姚富會(huì) 綜述 黎 敏 審校

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亞低溫在心腦肺復(fù)蘇中的治療機(jī)制及方案進(jìn)展

姚富會(huì)1綜述 黎 敏2審校

亞低溫治療被公認(rèn)對(duì)心腦肺等重要器官有一定保護(hù)作用，因而其在心腦肺復(fù)蘇中應(yīng)用的比率逐年增加，并顯示出越來越重要的臨床地位。近年來，亞低溫對(duì)心腦肺復(fù)蘇的治療機(jī)制及實(shí)施方案是研究熱點(diǎn)，雖然研究成果較多，但是其治療機(jī)制和方案尚無統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)和標(biāo)準(zhǔn)，造成臨床研究結(jié)果無法橫向比較，筆者就亞低溫在心腦肺復(fù)蘇中的治療機(jī)制及方案做一綜述。

亞低溫；心肺腦復(fù)蘇；機(jī)制；進(jìn)展

在發(fā)達(dá)國家每年院外心臟驟停發(fā)生率為(36～128)/10萬[1]。盡管幾十年來在推廣心肺復(fù)蘇(cardiopulmonary resuscitation, CPR)教育和引進(jìn)自動(dòng)體外除顫儀(automated external defibrillator, AED)上已有成效，但仍然只有<50%的心臟驟停(cardiac arrest, CA)患者能夠恢復(fù)自主循環(huán)(restoration of spontaneous circulation, ROSC)，且他們中大多數(shù)最終死于缺氧后的腦損傷[2]。所以一直以來，如何提高CPR成功率及CPR成功患者的生活質(zhì)量成為學(xué)者們研究的熱點(diǎn)。低溫應(yīng)用于現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)已有約200年的歷史，在20世紀(jì)40～60年代，低溫就已經(jīng)被用于CA患者的治療[3]。在2002年有研究人員證實(shí)了持續(xù)12～24 h亞低溫(32～34 ℃)治療能夠改善ROSC患者的神經(jīng)功能預(yù)后并降低患者病死率[4,5]。這一研究結(jié)果引起了人們對(duì)亞低溫治療的重視，但是其對(duì)器官的保護(hù)機(jī)制及亞低溫方案仍無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，現(xiàn)就這些方面進(jìn)行綜述。

1 亞低溫治療對(duì)心腦肺復(fù)蘇的器官保護(hù)

1.1 對(duì)腦的保護(hù)作用 腦作為機(jī)體中耗氧量最大，能量需求最多的器官，對(duì)缺血缺氧十分敏感。當(dāng)大腦缺血超過4～6 min時(shí)，便可能發(fā)生嚴(yán)重的神經(jīng)缺陷或永久性損害。許多患者在CPR成功后會(huì)遺留腦損傷，這是由于CA后腦血流中斷啟動(dòng)了腦損傷機(jī)制，而循環(huán)恢復(fù)后腦組織又經(jīng)歷無復(fù)流期、反應(yīng)性充血期、延遲性低灌注期，其中延遲性低灌注期是腦缺血缺氧損害最重要的階段[6]。研究證明亞低溫治療對(duì)心肺復(fù)蘇患者有腦保護(hù)作用，能改善其神經(jīng)功能，恢復(fù)和減輕其神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[7]。亞低溫對(duì)于心肺復(fù)蘇患者腦保護(hù)作用如下。

