關(guān)于加強(qiáng)醫(yī)學(xué)臨床研究受試者保護(hù)的建議*

江學(xué)維1，曹江1，王冬2，白楠1，王瑾1**，王睿1

(1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心藥物臨床研究中心，北京100853，15801679861@163.com ；2中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)務(wù)部藥

材處，北京100853)

摘要〔〕我國(guó)對(duì)于醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)研究受試者的保護(hù)仍存在研究者和受試者認(rèn)知有偏差、知情同意落實(shí)難、后續(xù)跟蹤審查乏力等問(wèn)題?；诿绹?guó)經(jīng)驗(yàn)和國(guó)內(nèi)某醫(yī)院的探索，提出完善我國(guó)受試者保護(hù)的建議：建立多部門協(xié)作的受試者保護(hù)體系；提高受試者的法律意識(shí)和維權(quán)意識(shí)；倫理委員應(yīng)實(shí)地考察、保證審查質(zhì)量；建立強(qiáng)制保險(xiǎn)制度；建立藥品不良反應(yīng)救濟(jì)制度。

關(guān)鍵詞〔〕臨床試驗(yàn)；受試者保護(hù)；受試者權(quán)益；倫理委員會(huì)；知情同意

基金項(xiàng)目：十二五國(guó)家重大科技專項(xiàng)(2012ZX09303004-002)

通訊作者，E-mail:301jgb@sina.com

中圖分類號(hào)〔〕R-052〔

收稿日期〔2015-01-21〕

Suggestion for Improving Subject Protection in Clinical Trail

JIANGXuewei1，CAOJiang1，WANGDong2，BAINan1，WANGJin1，WANGRui1

(1DrugClinicalResearchCenter,CentreforTranslationalMedicine,ChinesePLAGeneralHospital,Beijing100853,China,E-mail: 15801679861@163.com; 2DivisionofPharmaceuticalAdministration,Departmentof

MedicalAdministration,ChinesePLAGeneralHospital,Beijing, 100853,China)

Abstract:Clinical trials for medical research subjects of protection in China is still the researchers and subjects′ cognitive biases, informed consent to carry out the difficult and the lack of follow-up tracking examination questions. Based on the experience and the domestic exploration of a hospital, put forward the Suggestions of perfecting our country′s subjects protection: establish multi-sectoral cooperation of the subjects protection system, improve the legal consciousness and the consciousness of the subjects, the ethics committee should be field trips, build system of compulsory insurance, adverse drug reaction relief system is established.

Key words:Clinical Trail; Subject Protection; Subjects Benefits; Ethics Committee; Informed Consent

《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)第三章第八條提出“倫理委員會(huì)與知情同意書(shū)是保障受試者權(quán)益的主要措施”，明確了受試者保護(hù)的主體。作為法規(guī)層面的支持，GCP規(guī)范了臨床試驗(yàn)，約束著試驗(yàn)相關(guān)利益者的行為，為受試者建立了保護(hù)屏障。然而，在越來(lái)越規(guī)范化的臨床試驗(yàn)中，在對(duì)受試者保護(hù)方面仍存在漏洞，受試者保護(hù)體系亟待完善。

1我國(guó)受試者保護(hù)存在的不足

臨床試驗(yàn)不僅關(guān)系科學(xué)性問(wèn)題，同樣重要的還有倫理道德性問(wèn)題。[1]臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中應(yīng)將受試者的權(quán)益、安全和健康放在高于科學(xué)利益之上的地位。受試者在參與臨床試驗(yàn)時(shí)依法享有自愿參與權(quán)、知情同意權(quán)、隱私保護(hù)權(quán)、生命健康權(quán)、安全權(quán)、醫(yī)療救治權(quán)以及經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償權(quán)等權(quán)利。[2-3]但我國(guó)臨床試驗(yàn)開(kāi)展過(guò)程中仍然存在一些不完善的地方，亟待加強(qiáng)。

