提高。本篇綜述了在脊髓損傷中，PTEN/PI3K/AKTmTOR以及MAPK信號(hào)通路，以及這些信號(hào)通路在脊髓損傷后相關(guān)的修復(fù)以及誘導(dǎo)繼發(fā)性損傷的作用機(jī)理，為研究創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的繼發(fā)性損傷以及組織病變提供了理論依據(jù)。

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