1.1.1 對(duì)神經(jīng)功能的作用 Antonic等[8]研究顯示，亞低溫可以保護(hù)神經(jīng)元干細(xì)胞免受窒息相關(guān)因子的損傷，并能避免H2O2誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷及減少葡萄糖代謝和乳酸堆積。亞低溫能夠通過降低腦損傷后血管通透性[9]及減少血紅蛋白泄漏[10]，來減輕腦外傷患者的顱內(nèi)水腫和降低顱內(nèi)壓，進(jìn)而明顯降低患者的病死率與致殘率[11]。曹緒正等[12]通過對(duì)大腦中動(dòng)脈缺血的大鼠模型進(jìn)行評(píng)估比較亞低溫組與常溫組的神經(jīng)功能恢復(fù)情況，得出亞低溫組的神經(jīng)功能評(píng)估低于常溫組，證明亞低溫對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用。這種保護(hù)作用可能通過抑制RIPK-1(receptor interacting protein kinase 1)誘導(dǎo)的細(xì)胞壞死性凋亡通路[13]，以及減少β-淀粉樣蛋白前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)的生成[14]來實(shí)現(xiàn)的。此外,由于亞低溫能夠增加腦組織對(duì)缺血的耐受[15]，認(rèn)為其能夠阻斷缺血后的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

1.1.2 對(duì)腦缺血再灌注損傷的作用 缺血再灌注損傷是復(fù)蘇后患者腦損傷的主要原因，再灌注時(shí)可能發(fā)生代謝障礙、自由基、鈣超載、及細(xì)胞凋亡等病理生理過程。已知低溫可使機(jī)體氧耗代謝率下降，亞低溫治療通過降低患者體溫，從而減少腦血流量，進(jìn)而降低腦的代謝率及耗氧量。研究表明，體溫每降低1 ℃，代謝率便隨之減少6%～7%[16]。亞低溫抑制興奮性氨基酸和甘油三脂釋放，使腦細(xì)胞脫離過度興奮狀態(tài)，引起中樞抑制作用[17]。Harada等[18]研究發(fā)現(xiàn)，低溫可以減緩鈣離子超載，降低鈣離子堆積，以上是通過減弱鈣離子的內(nèi)流速度實(shí)現(xiàn)的。再灌注時(shí)會(huì)產(chǎn)生過多自由基并損害組織與細(xì)胞，亞低溫被證明在再灌注早期能夠明顯減少神經(jīng)細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞超氧陰離子的生成[19]。在引起腦缺血后神經(jīng)元損傷的諸多因素中細(xì)胞凋亡起重要作用，研究指出亞低溫可以通過抑制腦缺血后caspase-3 mRNA轉(zhuǎn)錄，及抑制腦組織中細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子(apoptosis inducing factor, AIF)、Fas凋亡基因表達(dá)[20]，抑制蛋白激酶c裂解、胞漿細(xì)胞色素c釋放和caspase-3的裂解[21]，從而減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，起到神經(jīng)保護(hù)的作用。

1.2 對(duì)心肌的保護(hù)作用 心臟驟停后綜合征是指心臟驟停后自主循環(huán)恢復(fù)后較長時(shí)間嚴(yán)重的缺血再灌注損傷綜合征。其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，對(duì)心臟損傷嚴(yán)重，表現(xiàn)為心搏驟停后心肌功能障礙，且往往是致死致殘的常見原因。心臟驟停后心肌損傷主要是心肌功能異常、低血容量和血管調(diào)節(jié)損傷，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定[22]。Bergman等[23]認(rèn)為亞低溫能夠降低院外CA患者心率、靜脈充盈壓，且亞低溫期間平均動(dòng)脈壓和心輸出量也有所降低。李銀平等[24]在研究ROSC后亞低溫對(duì)室顫后兔心功能的影響中，發(fā)現(xiàn)亞低溫可以輕度降低心肌舒張功能，且不加重心肌收縮功能障礙，不會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)惡化；并且亞低溫可以減輕線粒體損傷及抑制細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到對(duì)心肌的保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫治療可以減少心肌梗死面積，減輕心肌缺血和再灌注后的損傷[25]。亞低溫能夠抑制環(huán)氧合酶(COX-2)生成，從而減少自由基的產(chǎn)生，還能夠通過抑制8-異前列腺素F2a(8-iso-PGF2a)生成，來減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)[26]。此外，Li等[27]研究發(fā)現(xiàn)在心肺復(fù)蘇時(shí)亞低溫治療能夠增強(qiáng)p38γ磷酸化而減弱p38α磷酸化，增強(qiáng)Akt/HspB1互動(dòng)和調(diào)整Akt磷酸化，這些可能是亞低溫減少心肌炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和線粒體損傷的機(jī)制。