1.1認(rèn)知偏差

認(rèn)知偏差[4]不僅存在于研究者中，同樣也體現(xiàn)在受試者身上。研究者認(rèn)為在知情同意書(shū)上或知情同意過(guò)程中對(duì)受試者透露藥物的不良信息過(guò)多，讓受試者覺(jué)得風(fēng)險(xiǎn)過(guò)大，會(huì)引發(fā)受試者的抗拒心理，導(dǎo)致入組困難。而受試者則存在一種治療性誤解，[5]認(rèn)為試驗(yàn)就是治療，或者擔(dān)心不參加該臨床試驗(yàn)，會(huì)影響到醫(yī)生對(duì)自己的治療。

1.2知情同意落實(shí)難

在臨床研究中，研究者具有專業(yè)方面和職業(yè)地位上的優(yōu)勢(shì)，受試者處于試驗(yàn)信息的弱勢(shì)地位。[4]醫(yī)生在診斷過(guò)程中如果發(fā)現(xiàn)患者病情符合某研究的入選標(biāo)準(zhǔn)，可能會(huì)和患者進(jìn)行簡(jiǎn)單溝通，詢問(wèn)其意愿，但這種告知往往是不充分的，或者流于形式。受試者往往沒(méi)有足夠的時(shí)間考慮，缺乏與親友溝通，或者沒(méi)有渠道了解相關(guān)藥物的藥理毒理和相關(guān)專業(yè)信息以判斷試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)。

知情同意書(shū)中如果出現(xiàn)專業(yè)術(shù)語(yǔ)，超出受試者的理解范圍，就無(wú)法保障其知情權(quán)。有的跨國(guó)制藥公司有時(shí)還會(huì)注明以英文版為主，這會(huì)使申辦方有空子可鉆，這種做法是不妥的。如果出現(xiàn)相關(guān)損害，受試者權(quán)益就得不到保障。有的研究者在知情同意書(shū)上未留24小時(shí)聯(lián)系電話，倘若受試者在工作時(shí)間以外發(fā)生嚴(yán)重不良事件，將無(wú)法得到及時(shí)的救助。

1.3后續(xù)跟蹤審查乏力

倫理委員會(huì)是人體試驗(yàn)中重要的組成部分，承擔(dān)著對(duì)受試者的保護(hù)工作。獲得倫理委員會(huì)的認(rèn)可是對(duì)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的受試者保護(hù)工作的充分承認(rèn)。倫理委員會(huì)在臨床試驗(yàn)申請(qǐng)之初對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行了嚴(yán)格把關(guān)，然而后續(xù)跟蹤審查卻未能如初始審查一樣嚴(yán)格，被廣為詬病。[6]倫理委員會(huì)要求試驗(yàn)進(jìn)行期間每年需遞交年度報(bào)告，跟蹤報(bào)告卻嚴(yán)重依賴申辦方和研究者，并無(wú)實(shí)地考察，[7]即使試驗(yàn)發(fā)生嚴(yán)重不良事件 ，也只是對(duì)書(shū)面報(bào)告進(jìn)行審查，沒(méi)有與受試者進(jìn)行直接有效地溝通。

2美國(guó)的受試者保護(hù)體系

為加強(qiáng)對(duì)受試者的保護(hù)，20世紀(jì)70年代，美國(guó)國(guó)會(huì)和聯(lián)邦政府制定并頒布《食品、藥品、化妝品法》以及《公共衛(wèi)生法》，另外，聯(lián)邦法典(Code of Federal Regulations, CFR)里45CFR46、21 CFR 50與2l CFR 56都有保護(hù)受試者的相關(guān)規(guī)定，其中更有詳細(xì)的法律規(guī)定了對(duì)弱勢(shì)群體的保護(hù)。[8]除了完備的法律體系以外，還明確規(guī)定由食品與藥品管理局和人體研究保護(hù)辦公室監(jiān)督人體試驗(yàn)。[8，9]明確的職責(zé)、合理的分工使得相關(guān)部門不能推卸責(zé)任，以保證其能夠完成受試者保護(hù)的監(jiān)管工作。