1.3 對(duì)肺的保護(hù)作用 心跳驟停時(shí)肺組織缺血缺氧，及復(fù)蘇后的缺血再灌注損傷發(fā)生的炎性反應(yīng)累及到肺部，可引起急性肺損傷并發(fā)展成為急性呼吸窘迫綜合征。Tang等[28]研究認(rèn)為在急性肺損傷中亞低溫可能通過抑制Toll樣受體2(Toll-like receptors 2, TLR2)表達(dá)途徑來抑制炎性反應(yīng)從而達(dá)到改善肺功能的作用。在內(nèi)毒素血癥的肺組織中，亞低溫能夠抑制炎性因子從肺泡巨噬細(xì)胞釋放和NF-κB活性，防止肺功能受損害[29]。有學(xué)者對(duì)亞低溫在急性呼吸窘迫綜合征(adult respiratory distress syndrome, ARDS)中的肺保護(hù)作用做了研究，結(jié)果顯示亞低溫在降低機(jī)體代謝水平、抑制促炎細(xì)胞因子的釋放與表達(dá)方面有重要作用，并通過以上機(jī)制起到減輕肺損傷和肺保護(hù)作用[30]。

1.4 對(duì)凝血功能的作用 心肺復(fù)蘇后機(jī)體往往存在凝血-纖溶系統(tǒng)功能紊亂，由于缺氧、酸中毒和缺血再灌注損傷等原因?qū)е卵軆?nèi)皮細(xì)胞過度激活或損傷，并通過內(nèi)外源凝血途徑是使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，同時(shí)給微血栓的形成創(chuàng)造了條件。低溫能夠影響出血凝血平衡，有研究發(fā)現(xiàn)，低溫能夠降低凝血酶活性，延長出血時(shí)間，使ROSC后高凝狀態(tài)轉(zhuǎn)變成低凝狀態(tài)；低溫可使血小板粘附功能受損、促凝血素β2釋放消失、活性血小板表面P-選擇素表達(dá)下降，而且血友病因子(von Willebrand factor ，vWF)與血小板的相互作用也受溫度控制[31]。

2 亞低溫的治療方案

2.1 降溫方法

2.1.1 非侵入性降溫方法 即保持體表完整的無創(chuàng)性降溫方法，包括以下幾種。

2.1.1.1 冰袋降溫法 冰袋降溫是臨床常用的物理降溫方法，通過將冰袋放在前額、腋窩或全身大血管處達(dá)到降溫的目的。使用冰袋時(shí)要注意觀察患者局部皮膚顏色和感覺，以免發(fā)生凍傷；檢查冰袋融化情況、保證冰袋完整?，F(xiàn)在人們?cè)趥鹘y(tǒng)形狀固定的冰袋基礎(chǔ)上，進(jìn)行了改進(jìn)，研發(fā)出鹽水冰袋、化學(xué)冰袋及中西藥復(fù)合冰袋等，克服了傳統(tǒng)冰袋與皮膚表面接觸面積小的問題，延長了冰袋使用時(shí)間，減少了冰袋更換次數(shù)。但在維持亞低溫狀態(tài)方面，因?yàn)闊o法精確地對(duì)溫度進(jìn)行控制，并且不宜長時(shí)間使用，故單純使用冰袋降溫是行不通的。

2.1.1.2 冰毯降溫法 冰毯降溫法指通過冰毯機(jī)設(shè)定，使患者在4～12 h達(dá)到目標(biāo)亞低溫狀態(tài)。其優(yōu)點(diǎn)是降溫效果好，溫度控制方便，且撤除冰毯機(jī)后患者體溫能夠自主恢復(fù)[32]。但同時(shí)又存在一些如接觸面積略小、降溫速度慢時(shí)間長等缺點(diǎn)，而且冰毯機(jī)價(jià)格昂貴一些醫(yī)院無法配備，也不便于院外救治。

2.1.1.3 冷水浸泡或淋浴 冷水浸泡或淋浴可以快速降低體表溫度，但其溫度難以控制和維持，而且不利于實(shí)施進(jìn)一步救治措施。有學(xué)者對(duì)使用體外循環(huán)水浴致患者亞低溫狀態(tài)做了研究，認(rèn)為此法對(duì)于手術(shù)患者和需要連續(xù)心電監(jiān)測(cè)的患者不適用[33]。

2.1.1.4 其他非侵入性降溫方法 針對(duì)頭部降溫的冰帽降溫法，因其明顯保護(hù)各種腦損傷中腦功能的作用，已被廣泛應(yīng)用于臨床。已經(jīng)研究出一些醫(yī)用制冷儀及亞低溫治療床墊等用來達(dá)到亞低溫治療的醫(yī)療設(shè)備，能夠彌補(bǔ)以上方法的缺點(diǎn)，但仍待進(jìn)一步臨床推廣。

2.1.2 侵入性降溫方法

2.1.2.1 靜脈輸注降溫 靜脈灌注法是一種快速降溫法，通過使用4 ℃制冷溶液經(jīng)靜脈注射30 min以上來達(dá)到降溫的目的[34]。Bernard等[35]研究證明對(duì)ROSC昏迷患者快速靜脈輸注大量(30 ml/kg)冷的(4 ℃)晶體液可以明顯將核心溫度從35.5 ℃降到33.8 ℃。也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明使用靜脈滴注4 ℃生理鹽水誘導(dǎo)亞低溫，效果確切，動(dòng)物體溫波動(dòng)小且亞低溫狀態(tài)易于維持[36]。但這種方法存在需要輸注的速度快、液體量大等問題，或許對(duì)機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)及心肺功能造成威脅，所以還需進(jìn)一步完善。

2.1.2.2 腹腔灌注降溫 廖曉星等[37]使用自行研制的腹腔灌注裝置對(duì)心肺復(fù)蘇后兔進(jìn)行腹腔誘導(dǎo)亞低溫實(shí)驗(yàn)，研究顯示腹腔降溫可以迅速降低腹腔溫度及鼓膜溫度，且可以穩(wěn)定維持亞低溫狀態(tài)而不會(huì)出現(xiàn)過低溫，并且不會(huì)引起機(jī)體水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂。但其對(duì)腹腔內(nèi)重要臟器是否有傷害還未知，而且在設(shè)備及具體技術(shù)方面還需要繼續(xù)探索。

2.1.2.3 血液濾過降溫 劉丹等[38]對(duì)重型顱腦損傷患者采用經(jīng)右側(cè)股靜脈或右側(cè)頸內(nèi)靜脈插管經(jīng)血濾器進(jìn)行亞低溫血液濾過，較常規(guī)亞低溫療法更能改善患者預(yù)后。黃東健等[39]認(rèn)為血液濾過通過直接降低血液溫度可以迅速降低核心體溫，且降溫效果好，使用安全，無明顯并發(fā)癥。血液濾過法降溫具有降溫速度快、并發(fā)癥少及清除血液中炎性介質(zhì)等優(yōu)點(diǎn)，可以減弱損傷后繼發(fā)的炎性反應(yīng)。但體溫下降會(huì)迅速使機(jī)體反射產(chǎn)生肌肉顫動(dòng)，會(huì)提高能量代謝并影響呼吸和循環(huán)，所以應(yīng)注意呼吸支持及護(hù)理[40]。

2.1.2.4 其他侵入性降溫方法 經(jīng)心、肺、股、頸靜脈旁路的體溫循環(huán)降溫法，但由于操作復(fù)雜且風(fēng)險(xiǎn)大尚未在臨床上開展應(yīng)用。