美國(guó)人體研究保護(hù)項(xiàng)目認(rèn)證協(xié)會(huì)(AAHRPP)由美國(guó)醫(yī)學(xué)院協(xié)會(huì)、美國(guó)大學(xué)聯(lián)合會(huì)、國(guó)際實(shí)驗(yàn)生物學(xué)協(xié)會(huì)、社會(huì)科學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)盟等一系列聯(lián)盟團(tuán)體共同創(chuàng)建，是一個(gè)致力于促進(jìn)高質(zhì)量的研究，有助于在全球范圍內(nèi)加強(qiáng)對(duì)受試者研究保護(hù)方案的組織，AAHRPP 認(rèn)證也被公認(rèn)為人體醫(yī)學(xué)研究保護(hù)的最嚴(yán)格，最完整的國(guó)際共識(shí)準(zhǔn)則。[10]AAHRPP 認(rèn)證不只是針對(duì)倫理委員會(huì)，同時(shí)也廣泛地納入有關(guān)保護(hù)受試者的部門，如機(jī)構(gòu)(醫(yī)院)、研究者、申辦方以及受試者自身。[11]AAHRPP要求將保護(hù)受試者的權(quán)益作為研究的第一位，在美國(guó)，約有60%的機(jī)構(gòu)通過(guò)認(rèn)證。[10]作為第三方機(jī)構(gòu)，AAHRPP的標(biāo)準(zhǔn)比政府部門頒發(fā)的最低標(biāo)準(zhǔn)要嚴(yán)格得多，并且彌補(bǔ)了當(dāng)前法律的弱點(diǎn)。[12]在第三方監(jiān)督機(jī)構(gòu)的強(qiáng)有力保護(hù)下，受試者權(quán)益、安全以及健康得到了保障。

受試者保護(hù)不只是倫理委員會(huì)孤軍奮戰(zhàn)以及一紙單薄的知情同意書(shū)，應(yīng)是由多部門合作、多要素參與共同組成的一道屏障，以杜克大學(xué)為例，其受試者保護(hù)體系由倫理委員會(huì)、利益沖突委員會(huì)、依從性辦公室、科研管理辦公室、企業(yè)研究與合作辦公室、臨床研究支持辦公室以及機(jī)構(gòu)研究小組構(gòu)成，[13]共同協(xié)作，竭力將對(duì)受試者的傷害風(fēng)險(xiǎn)降至最低。我國(guó)北京大學(xué)也成立受試者保護(hù)工作體系，[14]將進(jìn)一步加強(qiáng)科研管理，全方位保護(hù)受試者權(quán)益。

3我院完善臨床試驗(yàn)管理方面的一些措施與體會(huì)

根據(jù)上述我國(guó)臨床試驗(yàn)的不足，我院針對(duì)性地開(kāi)展了一些工作。每季度對(duì)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)生以及護(hù)士進(jìn)行GCP方面的培訓(xùn)，旨在加強(qiáng)研究參與者保護(hù)受試者的意識(shí)。并把臨床試驗(yàn)常見(jiàn)問(wèn)題匯編成文檔，要求質(zhì)控員參加試驗(yàn)的啟動(dòng)會(huì)時(shí)和研究者進(jìn)行充分的溝通。并于2014年實(shí)施新的審查制度，審查員對(duì)整個(gè)方案中易出現(xiàn)問(wèn)題以及對(duì)受試者不利的地方會(huì)做出特別標(biāo)示，并送給主審委員，彌補(bǔ)了委員無(wú)足夠時(shí)間審查的缺陷。我院的三級(jí)質(zhì)控制度確保試驗(yàn)的質(zhì)量，在臨床試驗(yàn)開(kāi)始之際嚴(yán)格把關(guān)，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)與研究者進(jìn)行溝通。

我院倫理委員會(huì)在審查項(xiàng)目時(shí)亦非常嚴(yán)格，在2013年，臨床試驗(yàn)項(xiàng)目直接不同意率約為8%。倫理答辯時(shí)，倫理委員會(huì)要求主要研究者必須親自匯報(bào)，尤其在遇到安慰劑和弱勢(shì)群體時(shí)，委員的決定更是十分謹(jǐn)慎。我院與協(xié)和醫(yī)院、307醫(yī)院等組成了倫理審查學(xué)組，每年定期舉辦學(xué)術(shù)交流活動(dòng)，以改進(jìn)倫理審查質(zhì)量。目前已開(kāi)展關(guān)于跟蹤審查的議題，相信不久將落實(shí)到具體工作中。

4建議

4.1建立多部門協(xié)作的受試者保護(hù)體系

保護(hù)受試者僅依靠一個(gè)部門是不能實(shí)現(xiàn)的，需要多個(gè)部門相互協(xié)同、相互補(bǔ)充。杜克大學(xué)和北京大學(xué)的做法可供借鑒。只有形式上的成立是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，需要切實(shí)落實(shí)到具體工作中去，各個(gè)部門需要明確自身職責(zé)，加強(qiáng)合作，把受試者權(quán)益放在首位。

4.2提高受試者的法律意識(shí)和維權(quán)意識(shí)

受試者因缺少專業(yè)知識(shí)以及法律意識(shí)，在臨床研究試驗(yàn)中往往處于弱勢(shì)地位。研究者在試驗(yàn)進(jìn)度的約束下，偏重于結(jié)果，不夠重視對(duì)受試者的保護(hù)。國(guó)內(nèi)大部分的培訓(xùn)針對(duì)研究者和研究團(tuán)隊(duì)，若不能引起研究者的重視，則無(wú)法起到作用。與此同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)受試者的教育，使其知曉自身權(quán)利，在發(fā)生傷害時(shí)能拿起法律武器，維護(hù)自身權(quán)益。

4.3倫理委員應(yīng)實(shí)地考察、保證審查質(zhì)量

倫理委員會(huì)委員大多數(shù)是領(lǐng)導(dǎo)或行政干部，平日工作繁忙，沒(méi)有足夠的時(shí)間仔細(xì)審查試驗(yàn)項(xiàng)目，可能會(huì)導(dǎo)致部分審查項(xiàng)目遺漏。筆者認(rèn)為，倫理委員會(huì)應(yīng)進(jìn)行實(shí)地考察，以彌補(bǔ)年度報(bào)告中由申辦方或研究者主觀造成的偏倚；另外，在發(fā)生不良事件后，不應(yīng)只是審查報(bào)告表，應(yīng)與受試者進(jìn)行溝通，明確傷害的程度以確定是否需要重新評(píng)估試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)收益比。

4.4建立強(qiáng)制保險(xiǎn)制度

GCP中建議申辦方為受試者購(gòu)買臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)，以應(yīng)對(duì)發(fā)生試驗(yàn)相關(guān)的損害。但并非所有國(guó)內(nèi)申辦方都為臨床試驗(yàn)購(gòu)買保險(xiǎn)，國(guó)外曾有一家制藥公司因?qū)е率茉囌咚劳?，未?gòu)買保險(xiǎn)，無(wú)力賠償，最終以破產(chǎn)告終，而受試者家屬卻未能得到合理的賠償。保險(xiǎn)不僅是對(duì)受試者的保護(hù)，更是對(duì)研究者和申辦方的保護(hù)。筆者建議將強(qiáng)制購(gòu)買試驗(yàn)險(xiǎn)納入《藥品管理法》，使其上升到法律高度，以充分保護(hù)受試者的權(quán)益。