2.2 降溫時(shí)間

2.2.1 起始時(shí)間 目前臨床研究多在心肺復(fù)蘇患者恢復(fù)ROSC后開始降溫。但有學(xué)者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，將降溫時(shí)間提前到CA期間ROSC之前，發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷提前降溫動(dòng)物的生存率和神經(jīng)恢復(fù)結(jié)果明顯高于ROSC后開始降溫動(dòng)物的相應(yīng)指標(biāo)[41]。Markarian等[42]對(duì)大鼠腦缺血模型進(jìn)行起始時(shí)間不同的亞低溫治療，結(jié)果顯示開始降溫的時(shí)間越早腦梗死的面積越小。由此可見，開始降溫時(shí)間越早，效果越好，在院前急救心肺復(fù)蘇之前便可開始降溫。

2.2.2 持續(xù)時(shí)間 關(guān)于亞低溫對(duì)器官保護(hù)作用的最佳維持時(shí)間，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)檠芯空邆冊(cè)趯?shí)驗(yàn)中使用的動(dòng)物種類、疾病模型及檢測(cè)指標(biāo)不同，所以得出的結(jié)果也有一定差異。Ohta等[43]研究得出持續(xù)4 h的亞低溫治療對(duì)大腦中動(dòng)脈閉塞的小鼠起到最明顯的腦保護(hù)作用。而方媛等[44]實(shí)驗(yàn)研究不同亞低溫維持時(shí)間對(duì)大鼠腦缺血后腦損傷的影響，認(rèn)為亞低溫治療持續(xù)1 h以上對(duì)減輕腦缺血損傷的效果更明顯。在臨床上對(duì)一般患者使用的持續(xù)時(shí)間多在12～24 h，然而對(duì)于腦水腫患者降溫可以持續(xù)3～5 d[45]。

綜上所述，亞低溫治療可以明顯改善復(fù)蘇患者預(yù)后，對(duì)其心腦肺等重要器官起保護(hù)作用，并且開始降溫的時(shí)間越早、持續(xù)的時(shí)間越長這種保護(hù)作用就越強(qiáng)。在降溫方法上，各種各樣降溫方法各有利弊，可以針對(duì)患者情況及醫(yī)療情況選擇最適合的方法。而且還無統(tǒng)一的降溫持續(xù)時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)，在降溫復(fù)溫的速度、方法等方面還需要繼續(xù)深入研究。

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(2014-11-24收稿 2015-02-02修回)

(責(zé)任編輯 郭 曉)

Progress of therapeutic mechanism and scheme of mild hypothermia in cardiac pulmonary cerebral resuscitation

YAOFuhui1andLIMin2.

1.DepartmentofGraduateSchool,HainanMedicalCollege,Haikou570100,China; 2.DepartmentofEmergency,People’sHospitalofHainanProvince,Haikou570311,China

LIMin,E-mail:limin54570897@126.com

Mild hypothermia therapy has more and more importance in clinical work, and it is recognized as a better protection method for vital organs such as heart, brain and lung, and has showed more and more important clinical status recent years. Although the therapeutic mechanisms and implementation of mild hypothermia in CPCR is one research focus with comparatively more research findings being reported, there are lacking of unified understanding and standards in this regards, which cause no horizontal comparison between clinical findings. This article gives an overview of therapeutic mechanisms and implementation of mild hypothermia in CPCR.

mild hypothermia; cardio-pulmonary-cerebral resuscitation; mechanism; progress

10.13919/j.issn.2095-6274.2015.03.014

2013年海南省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科研課題 (瓊衛(wèi)2013資助-024號(hào))

姚富會(huì)，碩士研究生在讀，E-mail：xiancaitage@163.com

1.570100 ?？?，海南醫(yī)學(xué)院研究生院；2.570311 ?？冢Ｄ鲜∪嗣襻t(yī)院急診科

黎 敏，E-mail：limin54570897@126.com

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