4.5建立藥品不良反應(yīng)救濟(jì)制度

為減輕藥物不良反應(yīng)對(duì)受試者健康帶來(lái)的損害，德國(guó)、日本、瑞典等國(guó)家先后建立的藥物不良反應(yīng)救濟(jì)制度，[15]以完善的立法以及基金的支持實(shí)現(xiàn)對(duì)受試者的保護(hù)。在我國(guó)，尚未有專門的法律和資金來(lái)源以保護(hù)和救濟(jì)受試者。受試者參加以陽(yáng)性藥作為對(duì)照的試驗(yàn)，如果發(fā)生與該藥品相關(guān)的損害，在申辦方與陽(yáng)性藥品生產(chǎn)方不是同一家的前提下，就容易出現(xiàn)互相推諉的情況，國(guó)內(nèi)沒(méi)有相關(guān)的鑒定機(jī)構(gòu)，損害的嚴(yán)重性以及賠償?shù)臉?biāo)準(zhǔn)沒(méi)有依據(jù)，最終受害方還是受試者。因此，建立藥品不良反應(yīng)救濟(jì)制度，不僅能維護(hù)受試者的切身利益，促進(jìn)藥企的可持續(xù)發(fā)展，[16]同時(shí)對(duì)未參與臨床試驗(yàn)的患者也是一種保護(hù)。

參考文獻(xiàn)〔〕

[1]沈秀芹,曹永福. 對(duì)臨床試驗(yàn)中“受試者知情同意權(quán)”法律保護(hù)的研究[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)倫理學(xué),2005,18(5):36-37.

[2]邵蓉，宋乃鋒. 臨床研究中受試者權(quán)益保護(hù)問(wèn)題探討[J]. 南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(社會(huì)科學(xué)版)，2002，(2):103-105.

[3]李秀娟，張民，李曉娟，等. 試述藥物臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益保護(hù)[J].西部中醫(yī)藥，2011,24(10)：42-44.

[4]邵蓉,張玥,魏巍.藥物臨床研究受試者知情同意權(quán)法律保護(hù)之探析[J].上海醫(yī)藥,2011,32(8):409-412.

[5]叢亞麗. 臨床研究受試者的保護(hù)中美比較芻議——從倫理審查委員會(huì)的視角[J]. 北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2010,42(6):625-628.

[6]張雪,尹梅,劉丹茹. 倫理審查委員會(huì)跟蹤審查制度探析[J]. 醫(yī)學(xué)與哲學(xué),2012,33(4A) :26-27,51.

[7]陳小嫦. 淺議倫理審查委員會(huì)監(jiān)督制度——以美國(guó)相關(guān)制度為視角[J]. 南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(社會(huì)科學(xué)版),2011，(1):21-25.

[8]李歆, 王瓊.美國(guó)人體試驗(yàn)受試者保護(hù)的聯(lián)邦法規(guī)及對(duì)我國(guó)的啟示[J].上海醫(yī)藥,2008,29(9):402-405.

[9]Greg Koski. 美國(guó)人體研究的監(jiān)督: 科學(xué)發(fā)展中的倫理與規(guī)定[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué),2001,22(12):11-13.

[10]訾明杰,唐旭東,高蕊，等.中美兩國(guó)對(duì)國(guó)際人體受試者保護(hù)體系認(rèn)證的認(rèn)知差異[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,32(8):1117-1120.

[11]Association for the Accreditation of Human Research Protection Program[EB/OL]. (2009-10-01)[2014-07-28].http://www.aahrpp.org/apply/resources/procedures-and-standards.

[12]Marjorie A. Speers. Making Human Research Safe: Why We Cannot Afford to Fail[J]. Science and Engineering Ethics, 2005, 11(1): 53-59.

[13]沈如群，John·M·Falletta ，叢亞麗，等. 美國(guó)受試者保護(hù)體系及其啟示——以杜克大學(xué)為例[J]. 中華醫(yī)學(xué)科研管理雜志，2013，26(1)：16-20.

[14]李江濤.北京大學(xué)成立受試者保護(hù)工作體系[EB/OL].(2010-10-20)[2014-09-18].http://education.news.cn/2010-10/18/c-13563123.htm.

[15]李龍.國(guó)外藥品不良反應(yīng)救濟(jì)制度簡(jiǎn)述[J]. 國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2005，(11)：92-94.

[16]查勇, 趙燕. 建立我國(guó)藥品不良反應(yīng)救濟(jì)制度的構(gòu)想[J]. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2010,30(13):1139-1141.

〔修回日期2015-03-26〕

〔編輯商丹〕